用于靶蛋白的增强降解的化合物和方法与流程

本申请要求2015年3月18日提交的标题为“用于e3泛素连接酶对靶蛋白和其它多肽的增强降解的化合物和方法(compoundsandmethodsfortheenhanceddegradationoftargetedproteinsandotherpolypeptidesbyane3ubquitinligase)”的美国临时专利申请系列号62/135,125的权益，其通过引用整体并入本文。

关于联邦资助的研究的声明

本发明在国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)的授权编号ai084140下在政府支持下完成。政府具有本发明的某些权利。

背景

1.发现的领域.

本发明涉及用作靶向泛素化的调节剂的双功能化合物。具体地，本发明涉及这样的化合物：其在一端含有结合vhle3泛素连接酶的vhl配体，且在另一端含有结合靶蛋白从而实现靶蛋白/多肽的降解的部分。本发明表现出与根据本发明的化合物有关的宽药理学活性范围，与靶向的多肽的降解/抑制一致。

2.背景信息.

e3泛素连接酶(其中超过600种是在人类中已知的)赋予底物特异性以实现泛素化，且由于它们对某些蛋白底物的特异性而成为比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶标。尽管部分地由于它们必须破坏蛋白-蛋白相互作用的事实，e3连接酶的配体的开发已经证实是挑战性的，但是最近的开发已经提供了结合这些连接酶的特异性配体。众所周知蛋白-蛋白相互作用难以使用小分子靶向，这是由于它们的大接触表面和涉及的浅槽或扁平界面。相反，大多数小分子药物结合在紧密的和充分确定的袋中的酶或受体。自nutlin(第一种小分子e3连接酶抑制剂)的发现以来，已经报道了靶向细胞凋亡蛋白抑制剂(iap)scfmet30和scfcdc4的另外化合物，但是，该领域仍然是低度开发的。

一种具有令人兴奋的治疗潜力的e3连接酶是vonhippel-lindau(vhl)肿瘤抑制剂，即e3连接酶复合物vcb的底物识别亚基，其也由伸蛋白b和c、cul2和rbx1组成。vhl的主要底物是缺氧诱导因子1α(hif-1α)，即一种响应于低氧水平而上调基因诸如促血管生成生长因子vegf和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。尽管hif-1α组成性地表达，它的细胞内水平在常氧条件下通过脯氨酰羟化酶结构域(phd)蛋白对它的羟基化和随后vhl介导的泛素化而保持非常低(图1)。

已经得到了vhl与配体的晶体结构，从而证实了小化合物可以模仿转录因子hif-1α(vhl的主要底物)的结合模式。使用合理的设计，制备了vonhippellindau(vhl)的第一种小分子配体，e3连接酶vcb的底物识别亚基，即在癌症、慢性贫血和缺血中的一种重要靶标。

但是，本领域中存在对跨疾病适应症的有效小分子治疗剂的继续需要。本说明书提供了将蛋白募集至e3连接酶用于泛素化和降解的方式，以便提供基于靶蛋白的降解的疗法。

技术实现要素：

本公开内容涉及以下发现：一旦泛素途径蛋白和靶蛋白通过结合所述泛素途径蛋白和所述靶蛋白的嵌合构建体而靠近安置时，泛素途径蛋白就会将任何靶蛋白泛素化。因此，本发明提供了导致选定的靶蛋白的泛素化和随后降解的组合物(composition)和有关的使用方法。本发明也提供了组合物的文库(library)及其用途。

在一个方面，本公开内容提供了起将内源性蛋白募集至e3泛素连接酶进行降解的作用的小分子(即，基于非肽的化合物)。

在另一个方面，本公开内容提供了靶向蛋白酶解的嵌合体化合物或protac，其调节患者或受试者中的蛋白降解，且可以用于治疗通过经降解的蛋白调节的疾病状态或病症。

在另一个方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含有效量的如本文中所述的化合物，特别包括患者或受试者(优选地包括人患者或受试者)的治疗性处理的抑制剂。

在另一个方面，本公开内容提供了鉴别生物系统(特别包括人系统)中的内源性蛋白的方法，所述内源性蛋白结合根据本发明的化合物中的蛋白结合部分。

在另一个方面，本公开内容提供了使用根据本发明的化合物鉴别生物系统中目标蛋白的降解的影响的方法。

在另一个方面，本公开内容提供了治疗受试者(例如，患者诸如人)中的疾病或障碍的方法，其中靶蛋白的降解将产生预期的治疗效果。

在另一个方面，本公开内容提供了可以用在第一医学应用中的化合物和组合物。

在适用或没有特别放弃的情况下，预见到本文描述的任一个方面或实施方案能够与任意其它一个或多个实施方案组合，尽管在本发明的不同方面下描述所述实施方案。

上述实用性的一般领域仅仅作为示例给出，且无意限制本公开内容和所附权利要求的范围。本领域普通技术人员考虑到本发明的权利要求、说明书和实施例会明白与本发明的组合物、方法和工艺有关的另外的目的和优点。例如，本发明的各个方面和实施方案可以以众多组合使用，它们都被本说明书明确地预见到。在本发明范围内明确地包括这些另外的优点、目的和实施方案。在本文中用于阐明

背景技术：
和在特定情况下用于提供关于实践的额外细节的出版物和其它材料通过引用并入。

附图说明

并入说明书中并形成说明书的一部分的附图解释了本发明的若干实施方案，且与本说明书一起用于解释本发明的原理。附图仅仅用于解释本发明的实施方案的目的，不应解释为限制本发明。从下述详细描述，结合显示本发明的示例性实施方案的附图，会明白本发明的其它目的、特征和优点，在附图中：

图1表明(a)hif-1α积累会导致在低氧应答中涉及的基因(诸如促红细胞生成素和vegf)的转录上调。(b)在常氧条件下，hif-1α被羟基化，被vhl识别，被蛋白酶体泛素化和降解，从而阻止转录上调。

发明详述

下述是为了辅助本领域技术人员实践本发明而提供的详细描述。本领域普通技术人员可以在本文描述的实施方案中做出修饰和变化，而不背离本公开内容的精神或范围。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其它参考文献明确地通过引用整体并入，包括wo2013/106643和us2014-0356322。

本文描述了结合e3泛素连接酶蛋白复合物的组合物。具体地，描述了结合vonhippel-lindau(vhl)的组合物，即e3连接酶复合物vcb的底物识别亚基。另外，本说明书提供了包括它们的双功能化合物和用于实现选定的靶蛋白的泛素化和/或降解的有关使用方法。本说明书也提供了如本文中所述的化合物文库。

下述术语用于描述本发明。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义，在上下文中将该术语应用于它的描述本发明的用途。在本说明书中使用的术语仅用于描述特定实施方案，且无意成为本发明的限制。

在提供了值的范围的情况下，应当理解，介于该范围的上限与下限之间的每个居间值(interveningvalue)(直至下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明)(诸如在含有许多个碳原子的基团的情况下，在该情况下，提供落入所述范围内的每个碳原子数目)，并且在该所述范围中的任意其它所述值或居间值被包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限(其可以独立地包括在较小范围内)也被包括在本发明内，具有在所述范围中的任何具体地排除的限制。在所述范围包括一个或两个端值的情况下，排除那些被包括的端值中的任一个或两个端值的范围也被包括在本发明中。

在本文中和在所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于表示一个/种或超过一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法对象，除非上下文另外清楚地指出。作为例子，“一个要素”是指一个要素或超过一个要素。

本文在说明书中和在权利要求中使用的短语“和/或”应当被理解为是指如此结合的要素(即，在某些情况下结合地存在和在其它情况下分离地存在的要素)中的“任一个或二者”。用“和/或”列出的多个要素应当以相同的方式解释，即，如此结合的要素中的“一个或多个”。除了用“和/或”条款明确地指出的要素以外的其它要素可以任选地存在，无论与明确地指出的那些要素有关还是无关。因而，作为一个非限制性例子，当与开放式语言(诸如“包含”)结合使用时对“a和/或b”的提及在一个实施方案中可以表示仅a(任选地包括除了b以外的要素)；在另一个实施方案中，表示仅b(任选地包括除了a以外的要素)；在另一个实施方案中，表示a和b(任选地包括其它要素)；等等。

本文在说明书中和在权利要求中使用的“或”应当理解为具有与上面定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列表中分隔项目时，“或”或“和/或”应当解释为包含性的，即，包括数字或要素列表中的至少一个，但是也包括超过一个，且任选地包括另外的未列出的项目。清楚地指出相反含义的仅有性术语(诸如“……中仅一个”或“……中刚好一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由……组成”)将表示包括数字或要素列表中的刚好一个要素。一般而言，当前面存在排它性术语(诸如“任一个”、“……中的一个”、“……中的仅一个”或“……中的刚好一个”)时，本文中使用的术语“或”应当仅解释为指示排它性替代物(即，“一个或另一个，但不是二者”)。

在权利要求中以及在上述说明书中，所有过渡短语(transitionalphase)诸如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“包括”、“容纳”、“由……构成”等应当理解为开放式的，即，意在包括、但不限于。仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应当分别是封闭式的或半封闭的过渡短语，如在美国专利局专利审查程序手册(unitedstatespatentofficemanualofpatentexaminingprocedures)第2111.03部分中所述。

如本文在说明书中和在权利要求中使用的，提到一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应当被理解为是指选自所述要素列表中的任一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括在所述要素列表内明确地列出的每个和每一个要素中的至少一个，且不排除所述要素列表中的要素的任意组合。该定义也允许可以任选地存在除了在短语“至少一个”所提及的要素列表内明确地指出的要素以外的要素，无论与明确地指出的那些要素有关还是无关。因而，作为一个非限制性例子，“a和b中的至少一个”(或，等同地，“a或b中的至少一个”，或，等同地“a和/或b中的至少一个”)在一个实施方案中可以表示至少一个(任选地包括超过一个)a，且不存在b(且任选地包括除了b以外的要素)；在另一个实施方案中，表示至少一个(任选地包括超过一个)b，且不存在a(且任选地包括除了a以外的要素)；在另一个实施方案中，表示至少一个(任选地包括超过一个)a和至少一个(任选地包括超过一个)b(且任选地包括其它要素)；等等。

