一种优化神经调控的方法和装置与流程

本发明涉及神经科学、医学影像与电磁学交叉领域，尤其涉及一种基于磁共振脑功能联接图谱解析脑网络效率转化，进而辅助优化脑疾病神经调控的方法和装置。

背景技术：

现代神经调控技术(如深部脑刺激等)作为一种有效的外科治疗手段，具有微创、可逆、可调性的特点，与立体定向毁损手术相比，大大降低了手术的致残率，能够为脑疾病患者提供一种新的选择。但是，目前该类技术在临床中的应用仍然面临很大的挑战，治疗方案的制定，包括选择合适的作用靶点、制定正确的手术计划、确保精准的靶点定位及制定合理的调控参数等，都将影响治疗的效果。目前临床只能借助医生的外科手术经验来选择靶点、设置刺激参数，缺乏有力的客观依据支持。由于神经和精神类疾病病因复杂，加之患者存在个体差异，试图采用通用的治疗方案来对每个病患个体开展临床治疗，往往影响治疗效果，导致不可预知的副作用，甚至错过患者的最佳治疗时间。因此，需要一种客观、准确并且可量化的辅助手段来帮助医生筛选适合进行神经调控治疗的患者，并为其选择最优化的神经调控治疗方案。

结合先进的磁共振成像技术，可以构建由节点(不同的脑区)和边(各个脑区之间的关联)组成的全脑功能网络。基于图论理论，全脑功能图谱已经被广泛的应用于脑疾病的机理研究、疾病治疗的机制以及疗效预测等领域。大量研究表明，神经和精神类疾病可能是由于连接不同脑区的神经环路的功能障碍导致的，神经调控手段可以通过对脑网络中的神经环路进行调整，辐射并逆转整个脑网络的网络性质从而达到辅助治疗疾病的效果。

以往基于磁共振影像数据的分析都只是评估两组间在统计学意义上的显著性差异，但是，由于神经精神系统疾病的个体差异性大，而组平均效应使得现有方法无法满足临床中对个体患者疾病治疗的要求，实际可操作性差。因此，急需为脑疾病患者提供一种能够在个体水平进行评估的优化神经调控的方法，本发明解决了这一需要。

