作为免疫调节剂的模拟肽化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及作为能够抑制程序性细胞死亡1(PD1)信号通路的治疗剂的新颖的模拟肽化合物。本发明还涉及所述治疗剂的衍生物。本发明还包括用于经由免疫增强治疗紊乱的所述治疗剂以及衍生物的用途以及使用其的治疗方法，所述免疫增强包括抑制由于PD-1、PD-L1、或PD-L2诱发的免疫抑制信号。
【专利说明】作为免疫调节剂的模拟肽化合物
[0001] 本申请要求于2012年3月7日提交的印度临时申请号854/CHE/2012的权益，其 通过引用在此被并入。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及在治疗上可用作免疫调节剂的新颖的模拟肽化合物。本发明还涉及包 含作为治疗剂的所述新颖的模拟肽化合物及其衍生物的药物组合物。
[0003] 发明背景
[0004] 在哺乳动物中免疫系统拥有在免疫应答期间以及之后通过多种调控机制控制淋 巴细胞在激活和失活之间的体内平衡的能力。在这些机制之中，存在特别调节如需要的和 在被需要时的免疫应答的机制。经由ro-i通路的机制涉及免疫应答的几乎每个方面，所述 免疫应答包括自身免疫、肿瘤免疫、感染免疫、移植免疫、过敏和免疫豁免（immunological privilege)。PD-1 (或程序性细胞死亡1或roCDl)是?55kD的I型膜糖蛋白并且是CD28 超家族的受体，所述CD28超家族通过与特定的配体相互作用来负调节T细胞抗原受体信号 并且被认为在保持自身耐受性中起到显著的作用。
[0005] ro-i蛋白质结构由被跨膜区域跟随的细胞外igv结构域和细胞内尾部组成。细胞 内尾部包含位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的转换基序中的 两个磷酸化位点，所述两个磷酸化位点表明ro-ι负调节TCR信号。此外，PD-1被表达在活 化的T细胞、B细胞以及巨噬细胞的表面上（Y.Agata等人，Int Immunol，1996年5月，8， 765)，这表明与CTLA-4 [(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)，也称为⑶152 (分化群152)，即在免 疫系统中也起到重要的调节作用的蛋白质]相比，ro-i更广泛地逆向调节免疫应答。
[0006] 事实上，在T细胞和B细胞之中的功能性"耗竭"（免疫功能障碍）是慢性病毒感 染比如乙型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒以及HIV病毒的充分描述的特征。T细胞耗竭最初 被描述用于小鼠的CD8T细胞，所述小鼠被淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒克隆13慢性感染。 在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒的小鼠模型中，反复的抗原刺激通过T细胞抗原受体驱使包 括程序性细胞死亡-l(PD-l)和淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的T细胞抑制性受体在病毒 特异性⑶ 8T细胞上持续表达（Joseph Illingworth 等人，Journal of Immunology(2013)， 190(3)，1038-1047)。
[0007] 阻断由τ细胞表达的抑制性受体ro-i可以克服免疫抵抗性（ro-i是由活化的 T细胞表达的关键的免疫检查点受体，并且其介导免疫抑制）。ro-i主要作用于外周组 织，其中T细胞可以遇到免疫抑制的ro-i配体；即由肿瘤细胞、基质细胞或两者表达的 ro-Ll (B7-H1)和ro-L2 (B7-DC)。抑制ro-l和ro-Ll之间的相互作用可以提高体外的T-细 胞应答并且介导临床前的抗肿瘤活性（Suzanne L.Topalian等人，N Engl J Med. 2012， 366(26) :2443-2454)。
[0008] ro-i在对癌症、过敏症以及慢性病毒感染的免疫应答的调节中起到关键的作用 (Julie R.Brahmer 等人，N Engl J Med. 2012, 366 (26) :2455-2465.)。
[0009] 肿瘤细胞和病毒（包括HCV和HIV)感染的细胞被已知以利用ro-i信号通路（以 产生免疫抑制）以便逃脱由宿主T细胞的免疫监视。已经报道的是，PD-1基因是对自身免 疫性疾病如系统性红斑狼疮负责的基因之一（Prokunina等人，Nature Genetics，2002, 32 卷，第 4 期，666-669。）。
[0010] ro-Ι的若干潜在的免疫调节剂已经被描述。例如国际申请W001/14557、 W02004/004771、TO2004/056875、TO02/079499、TO03/042402 以及 TO2002/086083 报道 PD-1 或ro-Li的抑制性抗体或融合蛋白。
[0011] 美国专利申请US2011318373报道能够抑制程序性细胞死亡l(roi)信号通路的来 源于PD1胞外域的肽及其衍生物。
[0012] 国际申请号W02011/082400报道作为Η)-1的潜在免疫调节剂的杂芳基化合物及 其衍生物。不幸地，当前没有可用作ro-i免疫调节剂的模拟肽化合物。
[0013] 有对ro-ι通路的更有效的、更好的和/或更有选择性的免疫调节剂的需求。在 本发明中，我们探索作为免疫调节剂的新颖的模拟肽化合物及其治疗有用性作为新的方 法。模拟肽化合物通常模拟肽的结构和生物活性，同时通过使酶促降解最小化、用于改善的 治疗效能的在靶组织比如肿瘤内较大的分布、导致较好的存储性能的在室温下较高的稳定 性、由于没有与纯度有关的问题比如被细胞材料污染的较低的商品成本和较容易调控的清 除来提供增加的口服生物利用度、生物稳定性、生物效率、活性半衰期的另外的优点。因此 本发明可以通过提供充当PD1通路的免疫调节剂的新颖的合成模拟肽化合物及其衍生物 来提供用于此的解决方案。
[0014] 附图简述
[0015] 图1 :在使用重组hroLl的小鼠脾细胞增殖试验中化合物2、12和13的剂量应答 效果。
[0016] 图2 :化合物#2在CT-26结肠癌模型中对原发性肿瘤生长的体内效能。
[0017] 图3 :化合物2对铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)肺部感染模型的体内 效能。
[0018] 发明概述
[0019] 根据本发明，提供的新颖的模拟肽化合物或其立体异构体或其药学上可接受的 盐，其能够压制和/或抑制程序性细胞死亡1 (roi)信号通路。
[0020] 在一方面，本发明提供式（I)的模拟肽化合物：
[0021]
【权利要求】
1. 一种式⑴的化合物：