还应当理解，在本文描述的某些包括超过一个步骤或动作的方法中，所述步骤的次序或所述方法的动作不一定限于列举所述方法的步骤或动作的次序，除非上下文另外指出。

术语“共同施用”和“共同给药”或“联合治疗”表示同时施用(两种或更多种治疗剂的同时施用)和不同时施用(与一种或多种治疗剂的施用不同时间地施用一种或多种其它治疗剂)，只要所述治疗剂在某种程度上存在于患者中，优选地在有效量、在相同时间。在某些优选的方面，将本文描述的本发明化合物中的一种或多种与至少一种另外的生物活性剂(特别包括抗癌剂)联合地共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同的活性和/或疗法，包括抗癌活性。

除非另有说明，否则本文中使用的术语“化合物”表示本文中公开的任何具体化学化合物，且包括互变异构体、位置异构体、几何异构体和适用时的立体异构体，包括其光学异构体(对映异构体)和其它立体异构体(非对映异构体)，以及当在上下文中适用时其药学上可接受的盐和衍生物(包括前药形式)。在它在上下文中的应用中，术语化合物通常表示单一化合物，但是也可以包括其它化合物诸如立体异构体、位置异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及公开的化合物的具体对映异构体或对映异构地富集的混合物。该术语在上下文中也表示化合物的前药形式，其已经被修饰以促进化合物向活性部位的施用和递送。应当指出，在描述本发明化合物时，描述了众多取代基和与其有关的变量，以及其它。普通技术人员会理解，本文描述的分子是在下文中一般地描述的稳定化合物。当显示键时，在所示化合物的上下文中代表双键和单键。

术语“患者”或”受试者”在本说明书中用于描述给其提供使用根据本发明的组合物的治疗(包括预防性处理)的动物，优选人或驯化的动物。对于特定动物(诸如人患者)特有的那些感染、病症或疾病状态的治疗而言，术语患者表示该特定动物，包括驯化的动物诸如狗或猫或耕作动物诸如马、牛、绵羊等。一般而言，在本发明中，术语患者表示人患者，除非另有说明或从该术语的应用的上下文中暗示。

术语“有效的”用于描述，当在它的预期应用的上下文内使用时，实现预期结果的化合物、组合物或组分的量。术语“有效的”包含在本申请中另外描述或使用的所有其它有效量或有效浓度术语。

术语“vcbe3泛素连接酶”、“vonhippel-lindau(或vhl)e3泛素连接酶”、“vhl”或“泛素连接酶”(它们通常互换使用，除非上下文另外指示)用于描述如本文中所述的泛素连接酶部分的靶酶结合位点，例如，在如本文中所述的双功能的(嵌合的)化合物中。vcbe3是一种与e2泛素缀合酶组合地造成泛素与靶蛋白上的赖氨酸的连接的蛋白；所述e3泛素连接酶靶向特定蛋白底物用于被蛋白酶体降解。因而，单独的或与e2泛素缀合酶形成复合物的e3泛素连接酶负责泛素向靶蛋白的转移。一般而言，所述泛素连接酶参与多泛素化，使得第二个泛素连接至第一个；第三个连接至第二个，以此类推。多泛素化会标记蛋白用于被蛋白酶体降解。但是，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单个泛素被泛素连接酶添加至底物分子。单泛素化的蛋白没有被靶向蛋白酶体进行降解，但是相反可以在它们的细胞位置或功能方面被改变，例如，经由结合其它蛋白(其具有能够结合泛素的结构域)。使情况进一步复杂化的是，泛素上的不同赖氨酸可以被e3靶向以形成链。最常见的赖氨酸是泛素链上的lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的多泛素的赖氨酸。

本文中使用的结合e3泛素连接酶或其组分(例如，vhl)的部分被称作泛素连接酶结合部分或“ulm”。

术语“蛋白靶向部分”或ptm用于描述这样的小分子：其结合靶蛋白或其它目标蛋白或多肽，并使该蛋白或多肽位于/呈现在泛素连接酶附近，使得泛素连接酶对所述蛋白或多肽的降解可以发生。小分子靶蛋白结合部分的非限制性例子包括hsp90抑制剂、激酶抑制剂、mdm2抑制剂、靶向含有人bet布罗莫结构域(humanbetbromodomain)的蛋白的化合物、hdac抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制性化合物和靶向芳基烃受体(ahr)的化合物、以及众多其它。下述的组合物举例说明了这些和其它类型的小分子靶蛋白的一些成员。通过使ulm与蛋白靶标结合部分(“ptm”)偶联，所述靶蛋白被蛋白酶体泛素化和/或降解(参见图1)。

如上面指出的，本说明书涉及以下惊人的和意外的发现：一旦e3泛素连接酶蛋白和靶蛋白通过结合e3泛素连接酶蛋白或其组分和靶蛋白的双功能protac化合物靠近安置，e3泛素连接酶蛋白就会将靶蛋白泛素化。因此，本说明书提供了结合这类e3泛素连接酶蛋白的这类化合物以及包含它们的双功能protac化合物。

化合物和组合物.

本文描述了可用于调节蛋白活性的化合物。所述化合物包含如本文中所述的泛素途径蛋白结合部分(优选地针对e3泛素连接酶，其单独地或与e2泛素缀合酶形成复合物，其负责泛素向靶蛋白的转移)。优选地，所述e3泛素连接酶结合部分是小分子(即，不是基于肽的)。在某些方面和实施方案中，所述泛素途径蛋白结合部分经由键或通过化学接头(linker)与蛋白靶向部分化学连接，其中所述泛素连接酶结合部分识别泛素连接酶，且所述靶向部分识别靶蛋白，且其中所述泛素连接酶蛋白结合部分与所述靶向部分偶联。

在一个方面，本说明书提供了能够结合e3泛素连接酶(例如，vhl)的泛素连接酶结合化合物(ulm)，如下面进一步描述的。在某些实施方案中，所述ulm结合vhl。

在另一个方面，本发明涉及根据以下结构的化合物：l-ulm，其中l是接头基团，且ulm是泛素连接酶结合部分。在某些实施方案中，所述ulm直接地或经由化学接头偶联至ptm。

在另一个方面，本说明书提供了根据以下一般结构的包含ptm基团的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物：ulm-l-ptm，其中ulm是e3泛素连接酶(例如，vhl)结合部分，ptm是结合靶蛋白或多肽的化学部分(蛋白靶向部分)，其被泛素连接酶泛素化，且直接地或通过接头部分l(其可以是键或化学接头)化学连接至ulm基团。在某些实施方案中，ptm可替换地是ulm’基团，其也是e3泛素连接酶结合部分，其可以与ulm基团相同或不同且直接地或通过接头部分连接至ulm基团。在某些实施方案中，ulm和ulm’(当存在时)中的至少一个直接地(键)或经由化学接头偶联至ptm、ptm’或它们的组合。

在本发明的某些方面，在ptm是ulm’基团的情况下，所述化合物类似于二聚体化合物，其中所述化合物的两个末端包含如本文另外描述的泛素连接酶结合部分。

尽管ulm基团和ptm基团可以通过适当的且对接头的化学性质稳定的任意基团共价地连接至接头基团，但是在某些实施方案中，和如下面进一步详述的，所述接头可以通过酰胺、酯、硫代酸酯、酮基、氨基甲酸酯(氨基甲酸酯)、碳或醚独立地共价地键合至所述ulm基团和所述ptm基团，所述基团中的每一个可以插入在ulm基团和ptm基团上的任何地方，以提供泛素连接酶上的ulm基团与要降解的靶蛋白上的ptm基团的最大结合(应当指出，在其中ptm基团是ulm基团的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些方面，所述接头可以连接至ulm和/或ptm基团上的任选地被取代的烷基、亚烷基、烯烃或炔烃基团、芳基或杂环基团。

在另一个方面，本说明书提供了化合物的文库。所述文库包含超过一种化合物，其中每种组合物是如本文中所述的ulm。

在另一个方面，本说明书提供了式a-b的化合物的文库，其中a是泛素途径蛋白结合部分或ulm(优选地，如本文中另外公开的e3泛素连接酶部分)，且b是分子文库的蛋白结合成员或ptm，其中a与b偶联(优选地，通过接头部分)，且其中所述泛素途径蛋白结合部分识别泛素途径蛋白，具体地，e3泛素连接酶。在一个特定实施方案中，所述文库含有vhl的特定泛素化识别部分(如本文中另外公开的泛素途径蛋白结合部分)，其针对具有随机靶蛋白结合元件的e3泛素连接酶(例如，化学化合物文库)。这样，所述靶蛋白没有预先确定，且所述方法可以用于确定假定的蛋白结合元件的活性和它在被泛素连接酶降解以后作为靶标的药理学价值。