技术实现要素：

本发明一方面提供了一种用于优化脑疾病神经调控的方法，所述方法包括以下步骤：

a)模拟神经调控；

b)筛选神经调控靶点；

c)参数定标和参数优化；

通过所述方法可获得受试者脑疾病的候选治疗靶点及其对应的候选调控参数。

其中，所述方法还包括以下步骤：

在步骤a)之前，采集磁共振数据，构建疾病组宏观全脑功能网络联接图谱；

在步骤b)之前，采集磁共振数据，构建健康对照组宏观全脑功能网络联接图谱。

在本发明的一些实施例中，所述受试者是个体水平或群体水平。

在本发明的一些实施例中，所述步骤a)神经调控模拟，包括以下步骤：

a1)基于磁共振数据构建的疾病组功能网络，进行线性缩放；

a2)使用网络反卷积得到与功能网络相对应的直接网络；

a3)基于设定的调控幅度在直接网络上进行神经调控；

a4)将神经调控后的直接网络使用网络卷积得到神经调控后的功能网络。

在本发明的一些具体实施例中，所述步骤a2)使用网络反卷积得到与功能网络相对应的直接网络，包括以下步骤：

a21)将功能网络进行奇异值分解；

a22)对所有的奇异值进行分式线性变换；

a23)基于所有奇异值的分式线性变换得到直接网络。

在本发明的一些实施例中，所述步骤b)筛选神经调控靶点是通过量化指标筛选神经调控靶点的调控评估，包括以下步骤：

b1)基于磁共振数据构建健康对照组的全脑宏观功能网络进行群体水平评估；

b2)个体水平评估。

在本发明的一些具体实施例中，所述步骤b1)群体水平评估，包括以下步骤：

b11)分别计算模拟调控前、模拟调控后的疾病组平均功能网络矩阵和健康对照组平均功能网络矩阵的相似度，并且计算其比值来量化衡量治疗效果；

b12)通过最大化治疗效果选取调控强度(包括最优调控强度)；

b13)在所述调控强度(包括最优调控强度)下根据治疗效果筛选靶点。

在本发明的一些具体实施例中，步骤b2)个体水平评估，包括以下步骤：

b21)分别计算模拟调控前、模拟调控后受试者个体功能网络矩阵和健康对照组平均功能网络矩阵的相似度，并且计算其比值来量化衡量治疗效果；

b22)通过最大化治疗效果选取调控强度(包括最优调控强度)；

b23)在所述调控强度(包括最优调控强度)下根据治疗效果筛选靶点。

在本发明的一些实施例中，步骤c)参数定标和参数优化是结合神经调控装置，优化刺激参数，包括以下步骤：

c1)搭建磁共振兼容的神经调控装置；

c2)刺激参数对脑网络调控的定标；

c3)根据步骤b12)或b22)中获得的调控强度(包括最优调控强度)优化刺激参数。

在本发明的一些具体实施例中，所述参数定标步骤需要的硬件设备包括：磁共振成像设备、磁场兼容的神经调控装置。

在本发明的一些具体实施例中，所述的步骤c2)刺激参数对脑网络调控的定标，包括以下步骤：

c21)将神经调控设备的磁共振兼容部分通过波导管引入磁体间，使用磁共振兼容的刺激装置，通过与刺激同步的全脑功能磁共振数据采集，在功能磁共振数据采集的不同阶段，设置不同的刺激频率、电压幅值、脉冲宽度参数组合，获得对应的脑功能网络矩阵；

c22)建立刺激条件组合与网络调控强度间的对应关系，实现参数定标。

在本发明的一些具体实施例中，所述步骤c3)根据步骤b12)或b22)中获得的调控强度(包括最优调控强度)优化刺激参数，包括以下步骤：

c31)根据所述步骤b)筛选神经调控靶点中筛选得到的候选靶点，可以获得针对每个靶点的调控强度(包括最优调控强度)；

c32)对比候选网络调控强度，在已定标的对应关系中，找到刺激条件组合(包括最优的刺激条件组合)，反馈至刺激装置进行参数优化。

本发明的另一方面提供了一种筛选神经调控相关的脑疾病治疗靶点的装置，其特征在于，所述装置采用了如前任一所述的优化脑疾病神经调控的方法进行筛选神经调控相关的脑疾病治疗靶点。

本发明的另一方面提供了一种筛选神经调控相关的脑疾病治疗靶点的装置，其特征在于，所述装置包括：

模拟神经调控模块和调控结果评估模块；

其中，所述神经调控模块用于在宏观脑功能网络连接的基础上模拟神经调控；所述调控结果评估模块用于通过量化指标筛选出神经调控治疗靶点；

所述装置可用于筛选受试者神经调控相关的脑疾病治疗靶点。

其中，所述装置还包括：

磁共振数据采集和功能网络构建模块，

其中，所述磁共振数据采集和功能网络构建模块是基于磁共振数据构建功能网络矩阵。

在本发明的一些实施例中，所述磁共振数据采集和功能网络构建模块中的功能网络包括疾病组功能网络和健康对照组功能网络。

在本发明的一些实施例中，所述受试者是个体水平或群体水平。

在本发明的一些实施例中，所述的模拟神经调控模块包括：

线性缩放单元、网络反卷积单元、神经调控单元、和网络卷积单元；

其中，所述的线性缩放单元，是用于网络反卷积算法的预处理步骤；所述的网络反卷积单元，是用于得到与功能网络相对应的直接网络；所述的神经调控单元，是基于设定的调控强度范围对每个靶点在直接网络上进行双侧神经调控；所述的网络卷积单元，是用于将神经调控后的直接网络使用网络卷积得到神经调控后的功能网络；

其中，所述线性缩放是基于磁共振数据构建的疾病组功能网络之后进行的。

在本发明的一些具体实施例中，所述的网络反卷积单元，包括：

第一奇异值分解单元、第一分式线性变换单元、和直接网络获得单元；

其中，所述的第一奇异值分解单元，是将功能网络进行奇异值分解；所述的第一分式线性变换单元，是对所有的奇异值进行分式线性变换；所述的直接网络获得单元，是基于所有奇异值的分式线性变换得到直接网络。

在本发明的一些具体实施例中，所述的网络卷积单元，包括：

第二奇异值分解单元、第二分式线性变换单元、和功能网络获得单元；

其中，所述的第二奇异值分解单元，是将神经调控后的直接网络进行奇异值分解；所述的第二分式线性变换单元，是对所有的奇异值进行分式线性变换；所述的功能网络获得单元，是基于所有奇异值的分式线性变换得到神经调控后的功能网络。

在本发明的一些实施例中，所述的调控结果评估模块，包括：

群体水平评估单元和个体水平评估单元；

其中，所述的调控结果评估是基于健康对照组的全脑宏观功能网络矩阵进行的。

在本发明的一些具体实施例中，所述群体水平评估单元，包括：

群体水平量化评估单元、调控强度(包括最优调控强度)获取单元、和靶点效果预测单元；

其中，所述群体水平量化评估单元，是分别计算模拟调控前、后疾病组平均功能网络矩阵和健康对照组平均功能网络矩阵的相似度，并且计算其比值来量化衡量治疗效果；所述的调控强度(包括最优调控强度)获取单元，是通过最大化治疗效果选取调控强度(包括最优调控强度)；所述的靶点效果预测单元，是在所述调控强度(包括最优调控强度)下根据治疗效果筛选治疗靶点。