其中： 札为氢、-01?6、-0〇(0)1?6、|^素、氰基或轻烧基； R/为氢或烧基； 艮和Ra'两者都代表氢；或一起代表氧代（=〇)基团或硫代（=S)基团； Rb和Rb'两者都代表氢；或一起代表氧代（=〇)基团或硫代（=S)基团； R2和R3独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基； &和R/独立地选自氢、任选取代的烷基或任选取代的酰基； r6选自氢或任选取代的烧基； 'η'为选自1或2的整数； R。选自羟基或氨基； R5为氢或选自-C ( = X) -Αη^-Ι^或-An^-Rg的基团； 其中，X选自〇或S ; Anii代表选自Ser、Asp、Ala、Ile、Phe、Trp、Glu以及Thr的氨基酸残基；其中所述氨基 酸残基用烷基或酰基任选取代； R7SAmJ^ α羧基，所述α羧基可以呈游离酸、酯或酰胺的形式；其中所述酰胺氮用 羟基或氨基任选取代； R8为Ami的α氨基，所述α氨基用-C0NH-烷基任选取代； 或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中&为-OH、-〇CH3或-0C0CH3。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中R/、R4以及R/为氢。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中R5为_C( = 0)-Am「R7 ;其中Απ^选自Ser、Thr、 Asp、Trp、lie、或Phe ;并且R7与在权利要求1中定义的相同。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中Ami的氨基酸为D-氨基酸或L-氨基酸。
6. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式⑴的化合物为式（IA)的化合物：
其中，以及'η'与在权利要求1中定义的相同。
7. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式⑴的化合物为式（ΙΒ)的化合物：
其中，1?1、1?2、1?3、1?433111 1、1?7以及'11'与在权利要求1中定义的相同。
8. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式⑴的化合物为式（1C)的化合物：
其中，m R4、Ami、R8以及'η'与在权利要求1中定义的相同。
9. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式⑴的化合物为式（ID)的化合物：
其中，mi以及'η'与在权利要求1中定义的相同。
10. 如权利要求1所述的化合物，其中所述式（I)的化合物为式（ΙΕ)的化合物：
其中，1?1、1?1'、1?2、1?3、1? 4、1?4'、凡、凡'、1?7、六1111、父以及'11'与在权利要求1中定义的相同。
11. 一种选自由以下组成的组的化合物：
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
12. -种药物组合物，包含根据权利要求1至11中任一项的至少一种化合物和/或其 药学上可接受的盐或其立体异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13. 如权利要求12所述的药物组合物，还包含至少一种另外的药剂，其中所述另外的 药剂是抗癌剂、化疗剂、或抗增殖化合物。
14. 根据权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体， 用作药物。
15. 根据权利要求1至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体， 用作用于治疗癌症或感染性疾病的药物。
16. -种调节受试者中由ro-i信号通路介导的免疫应答的方法，所述方法包括把治疗 有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至所述受试者使得所述受试者中的 所述免疫应答被调节。
17. -种抑制受试者中肿瘤细胞的生长和/或转移的方法，所述方法包括把能够抑制 所述程序性细胞死亡1 (roi)信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的 化合物施用至所述受试者。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由黑色素瘤、肾癌、前列腺 癌、乳腺癌、结肠癌以及肺癌组成的组的癌症。
19. 如权利要求17所述的方法，其中所述肿瘤细胞属于选自由以下组成的清单的癌 症：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、 直肠癌、肛门区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、夕卜 阴癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺 癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋 巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病的慢性或急性白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞性淋巴 瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统（CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管 生成、脊轴瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴 瘤、包括由石棉诱发的那些的环境上诱发的癌症、以及所述癌症的组合。
20. -种治疗受试者中的感染性疾病的方法，所述方法包括把能够抑制所述程序性细 胞死亡1 (roi)信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合物施用至 所述受试者使得所述受试者被治疗所述感染性疾病。
21. -种治疗受试者中细菌、病毒以及真菌感染的方法，所述方法包括把能够抑制所述 程序性细胞死亡1 (roi)信号通路的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项的化合 物施用至所述受试者使得所述受试者被治疗所述细菌、病毒以及真菌感染。
【文档编号】C07K5/02GK104159911SQ201380013336
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2013年3月4日 优先权日:2012年3月7日
【发明者】波塔伊尔·戈文丹·奈尔·萨斯库马尔, 穆拉利达拉·拉马钱德拉, 苏达山·纳雷玛戴帕里西撒拉梅安塞提 申请人:奥瑞基尼探索技术有限公司