在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，ulm和(在存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中r¹’是任选地被取代的c1-c6烷基、任选地被取代的-(ch2)noh、任选地被取代的-(ch2)nsh、任选地被取代的(ch2)n-o-(c1-c6)烷基、任选地被取代的含有环氧化物部分wcocw的(ch2)n-wcocw-(c0-c6)烷基，其中每个w独立地是h或c1-c3烷基、任选地被取代的-(ch2)ncooh、任选地被取代的-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(ch2)nnhc(o)-r1、任选地被取代的-(ch2)nc(o)-nr1r2、任选地被取代的-(ch2)noc(o)-nr1r2、-(ch2o)nh、任选地被取代的-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(ch2)nc(o)-o-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(ch2o)ncooh、任选地被取代的-(och2)no-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(och2)nnhc(o)-r1、任选地被取代的-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-(ch2ch2o)nh、任选地被取代的-(ch2ch2o)ncooh、任选地被取代的-(och2ch2)no-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(ch2ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、任选地被取代的-(och2ch2)nnhc(o)-r1、任选地被取代的-(ch2ch2o)nc(o)-nr1r2、任选地被取代的-so2rs、任选地被取代的s(o)rs、no2、cn或卤素(halogen)(f、cl、br、i，优选f或cl)；

r1和r2各自独立地是h或c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可以任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素基团(优选氟)取代；

rs是c1-c6烷基、任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(ch2)mnr1r2基团，

x和x’各自独立地是c═o、c═s、-s(o)、s(o)2(优选地x和x’都是c═o)；

r²’是任选地被取代的-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w烷基、任选地被取代的-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)wnr1nr2n基团、任选地被取代的-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-芳基、任选地被取代的-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-杂芳基、任选地被取代的-(ch2)n-(c＝o)vnr1(so2)w-杂环、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-烷基、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-nr1nr2n、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-nr1c(o)r1n、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-芳基、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-杂芳基或任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-(c＝o)vnr1(so2)w-杂环、任选地被取代的-x^r2’-烷基；任选地被取代的-x^r2’-芳基；任选地被取代的-x^r2’-杂芳基；任选地被取代的-x^r2’-杂环基；任选地被取代的；

r³’是任选地被取代的烷基、任选地被取代的-(ch2)n-(o)u(nr1)v(so2)w-烷基、任选地被取代的-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-nr1nr2n、任选地被取代的-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-nr1c(o)r1n、任选地被取代的-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-c(o)nr1r2、任选地被取代的-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-芳基、任选地被取代的-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-杂芳基、任选地被取代的-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-杂环、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-烷基、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-nr1nr2n、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-nr1c(o)r1n、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-芳基、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-杂芳基、任选地被取代的-nr¹-(ch2)n-c(o)u(nr1)v(so2)w-杂环、任选地被取代的-o-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-烷基、任选地被取代的-o-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-nr1nr2n、任选地被取代的-o-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-nr1c(o)r1n、任选地被取代的-o-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-芳基、任选地被取代的-o-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-杂芳基或任选地被取代的-o-(ch2)n-(c＝o)u(nr1)v(so2)w-杂环；-(ch2)n-(v)n’-(ch2)n-(v)n’-烷基、任选地被取代的-(ch2)n-(v)n’-(ch2)n-(v)n’-芳基基团、任选地被取代的-(ch2)n-(v)n’-(ch2)n-(v)n’-杂芳基、任选地被取代的-(ch2)n-(v)n’-(ch2)n-(v)n’-杂环基团、任选地被取代的-(ch2)n-n(r1’)(c＝o)m’-(v)n’-烷基、任选地被取代的-(ch2)n-n(r1’)(c＝o)m’-(v)n’-芳基基团、任选地被取代的-(ch2)n-n(r1’)(c＝o)m’-(v)n’-杂芳基、任选地被取代的-(ch2)n-n(r1’)(c＝o)m’-(v)n’-杂环基团、任选地被取代的-x^r3’-烷基；任选地被取代的-x^r3’-芳基；任选地被取代的-x^r3’-杂芳基；任选地被取代的-x^r3’-杂环基；任选地被取代的；

其中r1n和r2n各自独立地是h、c1-c6烷基(其任选地被一个或两个羟基和多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基或-(ch2)n-杂环基；

v是o、s或nr1；

r1与上面相同；

r¹和r1’各自独立地是h或c1-c3烷基；

x^r2’和x^r3’各自独立地是任选地被取代的-(ch2)n-、-(ch2)n-ch(xv)＝ch(xv)-(顺式或反式)、-(ch2)n-ch≡ch-、-(ch2ch2o)n-或c3-c6环烷基，其中xv是h、卤代(halo)或任选地被取代的c1-c3烷基；

每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；

每个m’独立地是0或1；

每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；

每个n’独立地是0或1；

每个u独立地是0或1；

每个v独立地是0或1；

每个w独立地是0或1；且

其中当ptm不是ulm’时，ulm的r¹’、r²’、r³’、x和x’中的任意一个或多个任选地被修饰成通过接头基团共价地键合至ptm基团；或当ptm是ulm’时，每个ulm和ulm’的r¹’、r²’、r³’、x和x’中的任意一个或多个任选地被修饰成直接地或通过接头基团彼此共价地键合，

或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，所述ulm和(当存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中r¹’、r²’和r³’中的每一个与上面相同，且x是c＝o、c＝s、-s(o)基团或s(o)2基团，更优选c＝o基团，且

其中当ptm不是ulm’时，r¹’、r²’和r³’中的任意一个或多个任选地被修饰成结合接头基团，ptm基团与所述接头基团进一步共价地键合；或当ptm是ulm’时，每个ulm和ulm’的r¹’、r²’、r³’中的任意一个或多个任选地被修饰成直接地或通过接头基团彼此共价地键合，或者

其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物。

在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，ulm和(当存在时)ulm’各自独立地根据以下化学结构：

其中当ptm不是ulm’时，r¹’、r²’和r³’中的任意一个或多个任选地被修饰成结合接头基团，ptm基团与所述接头基团进一步共价地键合；或当ptm是ulm’时，每个ulm和ulm’的r¹’、r²’、r³’中的任意一个或多个任选地被修饰成直接地或通过接头基团彼此共价地键合，或者

其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物。

在本发明的进一步优选的方面，r¹’优选地是羟基或可以代谢成羟基或羧基的基团，使得所述化合物代表活性化合物的前药形式。示例性的优选的r¹’基团包括，例如，-(ch2)noh、(ch2)n-o-(c1-c6)烷基、-(ch2)ncooh、-(ch2o)nh、任选地被取代的-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)或任选地被取代的-(ch2)nc(o)-o-(c1-c6烷基)，其中n是0或1。在r¹’是或含有羧酸基团、羟基或胺基的情况下，所述羟基、羧酸基团或胺(其中的每一个可以任选地被取代)可以进一步被化学修饰以提供与ptm基团(包括ulm’基团)所键合的接头基团的共价连接；

x和x’(在存在时)优选地是c＝o、c＝s、-s(o)基团或s(o)2基团，更优选c＝o基团；

r²’优选地是任选地被取代的-nr¹-t-芳基、任选地被取代的-nr¹-t-杂芳基或任选地被取代的-nr¹-t-杂环，其中r¹是h或ch3，优选h，且t是任选地被取代的-(ch2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选地选自卤素、如本文另外描述的氨基酸侧链或c1-c3烷基，优选一个或两个甲基，其可以任选地被取代；且n是0-6，经常0、1、2或3，优选0或1。可替换地，t也可以是-(ch2o)n-基团、-(och2)n-基团、-(ch2ch2o)n-基团、-(och2ch2)n-基团，所述基团都任选地被取代。

r²’的优选芳基包括任选地被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基任选地被以下基团取代：ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团，卤素(优选f或cl)，胺，单烷基-或二烷基胺(优选地，二甲基胺)，f，cl，oh，cooh，c1-c6烷基，优选ch3，cf3，ome，ocf3，no2，或cn基团(其中的每一个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位、优选对-位被取代)，任选地被取代的苯基(所述苯基本身任选地被ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代)，和/或f、cl、oh、cooh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2或cn基团(在苯环的邻-、间-和/或对-位，优选对-位)中的至少一个，萘基(其可以任选地被取代)，任选地被取代的杂芳基，优选任选地被取代的异唑(包括甲基取代的异唑)，任选地被取代的唑(包括甲基取代的唑)，任选地被取代的噻唑(包括甲基取代的噻唑)，任选地被取代的异噻唑(包括甲基取代的异噻唑)，任选地被取代的吡咯(包括甲基取代的吡咯)，任选地被取代的咪唑(包括甲基咪唑)，任选地被取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑，任选地被取代的咪唑(oximidazole)或甲基咪唑，任选地被取代的二唑基团(包括甲基二唑基团)，任选地被取代的三唑基团(包括甲基取代的三唑基团)，任选地被取代的吡啶基团(包括卤代-(优选地，f)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧连接至苯基))，任选地被取代的呋喃，任选地被取代的苯并呋喃，任选地被取代的二氢苯并呋喃，任选地被取代的吲哚，吲嗪或氮杂吲嗪(azaindolizine)(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选地被取代的喹啉，根据以下化学结构的任选地被取代的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被以下基团取代：一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)，或任选地被取代的苯基，任选地被取代的杂芳基，或任选地被取代的杂环，优选地例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；

r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基；且

每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)，或

任选地被取代的杂环，优选四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(所述基团中的每一个当被取代时优选地被甲基或卤代(f、br、cl)取代，所述基团中的每一个可以任选地被ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。

在某些优选的方面，是

基团，

其中r^pro和n与上面相同。

r²’的优选杂芳基包括任选地被取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚、任选地被取代的吲嗪、任选地被取代的氮杂吲嗪、任选地被取代的苯并呋喃(包括任选地被取代的苯并呋喃)、任选地被取代的异唑、任选地被取代的噻唑、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的吡咯、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的咪唑或根据以下化学结构的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代，且

y^c是n或c-r^yc，其中r^yc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)，所述基团中的每一个可以任选地被接头基团取代，ptm基团(包括ulm’基团)与所述接头基团连接。

r²’的优选杂环基包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、烷或硫杂环己烷(thiane)，所述基团中的每一个可以任选地被取代，或是根据以下化学结构的基团：

优选地，基团，

其中r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基，且

每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(经常0或1)，所述基团中的每一个可以任选地被接头基团取代，ptm基团(包括ulm’基团)与所述接头基团连接。

