发明领域
本发明提供了特异性结合pd-1的单克隆抗体及其治疗组合物。所述试剂增强t细胞和nk细胞功能，以增加细胞和细胞因子介导的免疫，以用于治疗各种免疫功能障碍相关疾病，包括癌症和感染性疾病。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月6日提交的美国临时申请第62/113,132号的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
发明背景
程序性死亡1(pd-1)是包含cd28、ctla-4、pd-1、icos和btla的cd28受体家族的成员(freeman等人(2000)jexpmed192：1027-34；latchman等人(2001)natimmunol2：261-8)。pd-1是在免疫病理学病况进展期间主要在活化的t细胞和b细胞上被上调的诱导型免疫抑制性受体。pd-1与其配体pd-l1的相互作用导致tcr和bcr介导的增殖和细胞因子产生的抑制，以及通过内在pd-1介导的免疫受体酪酸抑制基序(itim)的负信号传导产生的抗原特异性t细胞的凋亡的诱导(agata等人(1996)int.immunol.8：765，unkeless和jin.(1997)curr.opin.immunol.9：338-343，okzaki等人(2001)pnas98：13866-71，dong等人(2002)nat.med.8：793-800)。pd-l1是细胞表面糖蛋白和pd-1的主要配体。细胞活化后，pd-l1在淋巴组织和非淋巴周围组织上也是可诱导的。除了免疫细胞以外，pd-l1在各种受影响的细胞类型(包括癌细胞和基质细胞)中也被上调，并且在疾病恶化过程中在免疫抑制中起积极作用(iwai等人(2002)pnas99：12293-7，ohigashi等人(2005)clincancerres11：2947-53)。pd-l1上调与各种癌症和病毒感染中的不良临床结果相关(hofmeyer等人(2011)j.biomed.biotech.2011：1-9，mcdermott和atkins.(2013)cancermed.2∶662-73)。抗体对pd-1或pd-l1的阻断促进cd8t细胞浸润、ctl活性以及临床前和临床环境中th1细胞因子ifn-γ的增加的存在(zhou等人(2010)j.immunol.185：5082-92，nomi等人(2007)clincancerres.13：2152-7，flies等人(2011)yalej.bio.med.48：409-21，zitvogel和kroemer.(2012)oncoimmunol.1：1223-25)。
本发明的pd-1抗体用作免疫调节剂，并且当用作单一疗法时或当与其它免疫抑制分子的抗体组合时可以有效。
发明概述
本发明提供结合pd-1的抗体和结合蛋白。在本发明的某些实施方案中，抗体与pd-1结合并阻断与pd-l1的相互作用。通过阻断pd-1与pd-l1的相互作用，此类抗体可用于减少或抑制免疫抑制。
在一个实施方案中，本发明提供了结合pd-1的抗体或片段，其包含含有seqidno：6、seqidno：16、seqidno：26或seqidno：36的重链可变结构域。在此类实施方案中，所述重链可变结构域与seqidno：6、seqidno：16、seqidno：26、seqidno：36具有至少80％、或至少85％、或至少90％或至少95％同一性。抗体还可包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含seqidno：10、seqidno：20、seqidno：30、seqidno：40、seqidno：44、seqidno：48、seqidno：52、seqidno：56、seqidno：60、seqidno：64、seqidno：68、seqidno：72、seqidno：76、seqidno：80、seqidno：84、seqidno：88、seqidno：92、seqidno：96、seqidno：100、seqidno：104、seqidno：108、seqidno：112、seqidno：116、seqidno：120、seqidno：124、seqidno：128、seqidno：132、seqidno：136、seqidno：140、seqidno：144、seqidno：148、seqidno：152、seqidno：156、seqidno：160、seqidno：164、seqidno：168、seqidno：172、seqidno：176、seqidno：180、seqidno：184、seqidno：188、seqidno：192、seqidno：196、seqidno：200、seqidno：204、seqidno：208、seqidno：212、seqidno：216、seqidno：220、seqidno：224、seqidno：228、seqidno：232、seqidno：236、seqidno：240、seqidno：244或seqidno：248。在一些此类实施方案中，所述轻链可变结构域与以下序列具有至少85％，或至少90％或至少95％同一性：seqidno：10、seqidno：20、seqidno：30、seqidno：40、seqidno：44、seqidno：48、seqidno：52、seqidno：56、seqidno：60、seqidno：64、seqidno：68、seqidno：72、seqidno：76、seqidno：80、seqidno：84、seqidno：88、seqidno：92、seqidno：96、seqidno：100、seqidno：104、seqidno：108、seqidno：112、seqidno：116、seqidno：120、seqidno：124、seqidno：128、seqidno：132、seqidno：136、seqidno：140、seqidno：144、seqidno：148、seqidno：152、seqidno：156、seqidno：160、seqidno：164、seqidno：168、seqidno：172、seqidno：176、seqidno：180、seqidno：184、seqidno：188、seqidno：192、seqidno：196、seqidno：200、seqidno：204、seqidno：208、seqidno：212、seqidno：216、seqidno：220、seqidno：224、seqidno：228、seqidno：232、seqidno：236、seqidno：240、seqidno：244或seqidno：248。