在本发明的一些具体实施例中，所述个体水平评估单元，包括：

个体水平量化评估单元、调控强度(包括最优调控强度)获取单元、和靶点效果预测单元；

其中，所述的个体水平量化评估单元，是分别计算模拟调控前、后病人个体功能网络矩阵和健康对照组平均功能网络矩阵的相似度，并且计算其比值来量化衡量治疗效果；所述的调控强度(包括最优调控强度)获取单元，是通过最大化治疗效果选取调控强度(包括最优调控强度)；所述的靶点效果预测单元，是在所述调控强度(包括最优调控强度)下根据治疗效果筛选靶点。

本发明还提供了一种优化神经调控治疗方案的装置，其特征在于，所述装置包括：

如前所述的本发明中所述的装置、磁共振兼容的神经调控装置；

其中，如前所述的本发明中所述的装置用于筛选候选治疗脑疾病的靶点；所述磁共振设备和神经调控装置用于参数定标和参数优化。

在本发明中，所述脑疾病包括：少儿自闭症、中年情感障碍类疾病、老年神经退行性疾病。

其中，所述的中年情感障碍类疾病包括抑郁症、强迫症、成瘾症、厌食症。

其中，所述的老年神经退行性疾病包括帕金森、阿尔茨海默病。

发明的有益效果

本发明基于磁共振脑功能联接图谱，解析脑网络效率转化规则，能够模拟特定脑区神经调控的局部效果和全局效果，可针对神经和精神类疾病，量化神经调控所带来的总差异、益处和风险等因素，结合神经调控设备，还可进一步优化调控参数，相较于以往仅依靠经验的方法，更为客观、高效。通过前期试验，在不借助任何临床先验的前提下，使用本发明方法准确地找出了治疗帕金森病的最优靶点(苍白球)，与目前临床治疗帕金森病的结果非常一致。脑疾病，例如少儿自闭症、中年情感障碍类疾病(抑郁症、强迫症、成瘾症、厌食症)以及老年神经退行性疾病(帕金森、阿尔茨海默病)等，是由于神经环路异常导致的认知、感觉、运动等障碍。这些疾病通常伴随着大脑神经环路的功能紊乱。对此类疾病的治疗需要通过对神经环路进行整体调节，从而恢复大脑网络的正常功能运转，进而达到治愈疾病的效果。因此，通过本发明所述方法，通过磁共振成像后构建功能网络，经过模拟神经调控、筛选神经调控靶点、参数定标和参数优化，在上述疾病中同样适用所述方法。目前已在强迫症病例中使用本发明方法，筛选出的候选靶点集中在基底节，这与临床常用治疗靶点(纹状体、伏隔核)较为吻合，可以证明本方法在上述脑疾病中有普遍适用性。因此，本发明不仅可以加深对于神经调控机制的理解，还可以运用到个体水平的疗效预测、神经调控靶点筛选、调控参数优化等方面，大大优化了针对治疗神经精神系统疾病的神经调控方案，顺应了个体化精准医疗的趋势，从而更好地造福人类社会。基于上述问题，本发明提供了一种优化脑疾病神经调控治疗方案的方法和装置。本发明能够加深研究者对于神经调控机制的理解，而且对于优化脑疾病的神经调控治疗方案有着非常广泛的应用前景。更为重要的是，与以往组平均分析方法相比，此方法可以运用于个体分析，从而达到个性化精准治疗的目的。

附图说明

图1示出本发明的概念图。

图2示出本发明的优化脑疾病神经调控的方法的主要流程。

图3示出如图2所示步骤a)的细化流程图。

图4示出如图2所示步骤b)的细化流程图。

图5示出如图2所示步骤c)的细化流程图。

图6示出如图4所示步骤b1)的细化流程图。

图7示出如图4所示步骤b2)的细化流程图。

图8示出如图5所示步骤c2)的细化流程图。

图9示出如图5所示步骤c3)的细化流程图。

图10示出优化脑疾病神经调控的方法的具体流程图。

图11：不同调控强度对疗效影响的曲线图以及最优调控强度的获取示意图，其中HIP代表海马、PUT代表壳核、PAL代表豆状苍白球、THA代表下丘脑，曲线图的横坐标为调控强度(％)，纵坐标是疗效评估。

图12：本发明对所有脑区作为帕金森病神经调控治疗靶点的疗效预测图。

图13：本发明在个体化水平上对所有脑区作为帕金森病神经调控治疗靶点的疗效预测图。纵坐标为病人编号，横坐标为各个脑区，图表中的数字代表各脑区在个体病人上作为潜在靶点的排序(如：1代表根据模拟计算预测的最佳的靶点，以此类推。)。

图14：本发明涉及的磁共振兼容神经调控装置图。

具体实施方式

下面通过具体实施方式及实验数据对本发明作进一步的说明。尽管为了清楚的目的，在下文中使用了专用术语，但这些术语并不意味着定义或限制本发明的范围。

如本文中所使用，术语“磁共振数据”指代利用磁共振成像技术扫描得到的影像数据。

如本文中所使用，术语“功能网络”，也称为“功能网络联接图谱”，指代利用磁共振扫描得到的被试静息状态下的功能影像并结合分区模板提取各脑区的磁共振信号的时间序列然后互相做皮尔森线性相关得到的全脑各脑区组成的功能连接网络。