用于用在本发明中的优选r²’取代基还具体地包括(并且不限于公开的具体化合物)在本文中公开的经鉴别的化合物(其包括在本说明书和随其附带的图中公开的具体化合物)中发现的r²’取代基。这些r²’取代基中的每一个可以与任意数目的也在本文中公开的r³’取代基结合使用。

r³’优选地是任选地被取代的-t-芳基、任选地被取代的-t-杂芳基、任选地被取代的-t-杂环、任选地被取代的-nr¹-t-芳基、任选地被取代的-nr¹-t-杂芳基或任选地被取代的-nr¹-t-杂环，其中r¹是h或c1-c3烷基，优选h或ch3，t是任选地被取代的-(ch2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选地选自卤素、c1-c3烷基或如本文另外描述的氨基酸的侧链，优选甲基，其可以任选地被取代；且n是0-6，经常0、1、2或3，优选0或1。可替换地，t也可以是-(ch2o)n-基团、-(och2)n-基团、-(ch2ch2o)n-基团、-(och2ch2)n-基团，所述基团中的每一个任选地被取代。

r³’的优选芳基包括任选地被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地被以下基团取代：ptm基团(包括ulm’基团)和/或卤素(优选f或cl)所连接的接头基团、胺、单烷基-或二烷基胺(优选地，二甲基胺)、酰氨基(优选地-(ch2)m-nr1c(o)r2基团，其中m、r1和r2与上面相同)、卤代(经常f或cl)、oh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2，cn或s(o)2rs基团(rs是c1-c6烷基、任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(ch2)mnr1r2基团)，其中的每一个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位、优选对-位被取代)，或芳基(优选地苯基)、杂芳基或杂环。优选地所述取代基苯基是任选地被取代的苯基(即，所述取代基苯基本身优选地被f、cl、oh、sh、cooh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2、cn或ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团中的至少一个取代，其中所述取代发生在苯环的邻-、间-和/或对-位，优选对-位)、萘基(其可以任选地被取代，包括如上所述)、任选地被取代的杂芳基(优选地任选地被取代的异唑(包括甲基取代的异唑)、任选地被取代的唑(包括甲基取代的唑)、任选地被取代的噻唑(包括甲基取代的噻唑)、任选地被取代的吡咯(包括甲基取代的吡咯)、任选地被取代的咪唑(包括甲基咪唑、苄基咪唑或甲氧基苄基咪唑)、咪唑或甲基咪唑、任选地被取代的二唑基团(包括甲基二唑基团)、任选地被取代的三唑基团(包括甲基取代的三唑基团)、吡啶基团(包括卤代-(优选地，f)或甲基取代的吡啶基团)或氧杂吡啶基团(其中吡啶基团通过氧连接至苯基)或任选地被取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢喹啉、烷或硫杂环己烷)。芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地被接头基团取代，ptm基团(包括ulm’基团)与所述接头基团连接。

r³’的优选杂芳基包括任选地被取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的吲嗪、任选地被取代的氮杂吲嗪(2,3或4-氮杂吲嗪)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、benzoxofuran、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的异唑、任选地被取代的唑(优选地甲基取代)、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的噻唑(优选地甲基和/或巯基取代)、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的三唑(优选被以下基团取代的1,2,3-三唑：甲基、三异丙基甲硅烷基、任选地被取代的-(ch2)m-o-c1-c6烷基或任选地被取代的-(ch2)m-c(o)-o-c1-c6烷基)、任选地被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代，且

y^c是n或c-r^yc，其中r^yc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)。所述杂芳基中的每一个可以任选地被接头基团取代，ptm基团(包括ulm’基团)与所述接头基团连接。

r³’的优选杂环基包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、烷和硫杂环己烷，所述基团中的每一个可以任选地被取代或是根据以下化学结构的基团：

优选地，基团；

其中r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基，且

每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)，其中所述杂环基团中的每一个可以任选地被接头基团取代，ptm基团(包括ulm’基团)与所述接头基团连接。

用于用在本发明中的优选r³’取代基还具体地包括(并且不限于公开的具体化合物)在本文中公开的经鉴别的化合物(其包括在本说明书和随其附带的图中公开的具体化合物)中发现的r³’取代基。这些r³’取代基中的每一个可以与任意数目的也在本文中公开的r²’取代基结合使用。

在某些替代性的优选实施方案中，r²’是任选地被取代的-nr1-x^r2’-烷基、-nr1-x^r2’-芳基；任选地被取代的-nr1-x^r2’-het、任选地被取代的-nr1-x^r2’-芳基-het或任选地被取代的-nr1-x^r2’-het-芳基；

其中r1是h或c1-c3烷基(优选h)；

x^r2’是任选地被取代的-(ch2)n-、-(ch2)n-ch(xv)＝ch(xv)-(顺式或反式)、-(ch2)n-ch≡ch-、-(ch2ch2o)n-或c3-c6环烷基；

其中xv是h、卤代或任选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代的c1-c3烷基；

烷基是任选地被取代的c1-c10烷基(优选地c1-c6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，所述烷基用卤代基团(经常cl或br)封端)；

芳基是任选地被取代的苯基或萘基(优选地，苯基)；且

het是任选地被取代的唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)或根据以下化学结构的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c1-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代；

y^c是n或c-r^yc，其中r^yc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基，且

每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)。所述基团中的每一个可以任选地被接头基团取代，ptm基团(包括ulm’基团)与所述接头基团连接。

在本发明的某些替代性的优选实施方案中，r³’是任选地被取代的-(ch2)n-(v)n’-(ch2)n-(v)n’-r^s3’基团、任选地被取代的-(ch2)n-n(r1’)(c＝o)m’-(v)n’-r^s3’基团、任选地被取代的-x^r3’-烷基、任选地被取代的-x^r3’-芳基、任选地被取代的-x^r3’-het基团、任选地被取代的-x^r3’-芳基-het基团或任选地被取代的-x^r3’-het-芳基；

其中r^s3’是任选地被取代的烷基(c1-c10，优选c1-c6烷基)、任选地被取代的芳基或het基团；

r1’是h或c1-c3烷基(优选h)；

v是o、s或nr1’；

x^r3’是-(ch2)n-、-(ch2ch2o)n-、-(ch2)n-ch(xv)＝ch(xv)-(顺式或反式)、-(ch2)n-ch≡ch-或c3-c6环烷基，都任选地被取代；

其中xv是h、卤代或任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素基团取代的c1-c3烷基；

烷基是任选地被取代的c1-c10烷基(优选地c1-c6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，所述烷基用卤代基团(经常cl或br)封端)；

芳基是任选地被取代的苯基或萘基基团(优选地，苯基)；且

het是任选地被取代的唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)或根据以下化学结构的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c0-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代；

y^c是n或c-r^yc，其中r^yc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、(每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基；

每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)；

每个m’是0或1；且

每个n’是0或1；

其中所述化合物中的每一种优选地在烷基、芳基或het基团上任选地被ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。

在替代实施方案中，r³’是-(ch2)n-芳基、-(ch2ch2o)n-芳基、-(ch2)n-het或-(ch2ch2o)n-het；

其中芳基是任选地被一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基优选地选自-(ch2)noh、c1-c6烷基，所述c1-c6烷基本身进一步任选地被cn、卤代(多达三个卤素基团)、oh、-(ch2)no(c1-c6)烷基、胺、单-或二-(c1-c6烷基)胺取代，其中所述胺上的烷基任选地被1或2个羟基或多达三个卤代(优选f、cl)基团取代，或

所述芳基被-(ch2)noh、-(ch2)n-o-(c1-c6)烷基、-(ch2)n-o-(ch2)n-(c1-c6)烷基、-(ch2)n-c(o)(c0-c6)烷基、-(ch2)n-c(o)o(c0-c6)烷基、-(ch2)n-oc(o)(c0-c6)烷基、胺、单-或二-(c1-c6烷基)胺取代，其中所述胺上的烷基任选地被以下基团取代：1或2个羟基或多达三个卤代(优选f、cl)基团、cn、no2、任选地被取代的-(ch2)n-(v)m’-(ch2)n-(v)m’-(c1-c6)烷基、-(v)m’-(ch2ch2o)n-r^peg基团，其中v是o、s或nr1’，r1’是h或c1-c3烷基(优选h)，且r^peg是h或任选地被取代(包括任选地被羧基基团取代)的c1-c6烷基，或所述芳基任选地被杂环(包括杂芳基)取代，所述杂环选自唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪(当被取代时，每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)或根据以下化学结构的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c0-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代；

y^c是n或c-r^yc，其中r^yc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基(苯基或萘基)、选自以下的杂芳基或杂环基：唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、(每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基；

het优选地是唑、异唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、(每个优选地被c1-c3烷基(优选甲基)或卤代基团(优选f或cl)取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪，或根据以下化学结构的基团：

其中s^c是chr^ss、nr^ure或o；

r^het是h、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^ss是h、cn、no2、卤代(优选f或cl)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)、任选地被取代的o-(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的-c(o)(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)；

r^ure是h、c1-c6烷基(优选地h或c1-c3烷基)或-c(o)(c0-c6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或多达三个卤素(优选氟基)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代；

y^c是n或c-r^yc，其中r^yc是h、oh、cn、no2、卤代(优选地cl或f)、任选地被取代的c1-c6烷基(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代(例如cf3))、任选地被取代的o(c1-c6烷基)(优选地被一个或两个羟基或多达三个卤代基团取代)或任选地被取代的炔属基团-c≡c-ra，其中ra是h或c1-c6烷基(优选地c1-c3烷基)；

r^pro是h、任选地被取代的c1-c6烷基或任选地被取代的芳基、杂芳基或杂环基；

r^pro1和r^pro2各自独立地是h、任选地被取代的c1-c3烷基或一起形成酮基；

每个m’独立地是0或1；且

每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选地0或1)，

其中所述化合物中的每一种优选地在所述芳基或het基团上任选地被ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。