在另一个实施方案中，本发明提供了结合pd-1的抗体或其片段，其中所述重链包含具有seqidno：1、seqidno：11、seqidno：21或seqidno：31的cdr-1h(kabat)、具有seqidno：3、seqidno：13、seqidno：23或seqidno：33的cdr-2h(kabat)和具有seqidno：5、seqidno：15、seqidno：25或seqidno：35的cdr-3h。在另一个实施方案中，本发明提供了结合pd-1的抗体或其片段，其中所述重链包含具有seqidno：2、seqidno：12、seqidno：22或seqidno：32的cdr-1h(chothia)、具有seqidno：4、seqidno：14、seqidno：24或seqidno：34的cdr-2h(chothia)和具有seqidno：5、seqidno：15、seqidno：25或seqidno：35的cdr-3h。在另一个实施方案中，本发明提供了结合pd-1的抗体或其片段，其中所述轻链包含具有seqidno：7、seqidno：17、seqidno：27、seqidno：37、seqidno：41、seqidno：45、seqidno：49、seqidno：53、seqidno：57、seqidno：61、seqidno：65、seqidno：69、seqidno：73、seqidno：77、seqidno：81、seqidno：85、seqidno：89、seqidno：93、seqidno：97、seqidno：101、seqidno：105、seqidno：109seqidno：113、seqidno：117、seqidno：121、seqidno：125、seqidno：129、seqidno：133、seqidno：137、seqidno：141、seqidno：145、seqidno：149、seqidno：153、seqidno：157、seqidno：161、seqidno：165、seqidno：169、seqidno：173、seqidno：177、seqidno：181、seqidno：185、seqidno：189、seqidno：193、seqidno：197、seqidno：201、seqidno：205、seqidno：209、seqidno：213、seqidno：217、seqidno：221、seqidno：225、seqidno：229、seqidno：233、seqidno：237、seqidno：241或seqidno：245的cdr-1l、具有seqidno：8、seqidno：18、seqidno：28、seqidno：38、seqidno：42、seqidno：46、seqidno：50、seqidno：54、seqidno：58、seqidno：62、seqidno：66、seqidno：70、seqidno：74、seqidno：78、seqidno：82、seqidno：86、seqidno：90、seqidno：94、seqidno：98、seqidno：102、seqidno：106、seqidno：110、seqidno：114、seqidno：118、seqidno：122、seqidno：126、seqidno：130、seqidno：134、seqidno：138、seqidno：142、seqidno：146、seqidno：150、seqidno：154、seqidno：158、seqidno：162、seqidno：166、seqidno：170、seqidno：174、seqidno：178、seqidno：182、seqidno：186、seqidno：190、seqidno：194、seqidno：198、seqidno：202、seqidno：206、seqidno：210、seqidno：214、seqidno：218、seqidno：222、seqidno：226、seqidno：230、seqidno：234、seqidno：238、seqidno：242或seqidno：246的cdr-2l，和具有seqidno：9、seqidno：19、seqidno：29、seqidno：39、seqidno：43、seqidno：47、seqidno：51、seqidno：55、seqidno：59、seqidno：63、seqidno：67、seqidno：71、seqidno：75、seqidno：79、seqidno：83、seqidno：87、seqidno：91、seqidno：95、seqidno：99、seqidno：103、seqidno：107、seqidno：111、seqidno：115、seqidno：119、seqidno：123、seqidno：127、seqidno：131、seqidno：135、seqidno：139、seqidno：143、seqidno：147、seqidno：151、seqidno：155、seqidno：159、seqidno：163、seqidno：167、seqidno：171、seqidno：175、seqidno：179、seqidno：183、seqidno：187、seqidno：191、seqidno：195、seqidno：199、seqidno：203、seqidno：207、seqidno：211、seqidno：215、seqidno：219、seqidno：223、seqidno：227、seqidno：231、seqidno：235、seqidno：239、seqidno：243、seqidno：247的cdr-3l。
本发明还提供抗体的缀合物，例如但不限于成像剂、治疗剂或细胞毒性剂。
本发明还提供包含抗体和缀合物以及药学上可接受的载体的组合物。
本发明提供了抑制受试者中pd-1与pd-l1的相互作用的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的抗体或片段。本发明还提供了抑制由pd-1介导的免疫抑制的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的抗体或片段。
本发明还提供了刺激针对表达pd-1的细胞或组织的免疫应答的方法，其包括向受试者施用有效量的本发明的抗体或片段。在某些实施方案中，表达pd-1的细胞或组织是肿瘤细胞或被感染的细胞。
附图说明
图1描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6与抗-hfc的结合。
图2描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6与egfr-fc的结合。
图3描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6与ckit-fc的结合。