如本文中所使用，术语“网络反卷积”指代从观察到的网络(包括直接连接和间接连接)出发得到直接网络(仅有直接连接)的数学方法。

如本文中所使用，术语“网络卷积”指代从观察到的网络(包括直接连接和间接连接)出发得到直接网络(仅有直接连接)的数学方法。“网络反卷积”与“网络卷积”互逆。

如本文中所使用，术语“直接网络”指代仅有直接连接不包括间接连接的网络。

如本文中所使用，术语“奇异值分解”指代线性代数中一种重要的矩阵分解(Singular Value Decomposition)，是矩阵分析中正规矩阵酉对角化的推广。

如本文中所使用，术语“分式线性变换”指代如和等带分式的线性。

如本文中所使用，术语“神经调控”是神经介入技术在神经科学领域的高端应用，是利用植入性或非植入性技术，采用物理手段(如电刺激、磁刺激)或药物手段(微量泵的植入)改变中枢神经、外周神经或自主神经系统活性从而来改善患病人群的症状，提高生命质量的生物医学工程技术。相对于传统的脑部毁损和切除手术而言，它重点强调的是调控，也就是该过程是可逆的，治疗参数是可被体外调整的。

在本文中所使用，术语“脑疾病”，也称为“神经和精神类疾病”是指由于神经环路异常导致的认知、感觉、运动障碍等，例如少儿自闭症、中年情感障碍类疾病(抑郁症、强迫症、成瘾症、厌食症)以及老年神经退行性疾病(帕金森、阿尔茨海默病)等。机体正常的神经环路是由电刺激和化学信号构成的一个固有平衡系统(即正常的脑网络)，但是疾病(包括先天性和后天性的因素)打破了这个平衡，从而导致感觉、运动或认知受损(即脑网络异常)。虽然这些疾病的病因复杂，但具有一个共性，即通常伴随着大脑神经环路的功能紊乱。对此类疾病的治疗需要通过对神经环路进行整体调节，从而恢复大脑网络的正常功能运转，进而达到治愈疾病的效果。因此，基于“神经调控手段可以通过对脑网络中的神经环路进行调整，辐射并逆转整个脑网络的网络性质从而达到辅助治疗疾病的效果。”这一科学假设，结合国内外大量的临床证据，即通过对恰当靶点的物理(电、磁等)手段干预，能够有效治疗上述脑疾病。本发明所述方法可以针对上述脑疾病，通过构建功能网络联接图谱进行候选治疗靶点的筛选和神经调控的参数优化。即本发明的方法不是疾病治疗方法，而是候选治疗靶点的筛选和神经调控的参数优化的方法。

在本文中所使用，术语“靶点”，也称“脑区靶点”，是指根据不同功能及解剖结构对大脑进行的分区，包括皮层、深部核团，这些脑区与神经调控相关，包括但不限于表1中所述的脑分区信息。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。其中所用的装置、材料、试剂等，如无特殊说明，均可以从商业途径买到。

具体实施例

实施例1优化脑疾病神经调控的总体方法

在结合以下附图阅读本公开的实施例的详细描述之后，能够更好地理解本发明的上述特征和优点。在附图中，各组件不一定是按比例绘制，并且具有类似的相关特性或特征的组件可能具有相同或相近的附图标记。

图1示出本专利的总体概念。基于提出模拟从局部扩散到整体网络的神经调控模型，我们首先将每个病人进行模拟神经调控(子图A)。然后基于得到的调控后的病人的全脑功能网络以及健康对照组的功能网络，在群体水平和个体水平上量化评估调控效果，从而选取调控靶点(子图B)。

图2示出了本发明的较佳实施例的主要流程图，详细步骤如下：

一、在宏观脑功能联接图谱的基础上，模拟神经调控

1、基于磁共振数据构建待调控组功能网络

简要来说，使用预处理后的功能磁共振数据构建全脑宏观功能网络。

其中，具体的预处理流程包括去除数据的前十个时间点；对每个图像不同扫描层的时间差异进行校正；将功能图像配准到结构图像并归一化到标准空间中；使用线性回归去除空间运动伪影；去除低频和高频的呼吸和心脏的噪声。之后，使用标准脑图谱模板提取全脑分区(不包含小脑)的平均时间序列。通过计算各个脑区时间序列的皮尔森相关性构建全脑功能连接图谱。

2、线性缩放

其中，将所有包括病人和健康对照的网络矩阵乘以缩放因子α以确保后续的网络反卷积方法的可收敛性。

α的确定方法如下：

对于每一个网络矩阵，α需满足不等式：这里λ₊和λ_-分别为此矩阵奇异值分解后绝对值最大的正特征和负特征值。β是认为确定的参数，此参数的设定范围为大于0小于等于1(0＜β≤1)，优选为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0。然后，找到满足上面不等式的α值。