在另外的实施方案中，优选的化合物包括根据以下化学结构的那些：

其中r¹’是oh或在患者或受试者中代谢成oh的基团；

r²’是-nh-ch2-芳基-het(优选地，与甲基取代的噻唑直接连接的苯基)；

r³’是-chr^cr3’-nh-c(o)-r^3p1基团或-chr^cr3’-r^3p2基团；

其中r^cr3’是c1-c4烷基(优选甲基)、异丙基或叔丁基；

r^3p1是c1-c3烷基(优选地甲基)，任选地被取代的氧杂环丁烷基团(优选地甲基取代的-(ch2)noch3基团，其中n是1或2(优选2)，或基团(所述乙基醚基优选地在苯基部分上间位-取代)、吗啉代基团(连接至在2-或3-位处的羰基)；

r^3p2是基团；

芳基是苯基；

het是任选地被取代的噻唑或异噻唑；且

r^het是h或卤代基团(优选h)；

或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物中的每一种任选地被ptm基团(包括ulm’基团)所连接的接头基团取代。

在某些方面，双功能化合物包含泛素e3连接酶结合部分(ulm)，其中ulm是根据以下化学结构的基团：

其中，每个r5和r6独立地是oh、sh或任选地被取代的烷基，或r5、r6和它们所连接的碳原子形成羰基；

r7是h或任选地被取代的烷基；

e是键、c＝o或c＝s；

g是键、任选地被取代的烷基、-cooh或c＝j；

j是o或n-r8；

r8是h、cn、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；

m是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基或

每个r9和r10独立地是h；任选地取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的羟基烷基、任选地被取代的硫基烷基(thioalkyl)、二硫键连接的ulm、任选地被取代的杂芳基或卤代烷基；或r9、r10和它们所连接的碳原子形成任选地被取代的环烷基；

r11是任选地被取代的杂环基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基或

r12是h或任选地被取代的烷基；

r13是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环基)羰基或任选地被取代的芳烷基；任选地被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，

每个r14独立地是h、卤代烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基或任选地被取代的杂环烷基；

r15是h、任选地被取代的杂芳基、卤代烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的杂环基；

每个r16独立地是卤代、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、cn或任选地被取代的卤代烷氧基；

每个r25独立地是h或任选地被取代的烷基；或两个r25基团可以一起形成氧代或任选地被取代的环烷基；

r23是h或oh；

z1、z2、z3和z4独立地是c或n；且

o是0、1、2、3或4或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在某些实施方案中，所述ulm经由键直接地或通过化学接头(l)与蛋白靶向部分(ptm)偶联。

在某些实施方案中，g是c＝j，j是o，r7是h，每个r14是h，且o是0。

在某些实施方案中，g是c＝j，j是o，r7是h，每个r14是h，r15是任选地被取代的杂芳基，且o是0。在其它情况下，e是c＝o且m是

在某些实施方案中，e是c＝o，r11是任选地被取代的杂环基或且m是

在某些实施方案中，e是c＝o，m是且r11是每个r18独立地是卤代、任选地被取代的烷氧基、氰基、任选地被取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；且p是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，ulm和(在存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中g是c＝j，j是o，r7是h，每个r14是h，o是0，r15是且r17是h、卤代、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基和卤代烷基。在其它情况下，r17是烷基(例如，甲基)或环烷基(例如，环丙基)。在某些实施方案中，所述ulm经由键直接地或通过化学接头与ptm偶联。

在其它实施方案中，ulm和(在存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中g是c＝j，j是o，r7是h，每个r14是h，o是0，且r15选自：其中r30是h或任选地被取代的烷基。在某些实施方案中，所述ulm经由键直接地或通过化学接头与ptm偶联。

在其它实施方案中，ulm和(在存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中e是c＝o，m是且r11选自：和在某些实施方案中，所述ulm经由键直接地或通过化学接头与ptm偶联。

在其它实施方案中，化合物具有化学结构其中e是c＝o，r11是且m是

其中q是1或2；

r20是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳基或

r21是h或任选地被取代的烷基；且

r22是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷氧基或卤代烷基。在某些实施方案中，所述ulm经由键直接地或通过化学接头与ptm偶联。

在以上实施方案中的任一个中，r11选自：

在某些实施方案中，r11选自：

在某些实施方案中，ulm(或当存在时，ulm’)是根据以下化学结构的基团：

其中x是o或s；

y是h、甲基或乙基；

r17是h、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；

m是任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基，r9是h；

r10是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的羟基烷基、任选地被取代的硫基烷基或环烷基。

r11是任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基或

且r12是h或任选地被取代的烷基；

r13是h、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环基)羰基或任选地被取代的芳烷基；任选地被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯。

在某些实施方案中，ulm和(在存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中y是h，甲氧基(methyol)或乙基；

r9是h；

r10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；

r11是任选地被取代的酰胺、任选地被取代的异二氢吲哚酮、任选地被取代的异唑、任选地被取代的杂环。

在本发明的其它优选实施方案中，ulm和(在存在时)ulm’各自独立地是根据以下化学结构的基团：

其中r17是甲基、乙基或环丙基；且

r9、r10和r11如上面所定义。在其它情况下，r9是h；且

r10是h、烷基或环烷基(优选地，异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基)。

在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，如本文中所述的ulm(或当存在时，ulm’)可以是其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或多晶型物。另外，在本文描述的方面或实施方案中的任一个中，如本文中所述的ulm(或当存在时，ulm’)可以经由键直接地或通过化学接头与ptm偶联。

在本发明的某些方面，ulm部分选自：

术语“独立地”在本文中用于指示，独立地应用的变量随应用而独立地变化。

术语“烷基”在它的上下文中应当是指直链、支链或环状完全饱和的烃基或烷基，优选地c1-c10，更优选地c1-c6，可替换地c1-c3烷基，其可以任选地被取代。烷基的例子是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基，以及其它。在某些实施方案中，所述烷基用卤素基团(at、br、cl、f或i)封端。在某些优选的实施方案中，根据本发明的化合物可以用于共价地结合脱卤素酶。这些化合物通常含有侧链(经常通过聚乙二醇基团连接)，所述侧链终止于在它的远端上具有卤素取代基(经常氯或溴)的烷基，这会导致含有这样的部分的化合物与所述蛋白的共价结合。

术语“烯基”表示含有至少一个c＝c键的直链、支链或环状c2-c10(优选地c2-c6)烃基。

术语“炔基”表示含有至少一个c≡c键的直链、支链或环状c2-c10(优选地c2-c6)烃基。

术语“亚烷基”在使用时表示-(ch2)n-基团(n是通常0-6的整数)，其可以任选地被取代。当被取代时，亚烷基优选地在一个或多个亚甲基上被c1-c6烷基(包括环丙基或叔丁基)取代，但是也可以被一个或多个卤代基团、优选地1-3个卤代基团或一个或两个羟基、o-(c1-c6烷基)基团或如本文中另外公开的氨基酸侧链取代。在某些实施方案中，亚烷基可以被氨基甲酸酯(urethane)或烷氧基(或其它基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或其它基团)进一步被聚乙二醇链(1-10个，优选地1-6个，经常1-4个乙二醇单元)取代，所述聚乙二醇链与取代的烷基链(优选地，但是非排它地在聚乙二醇链的远侧端部上)连接，所述烷基链被单个卤素基团、优选地氯基团取代。在其它实施方案中，所述亚烷基(经常，亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团诸如天然的或非天然的氨基酸(例如，丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸)的侧链基团取代。

术语“未被取代”应当是指仅被氢原子取代。碳原子的范围包括c0，这意味着碳不存在且被h替换。因而，c0-c6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，且对于c0，h替代碳。

术语“取代”或“任选地取代”应当是指独立地(即，在存在超过1个取代基的情况下，每个取代基独立于其它取代基)在上下文中在分子上的任何地方在碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(在根据本发明的化合物中的部分上独立地多达5个取代基，优选地多达3个取代基，经常1或2个取代基，且可以包括其本身可以被进一步取代的取代基)，且包括以下基团作为取代基：羟基、巯基、羧基、氰基(c≡n)、硝基(no2)、卤素(优选地，1、2或3个卤素，特别是在烷基、尤其是甲基上，诸如三氟甲基)、烷基(优选地，c1-c10，更优选地，c1-c6)、芳基(特别是苯基和被取代的苯基例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选地，c1-c6烷基或芳基，包括苯基和被取代的苯基)、硫醚(c1-c6烷基或芳基)、酰基(优选地，c1-c6酰基)、酯或硫代酸酯(优选地，c1-c6烷基或芳基)，包括亚烷基酯(使得连接是在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选地被c1-c6烷基或芳基基团取代)，优选地，c1-c6烷基或芳基、卤素(优选地，f或cl)、胺(包括5或6元环状亚烷基胺，进一步包括c1-c6烷基胺或c1-c6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选地被取代的-n(c0-c6烷基)c(o)(o-c1-c6烷基)基团(其可以任选地被聚乙二醇链取代，所述聚乙二醇链进一步被含有单个卤素、优选氯取代基的烷基结合)、肼、酰氨基(其优选地被一个或两个c1-c6烷基取代)(包括羧酰胺，其任选地被一个或两个c1-c6烷基取代)、烷醇(优选地，c1-c6烷基或芳基)或链烷酸(优选地，c1-c6烷基或芳基)。根据本发明的取代基可以包括，例如-sir1r2r3基团，其中r1和r2中的每个如本文中另外所述，且r3是h或c1-c6烷基，优选地r1、r2、r3在该背景下是c1-c3烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每个可以直接连接至被取代的部分，或可替换地，所述取代基可以通过任选地被取代的-(ch2)m-或可替换地任选地被取代的-(och2)m-、-(och2ch2)m-或-(ch2ch2o)m-基团(其可以被上述取代基中的任意一种或多种取代)连接至被取代的部分(优选地在芳基或杂芳基部分的情况下)。如上指出的亚烷基-(ch2)m-或-(ch2)n-基团或其它链诸如乙二醇链可以在链上的任何地方被取代。在亚烷基上的优选取代基包括卤素或c1-c6(优选地c1-c3)烷基，其可以任选地被以下基团取代：一个或两个羟基、一个或两个醚基(o-c1-c6基团)、多达三个卤代基团(优选地f)、或如本文另外描述的氨基酸的侧链和任选地被取代的酰胺(优选地如上所述被取代的羧酰胺)或氨基甲酸酯基(经常具有一个或两个c0-c6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)。在某些实施方案中，所述亚烷基(经常单个亚甲基)被以下基团取代：一个或两个任选地被取代的c1-c6烷基，优选地c1-c4烷基，最经常甲基或o-甲基或如本文另外描述的氨基酸的侧链。在本发明中，分子中的部分可以任选地被多达5个取代基、优选地多达3个取代基取代。最经常地，在本发明中，被取代的部分是被一个或两个取代基取代。