图4描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6与kdr-fc的结合。
图5描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6与hpd-1-fc的结合。
图6描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6阻断pd-l1与hpd-1的结合。
图7描绘了抗体r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6与mpd-1-fc的结合。
图8描绘了抗体a2_#1和a2_#2与pd-1-fc的结合。
图9描绘了抗体a2_#1和a2_#2阻断pd-l1与hpd-1的结合。
图10描绘了抗体a2_#1和a2_#2阻断pd-l2与hpd-1的结合。
图11描绘了如通过流式细胞术测量的抗体a2_#1和a2_#2与表达hpd-1的hek293细胞的结合活性。
图12描绘了如通过流式细胞术测量的抗体a2_#1和a2_#2与表达hpd-1的cd4t细胞的结合活性。
图13描绘了如通过流式细胞术测量的抗体a2_#1和a2_#2与表达hpd-1的cd8t细胞的结合活性。
图14描绘了用抗体a2_#1和a2_#2培养的seb刺激的pbmc中的il2分泌。
图15描绘了用抗体a2_#1和a2_#2培养的seb刺激的pbmc中的infγ分泌。
图16描绘了用抗体a2_#1和a2##2培养的cd4t细胞的增殖。
图17描绘了用抗体a2_#1和a2_#2培养的混合淋巴细胞反应中的infγ分泌。
详述
免疫细胞上的pd-1与pd-l1的相互作用抑制免疫细胞的增殖和免疫细胞的细胞因子产生。pd-l1在各种组织(包括癌组织)中也可是诱导的并且被上调。pd-1和pd-l1一起在免疫抑制中起作用。本发明提供了与pd-1结合并阻断与pd-l1的相互作用的新型抗体或此类抗体的抗原结合片段。在本发明的实施方案中，所述抗体减弱或抑制免疫抑制。
本发明的新型抗体列于表1和随附的序列表中，所述序列表显示了重链和轻链cdr(根据kabat和chothia的鉴定系统鉴定的)的氨基酸序列，以及完全重和轻链可变区。根据kabat和chothia的常用系统鉴定了前两个重链cdr，所述系统为cdr提供了不同的但重叠的位置。许多重链和轻链的比较显示了许多cdr序列之间的显著相似性。因此，可预期可序列之间混合和匹配许多cdr。
所述抗体可具有一个或多个氨基酸取代、缺失、插入和/或添加。在某些实施方案中，所述抗体包含上述重链可变结构域之一和上述轻链可变结构域之一。在某些实施方案中，pd-1抗体或其结合片段包含一个或多个cdr或一个或多个可变结构域，所述cdr或可变结构域具有与表1中所示的cdr和可变结构域序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。
“同一性”是指考虑了为了进行两个序列的最佳比对而需要被引入的缺口数量和每个缺口的长度，由两个氨基酸或核酸序列共享的相同位置的数量或百分比。“基本上同一的”意指相异仅在于保守氨基酸取代，例如一种氨基酸对同一种类中的另一种氨基酸的取代(例如，缬氨酸对甘氨酸的取代、精氨酸对赖氨酸的取代等)，或相异仅在于位于不破坏蛋白质的功能的氨基酸序列的位置上的一个或多个非保守取代、缺失或插入的氨基酸序列。在一些情况下，可通过选择在氨基酸取代对维持以下方面的作用上没有显著差异的所述取代来产生所述氨基酸取代：(a)取代区域中肽主链的结构，(b)分子在靶位点上的电荷或疏水性；或(c)侧链的体积。例如，可以基于侧链性质将天然存在的残基分成组；(1)疏水性氨基酸(正亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)；(2)中性亲水性氨基酸(半胱氨酸、丝氨酸和苏氨酸)；(3)酸性氨基酸(天冬氨酸和谷氨酸)；(4)碱性氨基酸(天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸和精氨酸)；(5)影响链取向的氨基酸(甘氨酸和脯氨酸)；和(6)芳族氨基酸(色氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸)。在这些组中产生的取代可被认为是保守取代。取代的实例包括但不限于缬氨酸对丙氨酸的取代、赖氨酸对精氨酸的取代、谷氨酰胺对天冬酰胺的取代、谷氨酸对天冬氨酸的取代、丝氨酸对半胱氨酸的取代、天冬酰胺对谷氨酰胺的取代、天冬氨酸对谷氨酸的取代、脯氨酸对甘氨酸的取代、精氨酸对组氨酸的取代、亮氨酸对异亮氨酸的取代、异亮氨酸对亮氨酸的取代、精氨酸对赖氨酸的取代、亮氨酸对甲硫氨酸的取代、亮氨酸对苯丙氨酸的取代、甘氨酸对脯氨酸的取代、苏氨酸对丝氨酸的取代、丝氨酸对苏氨酸的取代、酪氨酸对色氨酸的取代、苯丙氨酸对酪氨酸的取代和/或亮氨酸对缬氨酸的取代。
优选地，氨基酸序列与本文公开的氨基酸序列具有至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％同一性。用于测定序列相似性的方法和计算机程序是可公共获得的，包括但不限于gcg程序包(devereux等人，nucleicacidsresearch12：387，1984)、blastp、blastn、asta(altschul等人，j.mol.biol.215：403(1990)以及align程序(2.0版)。也可使用众所周知的smithwaterman算法来测定相似性。blast程序可以从ncbi和其它来源(blast)公开获得(blastmanual，altschul等人，ncbinlmnih，bethesda，md.20894；http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/上的blast2.0)。在比较序列中，这些方法解释了各种替代、缺失和其它修饰。保守取代通常包括以下组中的取代：甘氨酸、丙氨酸；缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸；天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；丝氨酸、苏氨酸；赖氨酸、精氨酸和苯丙氨酸、酪氨酸。
本发明的抗体还包括通过直接突变、亲和力成熟的方法、噬菌体展示或链改组来改善其结合特征的抗体。可通过突变cdr并筛选具有所需特征的抗原结合位点来修饰或改善亲和力和特异性。以各种方式突变cdr。一种方法是将个别残基或残基的组合随机化，使得在另外的相同抗原结合位点的群体中，在特定位置发现所有二十个氨基酸。或者，通过易错pcr方法在一系列cdr残基上诱导突变(参见，例如，hawkins等人，j.mol.biol.，226：889-896(1992))。例如，可在大肠杆菌(e.coli)的增变株中繁殖含有重链和轻链可变区基因的噬菌体展示载体(参见例如，low等人，jmol.biol.，250：359-368(1996))。这些诱变方法是本领域技术人员已知的许多方法的说明。