3、使用网络反卷积得到与功能网络相对应的直接网络

1)首先将功能网络进行奇异值分解。

用F代表功能网络，D代表直接网络，其中，并且∑＝diag(λ₁，λ₂，…，λ_n)。

然后，对所有的奇异值进行分式线性变换。

对所有的奇异值做如下的分式线性变换：

最后，基于所有奇异值的分式线性变换得到直接网络。

直接网络就可以表示为

4、针对每一个调控靶点，基于设定的调控幅度在直接网络上进行神经调控

该步骤是对直接网络D做局部区域的神经调控模拟并且模拟的都是左右双侧同时的神经调控。即对于某一个要调控的脑区i，其左侧左脑区为第2×i-1个，右侧为2×i个。那么进行神经调控时，对D矩阵的第2×i-1行，第2×i-1列，第2×i行和第2×i行分别乘以某个的数x，x×100％即为调控强度。这里将会对每个脑区在一定范围内的所有调控强度下都进行调控模拟。

5、将神经调控后的直接网络使用网络卷积得到神经调控后的功能网络

其中，首先将神经调控后的直接网络进行奇异值分解。

其中并且S＝diag(η₁，η₂，…，η_n)。

然后，对所有的奇异值进行分式线性变换：

最后，基于所有奇异值的分式线性变换得到神经调控后的功能网络：

二、通过量化指标分别筛选出群体和个体水平上的神经调控治疗靶点(包括最优的神经调控治疗靶点)

1、构建健康对照的全脑宏观的功能网络

磁共振数据的具体处理流程与疾病组的相同，只是所分析的对象为健康对照。

其中，使用预处理后的功能磁共振数据构建全脑宏观功能网络。

具体的预处理流程包括去除数据的前十个时间点；对每个图像不同扫描层的时间差异进行校正；将功能图像配准到结构图像并归一化到标准空间中；使用线性回归去除空间运动伪影；去除低频和高频的呼吸和心脏的噪声。之后，使用标准脑图谱模板提取全脑分区(不包含小脑)的平均时间序列。通过计算各个脑区时间序列的皮尔森相关性构建全脑功能连接图谱。

2、在群体水平上预测治疗靶点及其疗效

1)在群体水平上对模拟调控的疗效进行量化评估

首先分别将调控前的疾病组的功能网络矩阵以及健康对照组的功能网络矩阵平均，即针对每一个组，将组内所有个体的功能网络矩阵相加后除以组内人数，得到组平均矩阵。计算调控前的疾病组的平均网络矩阵和健康对照组的平均网络矩阵的相似度。相似度的具体计算方法如下：将两个矩阵的上三角部分依列向量化，然后计算两个向量的皮尔森相关值，此值为这两个矩阵的量化的相似度。

然后量化治疗效果：对于某一调控强度下某一个靶点得到的模拟调控后的疾病组的网络矩阵取平均。计算模拟调控后的平均矩阵和健康对照组的平均矩阵的相似度。将此相似度与第一步的相似度相除计算得到调控前后与正常网络矩阵的相似度的相对变化。相似度的相对变化即为此调控强度下此靶点的量化的治疗效果。

在不同的靶点下使用不同的调控强度重复量化治疗效果这一步骤，最终得到对于在调控范围内所有调控强度下所有靶点的治疗效果。

2)根据量化评估选择调控强度(包括最优调控强度)

对于每一个靶点，选择出得到最佳治疗效果的调控强度作为最优调控强度。

3)根据最优调控幅度下每个靶点的疗效对靶点进行排序与筛选

对所有靶点在最优调控强度下的治疗效果进行排序，筛选出第一名作为推荐的治疗靶点，前5名作为潜在的治疗靶点。

3、个体化预测治疗靶点及其疗效

1)在个体水平上对模拟调控的疗效进行量化评估

首先将健康对照组的功能网络矩阵平均，计算调控前的病人个体的功能网络矩阵和健康对照组的平均网络矩阵的相似度。相似度的具体计算方法如下：将两个矩阵的上三角部分依列向量化，然后计算两个向量的皮尔森相关值，此值为这两个矩阵的量化的相似度。

然后，对于某一调控强度下某一个靶点，计算模拟调控后的该病人个体的功能网络矩阵和健康对照组的平均矩阵的相似度。将此相似度与第一步的相似度相除计算得到调控前后与正常网络矩阵的相似度的相对变化。相似度的相对变化即为此调控强度下此靶点的量化的治疗效果。

在不同的靶点下使用不同的调控强度重复量化治疗效果这一步骤，最终得到对于在调控范围内所有调控强度下所有靶点的治疗效果。

2)根据量化评估选择调控强度(包括最优调控强度)