术语“取代”(每个取代基独立于任意其它取代基)在它的使用上下文中还应当是指c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、酰氨基、羧酰氨基、砜(包括磺酰胺)、酮、羧基、c1-c6酯(氧基酯或羰基酯)、c1-c6酮、氨基甲酸酯-o-c(o)-nr1r2或-n(r1)-c(o)-o-r1、硝基、氰基和胺(特别包括c1-c6亚烷基-nr1r2、单-或二-c1-c6烷基取代的胺，其可以任选地被一个或两个羟基取代)。除非在上下文中另有说明，否则这些基团中的每个含有1-6个碳原子。在某些实施方案中，优选的取代基将包括例如，-nh-、-nhc(o)-、-o-、＝o、-(ch2)m-(在这里，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-s-、-s(o)-、so2-或-nh-c(o)-nh-、-(ch2)noh、-(ch2)nsh、-(ch2)ncooh、c1-c6烷基、-(ch2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)noc(o)-(c1-c6烷基)、-(ch2)nc(o)o-(c1-c6烷基)、-(ch2)nnhc(o)-r1、-(ch2)nc(o)-nr1r2、-(och2)noh、-(ch2o)ncooh、c1-c6烷基、-(och2)no-(c1-c6烷基)、-(ch2o)nc(o)-(c1-c6烷基)、-(och2)nnhc(o)-r1、-(ch2o)nc(o)-nr1r2、-s(o)2-rs、-s(o)-rs(rs是c1-c6烷基或-(ch2)m-nr1r2基团)、no2、cn或卤素(f、cl、br、i，优选f或cl)，取决于所述取代基的使用上下文。r1和r2在上下文中各自是h或c1-c6烷基(其可以任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素基团、优选地氟取代)。术语“取代”还应当是指，在定义的化合物和使用的取代基的化学背景下，如本文另外描述的任选地被取代的芳基或杂芳基或任选地被取代的杂环基团。亚烷基也可以如本文中另外公开的被取代，优选地被以下基团取代：任选地被取代的c1-c6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，从而提供手性中心)、如本文另外描述的氨基酸基团的侧链、如上文中所述的酰氨基或氨基甲酸酯基o-c(o)-nr1r2基团，其中r1和r2如本文另外所述，尽管众多其它基团也可以用作取代基。多种任选地被取代的部分可以被3个或更多个取代基、优选地不超过3个取代基取代，且优选地被1或2个取代基取代。应当指出，在化合物中在分子的特定位置处需要取代(原则上，因为化合价)、但是没有指出取代的情况下，那么该取代基被解释或理解为h，除非取代的上下文另外提示。

术语“芳基”或“芳族”在上下文中表示被取代的(如本文另外描述)或未被取代的具有单环(例如，苯、苯基、苄基)或稠合环(例如，萘基、蒽基、菲基等)的单价芳族残基，且可以在所述环上的任何可利用的稳定位置处或如呈现的化学结构中另外指示地结合至根据本发明的化合物。芳基的其它例子在上下文中可以包括在环(单环)(诸如咪唑、呋喃基(furyl)、吡咯、呋喃基(furanyl)、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、唑)或稠合环系(诸如吲哚、喹啉、吲嗪、氮杂吲嗪、苯并呋咱等，以及其它)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的杂环芳族环系“杂芳基”基团，其可以如上所述任选地被取代。可以提及的杂芳基包括含氮的杂芳基诸如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、菲啶、咔唑、咔唑啉、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、phenacene、二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫的芳族杂环诸如噻吩和苯并噻吩；含氧的芳族杂环诸如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃(cyclopentapyran)、苯并呋喃和异苯并呋喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳族杂环，诸如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异唑、呋咱、吩嗪、吡唑并唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和唑，以及其它，它们都可以任选地被取代。

术语“被取代的芳基”表示包含至少一个芳族环或多个稠合环(其中至少一个是芳族环)的芳族碳环基团，其中所述环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可以包含选自以下的取代基：-(ch2)noh，-(ch2)n-o-(c1-c6)烷基，-(ch2)n-o-(ch2)n-(c1-c6)烷基，-(ch2)n-c(o)(c0-c6)烷基，-(ch2)n-c(o)o(c0-c6)烷基，-(ch2)n-oc(o)(c0-c6)烷基，胺，单-或二-(c1-c6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选地被1或2个羟基或至多三个卤代(优选地f、cl)基团取代，oh，cooh，c1-c6烷基(优选地ch3)，cf3，ome，ocf3，no2或cn基团(它们中的每个可以在苯环的邻-、间-和/或对-位(优选地对-位)被取代)，任选地被取代的苯基(所述苯基本身优选地被ptm基团(包括ulm基团)所连接的接头基团取代)，和/或f、cl、oh、cooh、ch3、cf3、ome、ocf3、no2或cn基团中的至少一个(在苯环的邻-、间-和/或对-位、优选地对-位)，萘基(其可以任选地被取代)，任选地被取代的杂芳基，优选地任选地被取代的异唑，包括甲基取代的异唑，任选地被取代的唑，包括甲基取代的唑，任选地被取代的噻唑，包括甲基取代的噻唑，任选地被取代的异噻唑，包括甲基取代的异噻唑，任选地被取代的吡咯，包括甲基取代的吡咯，任选地被取代的咪唑，包括甲基咪唑，任选地被取代的苯并咪唑或甲氧基苄基咪唑，任选地被取代的oximidazole或methyloximidazole，任选地被取代的二唑基团，包括甲基二唑基团，任选地被取代的三唑基团，包括甲基取代的三唑基团，任选地被取代的吡啶基团，包括卤代-(优选地，f)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团(其中所述吡啶基团通过氧连接至苯基)，任选地被取代的呋喃，任选地被取代的苯并呋喃，任选地被取代的二氢苯并呋喃，任选地被取代的吲哚，吲嗪或氮杂吲嗪(2、3或4-氮杂吲嗪)，任选地被取代的喹啉，和它们的组合。

“羧基”表示基团--c(o)or，其中r是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，其中这些通用取代基具有与本文定义的对应基团的定义相同的含义。

术语“杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”可以是指但决不限于任选地被取代的喹啉(其可以连接至药效团或在喹啉环内的任意碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的吲嗪、任选地被取代的氮杂吲嗪(2,3或4-氮杂吲嗪)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、benzoxofuran、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的异唑、任选地被取代的唑(优选地甲基取代)、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的噻唑(优选地甲基和/或巯基取代)、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的三唑(优选地被甲基取代的1,2,3-三唑)、三异丙基甲硅烷基、任选地被取代的-(ch2)m-o-c1-c6烷基或任选地被取代的-(ch2)m-c(o)-o-c1-c6烷基)、任选地被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)。

术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”表示分别包含芳基或杂芳基以及根据以上定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系的基团。

本文中使用的术语“芳基烷基”表示与上面定义的烷基连接的上面定义的芳基。所述芳基烷基通过烷基连接至母体部分，其中所述烷基是1-6个碳原子。所述芳基烷基中的芳基可以如上面所定义地被取代。

术语“杂环”表示这样的环状基团：其含有至少一个杂原子(例如，n、o或s)，且可以是芳族的(杂芳基)或非芳族的。因而，杂芳基部分被包含在杂环的定义下，取决于它的应用上下文。在上面描述了示例性的杂芳基。

示例性的杂环基包括：氮杂环丁基、苯并咪唑基、1,4-苯并二烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二烷基、二氧杂环戊烷基、亚乙基脲、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二烷、1,4-二烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异唑烷基、异唑基、吗啉基、萘啶基、唑烷基、唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基，n-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、烷、氧杂环丁基、氧杂硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、硫杂环己烷以及其它。

杂环基团可以任选地被选自以下的成员取代：烷氧基、被取代的烷氧基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮、硫代酮、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、巯基、硫代烷氧基(thioalkoxy)、被取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、—so-烷基、—so-取代的烷基、—so芳基、—so-杂芳基、—so2-烷基、—so2-取代的烷基、—so2-芳基、氧代(═o)和-so2-杂芳基。这样的杂环基团可以具有单环或多个稠合环。氮杂环和杂芳基的例子包括、但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异唑、吩嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及n-烷氧基-含氮杂环。术语“杂环”也包括二环基团，其中任意杂环与苯环或环己烷环或其它杂环(例如，吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。

术语“环烷基”可以是指但决不限于从本文定义的单环或多环烷基或环烷烃衍生出的单价基团，例如，在环中具有3-20个碳原子的饱和单环烃基，包括、但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“取代的环烷基”可以是指但决不限于单环或多环烷基且被一个或多个取代基(例如，氨基、卤素、烷基、被取代的烷基、二价碳基氧基(carbyloxy)、二价碳基巯基(carbylmercapto)、芳基、硝基、巯基或磺基)取代，其中这些通用取代基具有与在本说明书中定义的对应基团的定义相同的含义。

术语“烃基”应当是指这样的化合物：其含有碳和氢且其可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的，且包括芳基、烷基、烯基和炔基。

示例性的接头.