为了使免疫原性最小化，包含人恒定域序列的抗体是优选的。抗体可以是任何免疫球蛋白种类igg、igm、iga、igd或ige及其亚类的成员或可组合所述种类的成员。可选择抗体种类以优化天然抗体的效应子功能(例如，补体依赖性细胞毒性(cdc)和抗体依赖性细胞毒性(adcc))。
本发明的某些实施方案涉及pd-1结合抗体片段的使用。fv是包含完整重链和轻链可变结构域(包括所有6个高变环(cdr))的最小片段。由于缺乏恒定结构域，所可变结构域是非共价缔合的。重链和轻链可使用允许vh和vl结构域缔合以形成抗原结合位点的接头连接成单个多肽链(“单链fv”或“scfv”)。在本发明的实施方案中，接头是(gly-gly-gly-gly-ser)3。由于scfv片段缺乏整个抗体的恒定结构域，因此它们显著小于完整抗体。scfv片段也没有在某些实施方案中可能不需要的正常的重链恒定结构域与其它生物分子的相互作用。
还可使用含有vh、vl和任选的cl、ch1或其它恒定结构域的抗体的片段。通过木瓜蛋白酶消化产生的抗体的单价片段被称为fab，并且缺少重链铰链区。通过胃蛋白酶消化产生的片段(称为f(ab′)2)保留重链铰链并且是二价的。也可重组地产生此类片段。许多其它有用的抗原结合抗体片段是本领域已知的，并且包括但不限于双抗体、三抗体、单结构域抗体以及其它单价和多价形式。
本发明还提供了多价抗原结合蛋白，其可呈(但不限于)抗体、其抗原结合片段和包含抗体的抗原结合部分的全部或部分的蛋白质的形式。多价抗原结合蛋白可以是单特异性的、双特异性的或多特异性的。术语特异性是指特定分子可结合的抗原决定簇的不同类型的数目。如果免疫球蛋白分子仅与一个类型的抗原决定簇结合，则免疫球蛋白分子是单特异性的。如果免疫球蛋白分子结合不同类型的抗原决定簇，则免疫球蛋白分子是多特异性的。
在本发明的实施方案中，pd-1结合蛋白具有至少约102m-1s-1、至少约103m-1s-1、至少约104m-1s-1、至少约105m-1s-1或至少约106m-1s-1的结合速率常数(kon)，如通过表面等离子体共振所测量。在实施方案中，pd-l1结合蛋白具有介于102m-1s-1至103m-1s-1之间、103m-1s-1至104m-1s-1之间、104m-1s-1至105m-1s-1之间或105m-1s-1至106m-1s-1之间的结合速率常数(kon)，如通过表面等离子体共振所测量。
在另一个实施方案中，pd-1结合蛋白具有至多约10-3s-1、至多约10-4s-1、至多约10-5s-1或至多约10-6s-1的解离速率常数(koff)，如通过表面等离子体共振所测量；在实施方案中，pd-l1结合蛋白具有10-3s-1至10-4s-1、10-4s-1至10-5s-1或10-5s-1至10-6s-1的解离速率常数(koff)，如通过表面等离子体共振所测量。
在另一个实施方案中，pd-1结合蛋白具有至多约10-7m、至多约10-8m、至多约10-9m、至多约10-10m、至多约10-11m、至多约10-12m或至多约10-13m的解离常数(kd)。在实施方案中，所述结合蛋白具有10-7m至10-8m、10-8m至10-9m、10-9m至10-10m、10-10m至10-11m、10-11m至10-12m或10-12m至10-13m的对其靶标的解离常数(kd)。
本文所述的结合蛋白可以是还包含成像剂、治疗剂或细胞毒性剂的缀合物。在实施方案中，所述成像剂是放射性标记物、酶、荧光标记物、发光标记物、生物发光标记物、磁性标记物或生物素。在另一个实施方案中，放射性标记物是：3h、14c、35s、90y、99tc、111in、125i、131i、177lu或153sm。在另一个实施方案中，治疗或细胞毒性剂是抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类、毒素或凋亡剂。如下所述，免疫刺激细胞因子是特别重要的。
如本文所例举，分子的pd-1结合部分是抗体的抗原结合结构域。提供了几种新型抗体重链和轻链可变结构域和包含它们的抗体。根据本发明，所述pd-1结合部分可以是与pd-1结合并阻断免疫抑制的任何试剂。这些包括抗pd-1抗体和片段，不限于本文公开的那些新型抗体，以及衍生自pd-l1(pd-1的天然配体)的肽和蛋白质。
应当理解，当在哺乳动物中用于预防或治疗目的时，将以另外地包含药学上可接受的载体的组合物形式施用本发明的抗pd-1抗体。合适的药学上可接受的载体包括例如水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、蔗糖、聚山梨酯、乙醇等中的一种或多种，以及其组合。药学上可接受的载体还可包含少量的辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增强抗体的保存期限或有效力。
在本发明的方法中，向有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明的抗体或抗体片段。本文所用的术语“施用”意指通过可实现所寻求结果的任何方法将本发明的抗体递送至哺乳动物。可以例如静脉内或肌内施用它们。尽管本发明的示例性抗体对于对人的施用是特别有用的，但也可向其它哺乳动物施用。本文所用的术语“哺乳动物”旨在包括但不限于人、实验室动物、家养宠物和农场动物。“治疗有效量”意指当向哺乳动物施用时，有效地产生所需的治疗效果(诸如抑制激酶活性)的本发明的抗体的量。
本发明的抗体可用于抑制肿瘤和其它肿瘤疾病，以及治疗与免疫抑制相关的其它病理状况。可以治疗的肿瘤包括原发性肿瘤、转移性肿瘤和难治性肿瘤。难治性肿瘤包括不能对使用单独的化学治疗剂、单独的抗体、单独的辐照或其组合的治疗起反应或对所述治疗具有抗性的肿瘤。难治性肿瘤还包括似乎被利用此类试剂的治疗抑制，但在治疗停止后长达5年，有时长达10年或更长时间后复发的肿瘤。所述抗体对于治疗血管化的肿瘤和未被血管化或尚未基本上血管化的肿瘤是有效的。
可被相应治疗的实体瘤的实例包括乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤和淋巴瘤。此类肿瘤的一些实例包括表皮样瘤、鳞状瘤，诸如头颈部肿瘤、结直肠肿瘤、前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤，包括小细胞和非小细胞肺肿瘤、胰腺肿瘤、甲状腺肿瘤、卵巢肿瘤和肝肿瘤。其它实例包括卡波西氏肉瘤、中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤、毛细管成血管细胞瘤、脑膜瘤和脑转移瘤、黑色素瘤、胃肠和肾癌及肉瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤，优选多形性胶质母细胞瘤和平滑肌肉瘤。本发明的拮抗剂对于其是有效的血管化皮肤癌的实例包括鳞状细胞癌、基底细胞癌和可通过抑制恶性角质形成细胞诸如人恶性角质形成细胞的生长来治疗的皮肤癌。