对于每一个靶点，选择出得到治疗效果最佳的调控强度作为最优调控强度。

3)根据最优调控幅度下每个靶点的疗效对靶点进行排序与筛选(步骤b)33)

对所有靶点在最优调控强度下的治疗效果进行排序，筛选出第一名作为推荐的治疗靶点，前5名作为潜在的治疗靶点。

三、结合神经调控装置，优化刺激参数

1、搭建磁共振兼容的神经调控装置

需要涉及的硬件设备包括：磁共振成像设备、磁场兼容的神经调控装置。具体操作时，需要将神经调控设备的磁共振兼容部分通过波导管引入磁体间，并且在功能磁共振数据采集的同时，实施刺激。

2、刺激参数对脑网络调控的定标

1)使用磁共振兼容的刺激装置，通过与刺激同步的全脑功能磁共振数据采集，获得在不同刺激条件下(包括刺激频率、电压幅值、脉冲宽度)的脑功能网络矩阵

对设备可调参数，包括频率、幅值、脉宽等，设置一定的组合，该组合应该遵循安全有效、分布均匀、具有区域代表性等特点。

2)建立刺激条件组合与网络调控强度间的对应关系，实现定标

定标时根据测量值推演得到计算值，从而实现覆盖整个可调参数范围的脑网络调控强度对应关系，即在任意可调参数组合的指引下，都可以查询到其在脑网络中的作用强度。

3、根据调控强度(最优调控强度)优化刺激参数

1)在上述预测治疗靶点步骤中，可以获得针对每个靶点的最优调控强度

2)对比最优网络调控强度，在已定标的对应关系中，找到最优刺激条件组合，反馈至刺激装置进行参数优化

根据调控评估环节筛选得到的最优靶点，对应其最优调控幅度，对比最优网络调控强度，在已定标的对应关系中，找到最优刺激条件组合，反馈至刺激装置进行参数优化。

通过本发明上述步骤，最终可获得最优治疗靶点及其对应的最优调控参数设置。本发明不仅可以加深对于神经调控机制的理解，还可以运用到个体水平的疗效预测、神经调控靶点筛选、调控参数优化等方面，大大优化了针对治疗神经和精神类疾病的神经调控方案，顺应了个体化精准医疗的趋势，从而更好地造福人类社会。

实施例2优化脑疾病神经调控的具体流程

本实施例的环节包括：磁共振数据采集环节1、功能网络构建环节2、神经调控模拟环节3、调控评估环节4、参数定标环节5、参数优化环节6；本实施例的装置涉及：磁共振设备、神经调控装置。图10示出了整个实施例的流程图。具体内容包括：

磁共振数据采集环节1：

用于获得构建脑功能网络的磁共振原始数据。简要来说，是利用磁共振扫描获得的全脑结构图像和静息态功能磁共振数据。具体而言，数据采集过程中，受试者将平躺在磁共振成像扫描床上，头部与线圈之间将放置一些海绵填充物以减少头部运动造成的图像伪影，并配置耳塞以降低设备噪声对受试者的影响。采集的图像包括：常规定位像、高分辨率解剖结构像，用来分析脑网络功能联接的静息态功能磁共振图像，在此阶段要求受试者闭眼保持清醒的休息状态，不进行特定的规律性思维活动。

功能网络构建环节2：

用于构建疾病组、健康对照组的功能网络。简要来说，使用预处理后的功能磁共振数据构建全脑宏观功能网络。具体的预处理流程包括去除数据的前十个时间点；对每个图像不同扫描层的时间差异进行校正；将功能图像配准到结构图像并归一化到标准空间中；使用线性回归去除空间运动伪影；去除低频和高频的呼吸和心脏的噪声。接着，使用标准脑图谱模板提取全脑分区(不包含小脑)的平均时间序列。通过计算各个脑区时间序列的皮尔森相关性构建全脑功能连接图谱。

线性缩放31步骤：

所有包括病人和健康对照的网络矩阵乘以缩放因子α以确保后续的网络反卷积方法的可收敛性。α的确定方法如下：

对于每一个网络矩阵，α需满足不等式：这里λ+和λ-分别为此矩阵奇异值分解后绝对值最大的正特征和负特征值。β是认为确定的参数，此参数的设定范围为大于0小于等于1(0＜β≤1)，优选为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0。然后，找到满足上面不等式的α值。