-a1-…-aq-，其中a1是这样的基团：其将选自ulm、ptm和它们的组合的部分连接至接头aq，或直接连接至选自ulm、ptm和它们的组合的部分。

在某些实施方案中，如本文中所述的化合物包括一个或多个ptm，所述ptm经由化学接头(l)与一个或多个ulm或ulm’化学地连接或偶联。在某些实施方案中，所述接头基团l是包含一个或多个共价地连接的a结构单元的基团(例如-a1…aq-)，其中a1是与ulm、ptm或它们的组合中的至少一个偶联的基团。在某些实施方案中，q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。

在某些实施方案中，例如，在q大于2的情况下，aq是与ulm或ulm’部分连接的基团，且a1和aq经由a的结构单元(这样的a的结构单元的数目：q-2)连接。

在某些实施方案中，例如，在q是2的情况下，aq是与a1和与ulm或ulm’部分连接的基团。

在某些实施方案中，例如，在q是1的情况下，接头基团l的结构是-a1-，且a1是与ulm或ulm’部分和ptm部分连接的基团。

在另外的实施方案中，q是1-100、1-90、1-80、1-70、1-60、1-50、1-40、1-30、1-20或1-10的整数。

在某些实施方案中，a1至aq各自独立地是键、cr^l1r^l2、o、s、so、so2、nr^l3、so2nr^l3、sonr^l3、conr^l3、nr^l3conr^l4、nr^l3so2nr^l4、co、cr^l1＝cr^l2、c≡c、sir^l1r^l2、p(o)r^l1、p(o)or^l1、nr^l3c(＝ncn)nr^l4、nr^l3c(＝ncn)、nr^l3c(＝cno2)nr^l4、任选地被0-6个r^l1和/或r^l2基团取代的c3-11环烷基、任选地被0-6个r^l1和/或r^l2基团取代的c3-11杂环基、任选地被0-6个r^l1和/或r^l2基团取代的芳基、任选地被0-6个r^l1和/或r^l2基团取代的杂芳基，其中r^l1或r^l2各自独立地可以与其它a基团连接以形成环烷基和/或杂环基部分，所述部分可以进一步被0-4个r^l5基团取代；

其中r^l1、r^l2、r^l3、r^l4和r^l5各自独立地是h、卤代、c1-8烷基、oc1-8烷基、sc1-8烷基、nhc1-8烷基、n(c1-8烷基)2、c3-11环烷基、芳基、杂芳基、c3-11杂环基、oc1-8环烷基、sc1-8环烷基、nhc1-8环烷基、n(c1-8环烷基)2、n(c1-8环烷基)(c1-8烷基)、oh、nh2、sh、so2c1-8烷基、p(o)(oc1-8烷基)(c1-8烷基)、p(o)(oc1-8烷基)2、cc-c1-8烷基、cch、ch＝ch(c1-8烷基)、c(c1-8烷基)＝ch(c1-8烷基)、c(c1-8烷基)＝c(c1-8烷基)2、si(oh)3、si(c1-8烷基)3、si(oh)(c1-8烷基)2、coc1-8烷基、co2h、卤素、cn、cf3、chf2、ch2f、no2、sf5、so2nhc1-8烷基、so2n(c1-8烷基)2、sonhc1-8烷基、son(c1-8烷基)2、conhc1-8烷基、con(c1-8烷基)2、n(c1-8烷基)conh(c1-8烷基)、n(c1-8烷基)con(c1-8烷基)2、nhconh(c1-8烷基)、nhcon(c1-8烷基)2、nhconh2、n(c1-8烷基)so2nh(c1-8烷基)、n(c1-8烷基)so2n(c1-8烷基)2、nhso2nh(c1-8烷基)、nhso2n(c1-8烷基)2、nhso2nh2。

在某些实施方案中，a独立地选自键(即，不存在)、-(ch2)i-o、-(chr)i-o、(cr2)i-o、-(ch2)i-s、-(ch2)i-n-r、-s、-s(o)、-s(o)2、-op(o)or、-sir2、基团，其中x1y1形成酰胺基或氨基甲酸酯基、酯或硫代酸酯基或基团；

每个r独立地是h或c1-c3烷基、烷醇基团或杂环(包括水溶性的杂环，优选地，吗啉代、哌啶或哌嗪基团，以促进接头基团的溶解)；

每个y独立地是键、o、s或n-r；且

每个i独立地是0-100、1-75、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、2-35、3-30、1-15、1-10、1-8、1-6；1、2、3、4或5。

在优选的方面，a是基团

其中每个d独立地是键(不存在)，

j是1-100、1-75、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、2-35、3-30、1-15、1-10、1-8、1-6、1、2、3、4或5；

k是1-100、1-75、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、2-35、3-30、1-15、1-10、1-8、1-6、1、2、3、4或5；优选地k是1、2、3、4或5；

m’是1-100、1-75、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、2-35、3-30、1-15、1-10、1-8、1-6、1、2、3、4或5；

n是1-100、1-75、1-60、1-55、1-50、1-45、1-40、2-35、3-30、1-15、1-10、1-8、1-6、1、2、3、4或5；

x¹是o、s或n-r，优选o；

y与上面相同；且con当存在于接头基团中时是将a1连接至aq的连接基团(其可以是键)。

在优选的方面，con是键(不存在)、杂环(包括水溶性杂环诸如哌嗪基或其它基团)，其中x²独立地是o、s、nr4、op(o)or、sir2、-cc、环烷基、杂环基、s(o)、s(o)2、-s(o)2o、-os(o)2或os(o)2o；

x³是o、s、chr4、nr4；且

r⁴是h或任选地被一个或两个羟基取代的c1-c3烷基，

或其药学上可接受的盐、对映异构体或立体异构体。

在替代性的优选方面，con是基团或酰胺基。

在另一个方面，所述接头可以是不对称的或对称的。

在替代性的优选方面，con是基团或酰胺基。

在替代性的优选方面，所述接头基团是具有1至约100个乙二醇单元、约1至约50个乙二醇单元、1至约25个乙二醇单元、约1至10个乙二醇单元、1至约8个乙二醇单元和1至6个乙二醇单元、2-4个乙二醇单元的任选地被取代的聚乙二醇。在某些实施方案中，所述接头任选地被取代；即，包含分散在peg接头内部或表面上的化学基团。在某些另外的实施方案中，所述peg接头被烷基、亚烷基、芳族基团或芳基基团(例如，苯基、苄基或杂环基基团)或氨基酸侧链取代，且任选地分散着(interdisperse)任选地被取代的o、n、s、p或si原子。

在某些实施方案中，所述接头(l)选自：

尽管ulm基团和ptm基团(包括ulm’基团)可以通过适当的且对接头的化学性质稳定的任意基团共价地连接至接头基团，但是在本发明的优选方面，所述接头独立地共价地键合至ulm基团和ptm基团(包括ulm’基团)，优选地通过酰胺、酯、硫代酸酯、酮基、氨基甲酸酯(carbamate)(氨基甲酸酯(urethane))或醚，所述基团中的每一个可以插入在ulm基团和ptm基团(包括ulm’基团)上的任何地方，以提供泛素连接酶上的ulm基团与要降解的靶蛋白上的ptm基团的最大结合(应当指出，在其中ptm基团是ulm’基团的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选的方面，所述接头可以连接至ulm和/或ptm基团上的任选地被取代的烷基、亚烷基、烯烃或炔烃基团、芳基或杂环基团。

具有接头位点的示例性结构.

在另一个实施方案中，根据本文图19所示的化学结构中的任意一个或多个，可以鉴别根据本发明的特别优选的化合物：

其中r1pc、r2pc、r3pc、r4pc、r5pc、r6pc、r7pc、r8pc、r9pc、r10pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc中的任意一个或多个是基团，

其中l是接头基团，且是蛋白靶向部分，或者

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在优选的实施方案中，r1pc、r2pc、r3pc、r4pc、r5pc、r6pc、r7pc、r8pc、r9pc、r10pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc中的不超过2个是基团，且基团r1pc、r2pc、r3pc、r4pc、r5pc、r6pc、r7pc、r8pc、r9pc、r10pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc中的其它基团独立地是h或ch3基团，经常是h。

某些优选的实施方案涉及根据以下化学结构的ulm化合物：

其中r7pc和r10pc各自独立地是-[l-ptm]基团或h；或者

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。优选地，r7pc或r10pc中的任一个是-[l-ptm]基团，且其它r7pc或r10pc是h。

在其它优选的实施方案中，所述化合物具有化学结构：

其中r7pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc各自独立地是-[l-ptm]基团或h；或者

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。优选地，r7pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc中的一个是-[l-ptm]基团，且其它基团是h，或

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在其它优选的实施方案中，所述化合物具有化学结构：

其中r4pc、r7pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc各自独立地是-[l-ptm]基团或h；或者

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。优选地，r4pc、r7pc中的任一个或r11pc、r12pc、r13pc和r14pc中的一个是-[l-ptm]基团，且其它基团是h；或

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在其它实施方案中，所述ulm化合物具有化学结构：

其中r3pc、r7pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc各自独立地是-[l-ptm]基团或h；或者

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。优选地，r3pc、r7pc、r11pc、r12pc、r13pc和r14pc中的一个是-[l-ptm]基团，且其它基团是h；或

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在其它优选的实施方案中，所述化合物具有化学结构：

其中r7pc和r9pc各自独立地是-[l-ptm]基团或h；或者

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。优选地，r7pc和r9pc中的一个是-[l-ptm]基团，且其它基团是h；或

其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。

在以上实施方案中，所述接头基团可以是如上所述的任意接头基团，下面优选地是在约1至约12个乙二醇单元、1至约10个乙二醇单元、约2至约6个乙二醇单元、约2至5个乙二醇单元、约2至4个乙二醇单元的大小范围内的聚乙二醇基团。

示例性的ptm.