非实体肿瘤的实例包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。在一些实施方案中，肿瘤可能对细胞因子诸如il15无反应。白血病的一些实例包括急性髓性白血病(aml)、慢性髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞白血病(all)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、红细胞性白血病或单核细胞白血病。淋巴瘤的一些实例包括霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。
本发明的pd-1抗体也用于治疗病毒感染。t细胞上的pd-1表达与hiv和hcv感染的患者中的病毒载量相关，并且pd-1表达已经被鉴定为耗竭的病毒特异性cd8+t细胞的标志物。例如，pd-1+cd8+t细胞显示受损的效应子功能和pd-1相关的t细胞耗竭，这可通过阻断pd-1/pd-l1相互作用来恢复。这导致病毒特异性cd8+t细胞介导的免疫的恢复，表明使用拮抗性抗体中断pd-1信号传导恢复t细胞效应子功能。基于pd-1/pd-l1的阻断的免疫疗法不仅导致对肿瘤抗原的t细胞耐受性的破坏，而且还提供了重新激活病毒特异性效应t细胞并根除慢性病毒感染中的病原体的策略。因此，本发明的抗体可用于治疗慢性病毒感染，包括但不限于hcv和hiv以及淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(lcmv)。
可有利地将本发明的抗体和第二试剂向有此需要的患者施用。例如，在一些实施方案中，向受试者施用本发明的抗体和抗肿瘤剂。在一些实施方案中，向受试者施用本发明的抗体和血管生成抑制剂。在一些实施方案中，将本发明的抗体与抗炎剂或免疫抑制剂一起施用。
抗肿瘤剂包括细胞毒性化学治疗剂、靶向小分子和生物分子以及辐照。化学治疗剂的非限制性实例包括顺铂、达卡巴嗪(dtic)、更生霉素、伊立替康、二氯甲基二乙胺(氮芥)、链脲佐菌素、环磷酰胺、卡莫司汀(bcnu)、洛莫司汀(ccnu)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇(泰素)、多西他赛(泰索帝)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、干扰素α、亮丙瑞林、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、普卡霉素、米托坦、培门冬酶、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、链脲佐菌素、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内脂、硫鸟嘌呤、噻替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥、泰素及其组合。
靶向小分子和生物分子包括但不限于信号转导途径的组分的抑制剂，诸如酪氨酸激酶的调节剂和受体酪氨酸激酶的抑制剂，以及结合肿瘤特异性抗原的试剂。参与肿瘤发生的生长因子受体的非限制性实例是血小板衍生生长因子(pdgfr)、胰岛素样生长因子(igfr)、神经生长因子(ngfr)和成纤维细胞生长因子(fgfr)的受体，以及表皮生长因子受体家族的受体，包括表皮生长因子受体(egfr，也称为erbb1)、her2(erbb2)、erbb3和erbb4。
egfr拮抗剂包括结合egfr或egfr配体，并抑制配体结合和/或受体激活的抗体。例如，所述试剂可阻断受体二聚体或受体与其它egfr家族成员的异二聚体的形成。egfr的配体包括例如egf、tgf-α双调蛋白、肝素结合性egf(hb-egf)和β-调节素(betaregullulin)。egfr拮抗剂可以外部结合至egfr的细胞外部分，这可以抑制或可以不抑制配体的结合，或可以内部结合至酪氨酸激酶结构域。egfr拮抗剂还包括抑制egfr依赖性信号转导的试剂，例如通过抑制egfr信号转导途径的组分的功能。结合egfr的egfr拮抗剂的实例包括但不限于生物分子，诸如对于egfr是特异的抗体(及其功能等同物)和小分子，诸如直接作用于egfr细胞质结构域的合成激酶抑制剂。
小分子和生物抑制剂包括egfr的抑制剂，包括吉非替尼、厄洛替尼和西妥昔单抗、her2的抑制剂(例如，曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-艾美坦辛(曲妥珠单抗-dm1；t-dm1)和培妥珠单抗))、抗vegf抗体和片段(例如，贝伐珠单抗)，抑制cd20的抗体(例如，利妥昔单抗、替伊莫单抗)、抗vegfr抗体(例如，雷莫芦单抗(imc-1121b)、imc-1c11和cdp791)、抗pdgfr抗体和伊马替尼。小分子激酶抑制剂对特定的酪氨酸激酶可以是特异的，或为两种或更多种激酶的抑制剂。例如，化合物n-(3，4-二氯-2-氟苯基)-7-({[(3ar，6as)-2-甲基八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺(也称为xl647、exel-7647和kd-019)是几种受体酪氨酸激酶(rtk)(包括egfr、ephb4、kdr(vegfr)、flt4(vegfr3)和erbb2)的体外抑制剂，也是src激酶的抑制剂，其参与导致肿瘤对某些tki的无反应性的途径。在本发明的实施方案中，有需要的受试者的治疗包括施用rho激酶抑制剂。
达沙替尼(bms-354825；bristol-myerssquibb，newyork)是另一种口服生物可利用的atp位点竞争性src抑制剂。达沙替尼还靶向bcr-ab1(被fda批准用于慢性髓性白血病(cml)或费城染色体阳性(ph+)急性淋巴母细胞白血病(all)的患者)以及c-kit、pdgfr、c-fms、epha2和sfk。src和bcr-abl的另外两种口服酪氨酸激酶抑制剂是波苏替尼(ski-606)和塞卡替尼(azd0530)。