线性缩放作为本发明所述筛选候选靶点方法的重要步骤之一，缺少该步骤后会造成候选靶点筛选不准确以及候选靶点显著性减少等影响。

网络反卷积32步骤：

是使用网络反卷积得到与功能网络相对应的直接网络，进一步包括第一奇异值分解、第一分式线性变换、直接网络获得。

第一奇异值分解是将功能网络进行奇异值分解。用F代表功能网络，D代表直接网络，其中，并且∑＝diag(λ₁，λ₂，…，λ_n)。

第一分式线性变换是对所有的奇异值进行分式线性变换：

直接网络获得基于所有奇异值的分式线性变换得到直接网络，直接网络表示为：

神经调控33步骤：

是基于设定的调控幅度在直接网络上进行神经调控。更具体而言，是对直接网络D做局部区域的神经调控模拟并且模拟的都是左右双侧同时的神经调控。记对于某一个要调控的脑区i，其左侧左脑区为第2×i-1个，右侧为2×i个。那么进行神经调控时，对D矩阵的第2×i-1行，第2×i-1列，第2×i行和第2×i行分别乘以某个的数x，x×100％即为调控强度。这里将会对每个脑区在一定范围内的所有调控强度下都进行调控模拟。

网络卷积34步骤：

是将神经调控后的直接网络使用网络卷积得到神经调控后的功能网络。进一步包括第二奇异值分解、第二分式线性变换、功能网络获得。

第二奇异值分解是将神经调控后的直接网络进行奇异值分解：

其中并且S＝diag(η₁，η₂，…，η_n)。

然后由第二分式线性变换对所有的奇异值进行分式线性变换：

最后，通过功能网络获得基于所有奇异值的分式线性变换得到神经调控后的功能网络：

调控结果评估环节4：

通过量化指标筛选出最优神经调控靶点。该环节分为群体水平评估41和个体水平评估42。

群体水平评估41步骤：

是在群体水平上预测治疗靶点及其疗效。进一步包括群体水平量化评估、最优调控幅度获取、靶点效果预测、靶点筛选。

群体水平量化评估，是在群体水平上对模拟调控的疗效进行量化评估。首先分别将调控前的疾病组的功能网络矩阵以及健康对照组的功能网络矩阵平均，即针对每一个组，将组内所有个体的功能网络矩阵相加后除以组内人数，得到组平均矩阵。计算调控前的疾病组的平均网络矩阵和健康对照组的平均网络矩阵的相似度。相似度的具体计算方法如下：将两个矩阵的上三角部分依列向量化，然后计算两个向量的皮尔森相关值，此值为这两个矩阵的量化的相似度。

然后，对于某一调控强度下某一个靶点得到的模拟调控后的疾病组的网络矩阵取平均。计算模拟调控后的平均矩阵和健康对照组的平均矩阵的相似度。将此相似度与第一步的相似度相除计算得到调控前后与正常网络矩阵的相似度的相对变化。相似度的相对变化即为此调控强度下此靶点的量化的治疗效果。

重复上一步骤，计算得到对于在调控范围内所有调控强度下所有靶点的治疗效果。

最优调控幅度获取，是根据量化评估选择最优调控强度。对于每一个靶点，选择出得到治疗效果最佳的调控强度作为最优调控强度。

靶点效果预测，是根据最优调控幅度下每个靶点的疗效对靶点进行排序与筛选。对所有靶点在最优调控强度下的治疗效果进行排序。

靶点筛选，将筛选出第一名作为推荐的治疗靶点，前5名作为潜在的治疗靶点。

个体水平评估42步骤：

是在群体水平上预测治疗靶点及其疗效。其进一步包括个体水平量化评估、最优调控幅度获取、靶点效果预测、靶点筛选。

个体水平量化评估，是在个体水平上对模拟调控的疗效进行量化评估。

首先将健康对照组的功能网络矩阵平均，计算调控前的病人个体的功能网络矩阵和健康对照组的平均网络矩阵的相似度。相似度的具体计算方法如下：将两个矩阵的上三角部分依列向量化，然后计算两个向量的皮尔森相关值，此值为这两个矩阵的量化的相似度。

然后，对于某一调控强度下某一个靶点，计算模拟调控后的该病人个体的功能网络矩阵和健康对照组的平均矩阵的相似度。将此相似度与第一步的相似度相除计算得到调控前后与正常网络矩阵的相似度的相对变化。相似度的相对变化即为此调控强度下此靶点的量化的治疗效果。

重复上一步骤，计算得到对于单个病人在调控范围内所有调控强度下所有靶点的治疗效果。

最优调控幅度获取，是根据量化评估选择最优调控强度。对于每一个靶点，选择出得到治疗效果最佳的调控强度作为最优调控强度

靶点效果预测，是根据最优调控幅度下每个靶点的疗效对靶点进行排序与筛选。对所有靶点在最优调控强度下的治疗效果进行排序。

靶点筛选，将筛选出第一名作为推荐的治疗靶点，前5名作为潜在的治疗靶点。

参数定标环节5：

用于建立神经调控设备参数与脑网络调控强度间的对应关系。该环节需要涉及的硬件设备包括：磁共振成像设备、磁场兼容的神经调控装置。具体的实现示例如下：将神经调控设备的磁共振兼容部分通过波导管引入磁体间，在功能磁共振数据采集的不同阶段，设置不同的频率、幅值、脉宽参数组合，从而获得在不同参数设置情况下，脑网络受调控的强弱，以此建立一个参数组合与调控强度间的对应关系，实现参数定标。