在本发明的实施方案中，将本发明的pd-1抗体与抗病毒剂组合用于治疗慢性病毒感染。例如，为了治疗hcv，可使用以下试剂。hcv蛋白酶抑制剂包括但不限于波普瑞韦、替拉瑞韦(vx-950)、itmn-191、sch-900518、tmc-435、bi-201335、mk-7009、vx-500、vx-813、bms790052、bms650032和vby376。hcv非结构蛋白4b(ns4b)抑制剂包括但不限于克立咪唑和其它ns4b-rna结合抑制剂，包括但不限于苯并咪唑rbi(b-rbi)和吲唑rbi(i-rbi)。hcv非结构蛋白5a(ns5a)抑制剂包括但不限于bms-790052、a-689、a-831、edp239、gs5885和pp1461。hcv聚合酶(ns5b)抑制剂包括但不限于核苷类似物(例如，伐洛他滨、r1479、r1626、r7128)、核苷酸类似物(例如，idx184、psi-7851、psi-7977和非核苷类似物(例如，非利布韦、hcv-796、vch-759、vch-916、ana598、vch-222(vx-222)、bi-207127、mk-3281、abt-072、abt-333、gs9190、bms791325)。同样，可使用利巴韦林或利巴韦林类似物如他立韦林(维拉米定；icn3142)、咪唑立宾、美泊地布(vx-497)、吗替麦考酚酯和霉酚酸酯。
在某些实施方案中，每日、每隔一日、每两日、每隔两日、每周一次、每周两次、每周三次或每两周一次向受试者施用1个剂量的本发明的抗体。在其它实施方案中，每日、每隔两日、每隔三日、每周一次或每两周一次向受试者施用2、3或4个剂量的化合物或组合物。在一些实施方案中，施用化合物或组合物的剂量持续达2日、3日、5日、7日、14日或21日。在某些实施方案中，施用1个剂量的化合物或组合物持续达1个月、1.5个月、2个月、2.5个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更多个月。
施用方法包括但不限于胃肠外、真皮内、玻璃体内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口服、舌下、鼻内、脑内、阴道内、经皮肤、经粘膜、经直肠、吸入或局部(特别地对于耳、鼻、眼或皮肤)施用。施用模式由执业医师自行决定。在大多数情况下，施用将导致化合物释放至血流中。为了治疗眼部疾病，生物试剂的玻璃体内施用是优选的。
在具体实施方案中，可能需要局部施用化合物。这可例如(但不限于)通过局部输注、局部施用、通过注射、通过导管或通过植入物来实现，所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶状材料，包括膜，诸如硅橡胶膜或纤维。在此类情况下，施用可选择性地靶向局部组织，而不会将化合物基本上释放至血流中。
还可例如通过使用吸入器或喷雾器和利用雾化剂的制剂，或经由氟碳化合物或合成肺表面活性剂中的灌注来应用肺部施用。在某些实施方案中，将化合物与常规粘合剂和载体诸如甘油三酯配制为栓剂。
在另一个实施方案中，在小囊泡(特别是脂质体)中递送化合物(参见langer，1990，science249：1527-1533；treat等人，inliposomesinthetherapyofinfectiousdiseaseandbacterialinfection，lopez-berestein和fidler(编辑)，liss，newyork，第353-365页(1989)；lopezberestein，同上，第317-327页；通常参见如上)。
在另一个实施方案中，在受控释放系统中递送化合物(参见，例如，goodson，于medicalapplicationsofcontrolledrelease，同上，第2卷，第115-138页(1984)中)。在langer，1990，science249：1527-1533的综述中论述了受控释放系统的实例，可以使用。在一个实施方案中，可使用泵(参见langer，同上；sefton，1987，crccrit.ref.biomed.eng.14：201；buchwald等人，1980，surgery88：507；saudek等人，1989，n.engl.j.med.321：574)。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见medicalapplicationsofcontrolledrelease，langer和wise(编辑)，crcpres.，bocaraton，florida(1974)；controlleddrugbioavailability，drugproductdesignandperformance，smolen和ball(编辑)，wiley，newyork(1984)；ranger和peppas，1983，j.macromol.sci.rev.macromol.chem.23：61；也参见levy等人，1985，science228：190；during等人，1989，ann.neurol.25：351；howard等人，1989，j.neurosurg.71：105)。
上述施用方案被提供来仅用于说明目的，并且不应被认为是限制性的。本领域普通技术人员将容易理解，所有剂量都在本发明的范围内。
应当理解和预期，本领域技术人员可对本文中公开的本发明的原理进行修改，并且旨在将此类修改包括在本发明的范围内。
在本申请通篇中，引用了各种出版物。这些出版物由此通过引用整体并入本申请，以更全面地描述本发明所属领域的现状。以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
来自噬菌体展示文库的针对pd-l1的特异性高亲和力抗体
使用噬菌体展示文库获得具有高亲和力的抗pd-1抗体。在一个程序中，针对通过生物素-抗hfcab和磁性strep-珠捕获的可溶性pd-1-fc淘选从dyax文库扩增的噬菌体fab。
在第二程序中，针对固定在管上的pd-1-fc淘选从dyax文库扩增的噬菌体fab。
在第三程序中，针对固定在管上的pd-1-fc对从dyax文库扩增的噬菌体fab进行第一轮淘选，然后针对pd-1转染的293细胞进行第二轮淘选。
在第四程序中，针对可溶性生物素-pd-1-fc淘选从dyax文库扩增的噬菌体fab，并通过磁性strep-珠粒捕获所述噬菌体fab。
将5个独特的克隆(r3a1、r3a2、r4b3、r3b7和r3d6)转化成igg用于进一步表征。如表1的1-4行中所指示，在序列表中列出了这些变体中的四种(r3a1、r3a2、r4b3和r3d6)的氨基酸序列。
抗体表征
使用剂量-反应elisa检查五种抗体的结合活性。将连续稀释的抗体添加至固定的hpd-1-fc中，并利用缀合有hrp的抗higgfab特异性抗体进行检测。使用graphpadprism6将od450读数对比抗体浓度的对数作图。通过使用“剂量-反应(刺激)可变斜率(4个参数)”程序计算ec50。还将抗体添加至固定的mpd-1-fc和其它fc融合物中，以测定对于hpd-1-fc和针对固定的抗人iggfc特异性抗体(抗hfcab)的特异性，以检查浓度测量的准确性。