参数优化环节6：

用于确定针对个体进行治疗的最优化参数选择。具体而言，根据调控评估环节筛选得到的最优靶点，对应其最优调控幅度，对比最优网络调控强度，在已定标的对应关系中，找到最优刺激条件组合，反馈至刺激装置进行参数优化。

通过本实施例最终可获得最优治疗靶点及其对应的最优调控参数设置。

实施例3帕金森病人中量化评估的疗效预测和靶点筛选

根据实施例1中所述的方法，在帕金森病人中完成磁共振数据采集环节1、功能网络构建环节2、神经调控模拟环节3、调控评估环节4、参数定标环节5和参数优化环节6。

图11以帕金森病人为例子显示了量化评估的疗效预测。这里显示了5个脑区在调控范围内(-60％～+60％)的疗效变化。虚线标记了最优调控强度的位置(是当疗效-调控强度曲线中疗效最大所对应的调控强度值)。可以看到曲线存在极大值，这意味着调控幅度存在最优范围。这是符合医学常识的，过小的调控并不会有太大的效果，而过大的调控则必然会引发非常多的副作用。

图12显示了预测的各个脑区作为帕金森病的神经调控的靶点的治疗效果，也就是各个脑区的最优调控强度下的治疗效果。苍白球(GP)是最佳的调控靶点。前五的调控靶点包括下丘脑(THA)、海马(HIP)、壳核(PUT)和枕上回(SOG)。其中图12中涉及的脑分区信息详见表1。

表1本发明中所涉及的标准脑分区信息

图13显示了帕金森病人个体化的神经调控的靶点筛选。图中，每一列是一个病人，每一行是一个脑区。每个病人作为前五的调控靶点的脑区被标注了出来，数字代表的是名次。可以看到，对于大部分病人来说苍白球(GP)仍然是最佳的调控靶点，但是对于一部分病人来说其他在基底节区的脑区以及海马区也是最佳至少前五的调控靶点。

实施例4磁共振兼容神经调控装置

图14显示了本发明涉及的磁共振兼容神经调控装置图。图中以卡通图形式展示了装置架构以及动物实验的开展形式。整个装置共包含四个部分：磁共振成像单元、磁共振数据分析单元、电磁刺激控制单元以及磁共振兼容电磁刺激单元。按照本发明技术方法所述的内容，一般流程如下：首先，通过计算机控制系统设置电磁刺激参数，经由电磁刺激模块、电磁刺激隔离器，产生指定的刺激电流(电压)，经过滤波后由电缆引入磁共振成像环境，通过磁共振兼容电磁刺激单元。随后，在动物的特定脑区实施深部脑刺激、经颅磁刺激或者经颅直流电刺激，磁共振成像单元在电磁刺激同时，采集相应的脑功能数据，并传输至磁共振数据分析单元进行脑网络分析，经过一系列电磁刺激参数实验后，获得参数定标。最后，根据该定标内容，指导后续个体水平疾病的治疗方案优化，即根据本发明所述的技术方案，结合最优靶点及调控幅度，对应得到最优刺激参数，进而优化神经调控方案。

从上述的结果不难看出，本发明在基于磁共振结构、功能数据的基础上构建脑网络模型，通过数学模型计算，筛选出治疗帕金森病的最优靶点(苍白球)，这一结果与目前临床治疗帕金森病的结果非常一致。脑疾病，例如少儿自闭症、中年情感障碍类疾病(抑郁症、强迫症、成瘾症、厌食症)以及老年神经退行性疾病(帕金森、阿尔茨海默病)等，是由于神经环路异常导致的认知、感觉、运动等障碍。这些疾病通常伴随着大脑神经环路的功能紊乱。对此类疾病的治疗需要通过对神经环路进行整体调节，从而恢复大脑网络的正常功能运转，进而达到治愈疾病的效果。因此，通过本发明所述方法，通过磁共振成像后构建功能网络，经过模拟神经调控、筛选神经调控靶点、参数定标和参数优化，在上述疾病中同样适用所述方法。目前已在强迫症病例中使用本发明方法，筛选出的候选靶点集中在基底节，这与临床常用治疗靶点(纹状体、伏隔核)较为吻合，可以证明本方法在上述脑疾病中有普遍适用性。

这种方法是无需借助任何临床经验的、客观、准确并且可量化的辅助手段。因此，本发明不仅可以加深对于神经调控机制的理解，还可以运用到个体水平的疗效预测、神经调控靶点筛选、调控参数优化等方面，大大优化了针对治疗神经和精神类疾病的神经调控方案，顺应了个体化精准医疗的趋势，从而更好地造福人类社会。

以上，基于本发明的实施方式进行了说明，但本发明不限定于此，本领域的技术人员应该明白，在本发明的主旨的范围内能够以进行变形和变更的方式实施，这样的变形和变更的方式，理应属于本发明的保护范围。