通过剂量反应阻断elisa在连续稀释的抗体存在的情况下检查配体与受体的相互作用。将连续稀释的抗体与固定量的受体hpd-1(最终0.25μg/ml)的混合物添加至配体hpd-l1涂覆的平板中。通过用生物素-抗人pd-1多克隆抗体(山羊)孵育，然后用strep-hrp孵育来定量结合在配体上的hpd-1的量。通过使用graphpadprism6将od450读数对比抗体浓度的对数作图。通过使用“剂量反应(抑制)变量斜率(四个参数)”程序计算ic50。
结果示于图1-7中。所有五种抗体均可结合可溶性人pd-1-fc(图5)并阻断配体pd-l1与pd-1的结合(图6)。r4b3也可结合鼠pd-1(图7)，r3b7对其它fc融合物具有低的结合亲和力(图2-4)。通过轻链改组将r3a1、r3a2、r4b3和r3d6继续用于亲和力成熟。
亲和力成熟
轻链改组用于增加四种先导抗体的亲和力。更具体地，将r3a1、r3a2、r4b3和r3d6的重链与κλ轻链库配对以构建轻链改组文库。淘选所述文库的更高亲和力的抗体。对elisa阳性克隆进行测序。通过竞争性elisa比较独特的克隆。如表1的第5-56行中所指示，在序列表中显示这些变体的氨基酸序列。
先导表征
elisa
如上所述，使用固相elisa来表征来自r3a2改组文库的两个先导候选物。结果示于图8-10中。a2_#1和a2_#2可强力地结合hpd-1(图8)并阻断配体pd-l1(图9)和pd-l2(图10)与其受体pd-1的结合。ec50和ic50值示于表2中。
biacore
使用表面等离子体共振(spr)在biacoret-200仪(gehealthcare)上评估两个先导候选物的结合动力学。以10μl/ml在运行缓冲液hbsep(运行缓冲液)中平衡cm5芯片。用1∶1nhs/edc注射活化cm5芯片的两个流动池5分钟。用5μg/ml的在10mm乙酸钠缓冲液ph5中稀释的hpd-llfc固定第二流动池，达到30-50ru的固定的蛋白质。随后通过注射乙醇胺5分钟，接着注射nsb还原剂5分钟来封闭表面。
在hbsep运行缓冲液中以30μl/分钟进行样品运行。将样品以100-1.37nm的浓度范围在运行缓冲液中进行连续稀释。在两个流动池上方注射样品，持续3分钟的缔合时间和10分钟的解离时间。在每个结合循环后通过注射30秒的20mmhcl进行再生。对于每个浓度获得传感图，并使用biaevaluation软件将导出的曲线与具有空白流动池扣除的1∶1langmuir结合模型拟合。结果示于表3中。
用于抗pd-1抗体对细胞表面表达的pd-1、pd-l1受体的结合活性的流式细胞术
按照产品使用说明书，使用guavaeasycytetmht采样流式细胞仪(emdmillipore)，通过流式细胞术来评估先导候选抗体对hek293转染细胞以及cd4和cd8t细胞中的表面表达的pd-1或pd-l1的结合活性。在用抗pd-1抗体染色之前，以1：5的珠粒对t细胞比率利用涂覆有抗cd3抗体的珠粒活化纯化的人cd4和cd8t细胞，持续4天。使用缀合有r-藻红蛋白的山羊抗人igg(目录号109-116-098，jacksonimmunoresearch)作为第二抗体来检测第一抗体的结合。
图11中显示了hek293细胞的结果，图12中显示了cd4t细胞的结果，图13中显示了cd8t细胞的结果。
细胞因子产生和t细胞增殖的seb活化pbmc测定
抗pd-1抗体a2_#1和a2_#2经验证具有相当的增加th1细胞因子分泌的活性。按照产品使用说明书，使用histopaque-1077(sigma)从leukopak(含有高度浓缩的血细胞(包括单核细胞、淋巴细胞、血小板、血浆以及红细胞)的富集的白细胞采集物)分离pbmc。将pbmc以2x104/孔培养在含有imdm(iscove改良dulbecco培养基，补充有2mm谷氨酰胺、25mmhepes、3.024g/l碳酸氢钠，technologies目录号31980-097)和10％胎牛血清(fbs，目录号sh30396.03，hyclone)的96孔板中，并通过0.1ug/mlseb(葡萄球菌肠毒素b，sigma)活化5至7天。通过测量在培养中释放的细胞因子来评估先导候选抗pd-1抗体对seb活化的pbmc中的细胞因子产生的影响。在第7天，收集上清液以用于按照产品使用说明书，使用duosetelisa试剂盒(r&dsystems)测量il-2和ifnγ。
il-2分泌的结果示于图14中，ifnγ的结果示于图15中。在具有先导候选抗pd-1抗体a2_#1和a2_#2的培养物中观察到ifnγ水平的显著升高。
用于细胞因子产生和t细胞增殖的混合淋巴细胞反应测定
抗pd-1抗体a2_#1和a2_#2经验证具有相当的增加cd4t细胞的增殖的活性。在抗pd-1抗体存在的情况下用抗cd3抗体和涂覆有pd-l1-fc的珠粒刺激从全血分离的人cd4t细胞，持续4天。通过增殖标志物ki67染色测量增殖。
结果示于图16中。在具有抗pd-1抗体a2_#1和a2_#2的培养物中观察到cd4t细胞增殖的显著增加。
抗pd-1抗体a2_#1和a2_#2经验证具有相当的在混合淋巴细胞反应中增加th1细胞因子分泌的活性。通过在补充有具有150ng/mlgm-csf和50ng/mlil-4的10％fbs的imdm中培养cd14阳性细胞6至7天，生成未成熟的单核细胞来源的树突状细胞(mo-dc)。使用rosettesep人cd4富集试剂盒(stemcelltechnologies)从全血中负分离cd4阳性细胞。然后将mo-dc和cd4阳性细胞以分别地1∶10的mo-dc对cd4阳性细胞比率共培养。为了评估抗pd-1抗体的阻断功能，在共培养开始时添加递增量的抗pd-1抗体。在第7天，收集上清液以用于通过elisa测量分泌的ifnγ。
结果示于图17中。在具有抗pd-1抗体a2_#1和a2_#2的变体的培养物中观察到ifnγ水平的显著升高。
序列表
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<120>免疫调节剂
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151015
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<223>人抗体文库
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<223>人抗体文库
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<223>人抗体文库
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151015
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202530
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<220>
<223>人抗体文库
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<220>
<223>人抗体文库
<400>70
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15
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<211>9
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<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>71
glnhistyraspsertyrprotyrthr
15
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<211>108
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<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>72
aspileglnmetthrglnserproserthrleuseralaservalgly
151015
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202530
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<220>
<223>人抗体文库
<400>73
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1510
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<212>prt
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<220>
<223>人抗体文库
<400>74
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15
<210>75
<211>9
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<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>75
glnglntyraspthrtyrprotyrthr
15
<210>76
<211>108
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>76
aspileglnmetthrglnserproserthrleuseralaservalgly
151015
aspargvalthrilesercysargalaserglnserileserargtrp
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<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>77
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1510
<210>78
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<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>78
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15
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<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>79
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1510
<210>80
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<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<220>
<221>misc_feature
<222>(9)..(9)
<223>xaa可以是任意天然存在的氨基酸
<400>80
glnseralaleuthrglnproalaxaavalserglyserproglygln
151015
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202530
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glnpro
<210>81
<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>81
glyglyhisasnileglythrgluasnvalhis
1510
<210>82
<211>7
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>82
aspaspasnasnargproser
15
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<211>11
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>83
glnvaltrpaspileserthraspglntyrval
1510
<210>84
<211>111
<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<400>84
glnseralaleuthrglnproproservalservalalaproglygln
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<212>prt
<213>人工序列
<220>
<223>人抗体文库
<220>
<221>misc_feature
<222>(102)..(102)
<223>xaa可以是任意天然存在的氨基酸
<400>244
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<220>
<223>人抗体文库
<400>245
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