在本发明的其它方面，所述ptm基团是与靶蛋白结合的基团。ptm基团的靶标在种类上是众多的，且选自在细胞上表达的蛋白，使得所述序列的至少一部分存在于细胞中且可以结合ptm基团。术语“蛋白”包括足够长度的寡肽和多肽序列，以致于它们可以结合根据本发明的ptm基团。在真核系统或微生物系统(包括病毒、细菌或真菌，如本文另外描述的)中的任何蛋白是由根据本发明的化合物介导的泛素化的靶标。优选地，所述靶蛋白是真核蛋白。在某些方面，所述蛋白结合部分是卤代烷烃(优选地c1-c10烷基，其在所述烷基的远端处(即，远离接头或ulm基团)被至少一个卤代基团、优选一个卤代基团取代，其可以在患者或受试者中或在诊断测定中共价地结合脱卤素酶。

根据本发明的ptm基团包括，例如，特异性地结合蛋白(结合靶蛋白)的任何部分，且包括小分子靶蛋白部分的下述非限制性例子：hsp90抑制剂、激酶抑制剂、mdm2抑制剂、靶向含有人bet布罗莫结构域的蛋白的化合物、hdac抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制性化合物和靶向芳基烃受体(ahr)的化合物、以及众多其它。下述的组合物举例说明了这九类小分子靶蛋白结合部分的一些成员。这样的小分子靶蛋白结合部分也包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物，以及可以靶向目标蛋白的其它小分子。这些结合部分优选地通过接头连接至泛素连接酶结合部分，以便将靶蛋白(蛋白靶向部分与其结合)呈现至泛素连接酶附近进行泛素化和降解。

可以结合蛋白靶向部分或ptm基团并被泛素连接酶起作用或降解的任何蛋白是根据本发明的靶蛋白。一般而言，靶蛋白可以包括，例如，结构蛋白，受体，酶，细胞表面蛋白，与细胞的整合功能有关的蛋白(包括在催化活性、芳香酶活性、运动活动、解螺旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢(catrabolism))、抗氧化剂活性、蛋白酶解、生物合成中涉及的蛋白)，具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节剂活性、信号转导蛋白活性、结构分子活性、结合活性(蛋白、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞能动性、膜融合、细胞通信、生物学过程调节、发育、细胞分化、对刺激应答的蛋白，动作蛋白，细胞粘附蛋白，在细胞死亡中涉及的蛋白，在转运中(包括蛋白转运蛋白活性、核转运、离子转运蛋白活性、通道转运蛋白活性、载体活性、通透酶活性、分泌活性、电子转运蛋白活性、发病机制、伴侣蛋白调节剂活性、核酸结合活性、转录调节剂活性、细胞外组构和生源说活性(biogenesisactivity)、翻译调节剂活性)涉及的蛋白。目标蛋白可以包括来自真核生物和原核生物的蛋白，所述真核生物和原核生物包括人类(作为药物疗法的靶标)、其它动物(包括驯化的动物)、微生物(用于确定抗生素和其它抗微生物剂的靶标)和植物和甚至病毒，以及众多其它。

在其它实施方案中，所述ptm基团是卤代烷基，其中所述烷基通常具有以下大小范围：约1或2个碳至约12个碳的长度，经常约2-10个碳的长度，经常约3个碳至约8个碳的长度，更经常约4个碳至约6个碳的长度。所述卤代烷基通常是直链烷基(尽管也可以使用支链烷基)且用至少一个卤素基团(优选地单个卤素基团，经常单个氯化物基团)封端。用于用在本发明中的卤代烷基ptm基团优选地由化学结构-(ch2)v-卤代表示，其中v是2至约12、经常约3至约8、更经常约4至约6的任意整数。卤代可以是任意卤素，但是优选地是cl或br，更经常是cl。

在其它实施方案中，所述ptm基团是

基团，其中w是0-3，优选1或2。该基团选择性地结合雌激素受体且可用于治疗通过雌激素受体调节的疾病，尤其是癌症，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和子宫癌，以及其它。

本发明可以用于治疗许多疾病状态和/或病症，包括其中蛋白失调和其中患者可以受益于蛋白降解的任意疾病状态和/或病症。

在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含有效量的如在上文中所述的化合物以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，和任选的另外的生物活性剂。

在替代方面，本发明涉及通过降解蛋白或多肽(通过它来调节疾病状态或病症)来治疗疾病状态的方法，所述方法包括给所述患者或受试者施用有效量的至少一种如上所述的化合物，其任选地与另外的生物活性剂组合。通过施用有效量的至少一种本文描述的化合物，根据本发明的方法可以用于治疗大量疾病状态或病症，包括癌症。

根据本发明的蛋白靶向部分包括，例如，卤代烷烃卤化酶抑制剂、hsp90抑制剂、激酶抑制剂、mdm2抑制剂、靶向含有人bet布罗莫结构域的蛋白的化合物、hdac抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制性化合物和靶向芳基烃受体(ahr)的化合物。下述的组合物举例说明了这些类型的小分子靶蛋白结合部分的一些成员。这样的小分子靶蛋白结合部分也包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物、以及可以靶向目标蛋白的其它小分子。在下文中引用的参考文献通过引用整体并入本文。

热激蛋白90(hsp90)抑制剂：

本文中使用的hsp90抑制剂包括、但不限于：

在vallee,等人,“tricyclicseriesofheatshockprotein90(hsp90)inhibitorsparti:discoveryoftricyclicimidazo[4,5-c]pyridinesaspotentinhibitorsofthehsp90molecularchaperone(2011)j.med.chem.54:7206中鉴别出的hsp90抑制剂，包括

ykb

n-[4-(3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-9h-芴-9-基]-琥珀酰胺

经衍生化，其中接头基团l或基团经由末端酰胺基连接；

2.hsp90抑制剂p54(经修饰)：

p54

8-[(2,4-二甲基苯基)硫烷基]-3-戊-4-炔-1-基-3h-嘌呤-6-胺

其中接头基团l或基团经由末端乙炔基团连接；

3.在brough,等人,“4,5-diarylisoxazolehsp90chaperoneinhibitors:potentialtherapeuticagentsforthetreatmentofcancer”,j.med.chem.第51卷,第196页(2008)中鉴别出的hsp90抑制剂(经修饰)，包括具有以下结构的化合物2gj(5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]异唑-3-甲酰胺)：

经衍生化，其中接头基团l或基团经由酰胺基(在胺处或在胺上的烷基处)连接；

4.在wright,等人,structure-activityrelationshipsinpurine-basedinhibitorbindingtohsp90isoforms,chembiol.2004年6月；11(6):775-85中鉴别出的hsp90抑制剂(经修饰)，包括具有以下结构的hsp90抑制剂pu3：

其中接头基团l或经由丁基连接；和

5.hsp90抑制剂格尔德霉素((4e,6z,8s,9s,10e,12s,13r,14s,16r)-13-羟基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,16-四甲基-3,20,22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1](经衍生化)或任一种它的衍生物(例如17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-aag”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-dmag”))(经衍生化，其中接头基团l或基团经由酰胺基连接)。

ii.激酶和磷酸酶抑制剂：

本文中使用的激酶抑制剂包括、但不限于：

厄洛替尼衍生物酪氨酸激酶抑制剂

其中r是经由醚基连接的接头基团l或基团；

2.激酶抑制剂舒尼替尼(sunitanib)(经衍生化)：

(经衍生化，其中r是与吡咯部分连接的接头基团l或基团)；

3.激酶抑制剂索拉非尼(经衍生化)

(经衍生化，其中r是与苯基部分连接的接头基团l或基团)；

4.激酶抑制剂达沙替尼(desatinib)(经衍生化)

(经衍生化，其中r是与嘧啶连接的接头基团l或)；

激酶抑制剂拉帕替尼(lapatinib)(经衍生化)

经衍生化，其中接头基团l或基团经由磺酰基甲基的末端甲基连接；

激酶抑制剂u09-cx-5279(经衍生化)

经衍生化，其中接头基团l或基团是经由下述连接：胺(苯胺)、羧酸或连接至环丙基的胺α、或环丙基；

7.在millan,等人,designandsynthesisofinhaledp38inhibitorsforthetreatmentofchronicobstructivepulmonarydisease,j.med.chem.第54卷,第7797页(2011)中鉴别出的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂y1w和y1x(经衍生化)：

yix

1-乙基-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫烷基}苄基)脲

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由丙基连接；

yiw

1-(3-叔丁基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)-3-(2-{[3-(1-甲基乙基)[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]硫烷基}苄基)脲

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由丙基或丁基连接；

8.在schenkel,等人,discoveryofpotentandhighlyselectivethienopyridinejanuskinase2inhibitorsj.med.chem.,2011,54(24),第8440-8450页中鉴别出的激酶抑制剂，包括具有以下结构的化合物6tp和0tp(经衍生化)：

6tp

4-氨基-2-[4-(叔丁基氨磺酰基)苯基]-n-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺噻吩并吡啶19

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由与酰胺部分结合的末端甲基连接；

otp

4-氨基-n-甲基-2-[4-(吗啉-4-基)苯基]噻吩并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺

噻吩并吡啶8

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由与酰胺部分结合的末端甲基连接；

9.在vaneis,等人,“2,6-naphthyridinesaspotentandselectiveinhibitorsofthenovelproteinkinasecisozymes”,biorg.med.chem.lett.2011dec15；21(24):7367-72中鉴别出的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂07u：

07u

2-甲基-n～1～-[3-(吡啶-4-基)-2,6-萘啶-1-基]丙烷-1,2-二胺

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由仲胺或末端氨基基团连接；

10.在lountos,等人,“structuralcharacterizationofinhibitorcomplexeswithcheckpointkinase2(chk2),adrugtargetforcancertherapy”,j.struct.biol.第176卷,第292页(2011)中鉴别出的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂ycf：

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由末端羟基中的任一个连接；

11.在lountos,等人,“structuralcharacterizationofinhibitorcomplexeswithcheckpointkinase2(chk2),adrugtargetforcancertherapy”,j.struct.biol.第176卷,第292页(2011)中鉴别出的激酶抑制剂，包括具有以下结构的激酶抑制剂xk9和nxp(经衍生化)：

xk9

n-{4-[(1e)-n-(n-羟基甲脒基(carbamimidoyl))乙烷亚肼基(ethanehydrazonoyl)]苯基}-7-硝基-1h-吲哚-2-甲酰胺

nxp

n-{4-[(1e)-n-甲脒基乙烷亚肼基]苯基}-1h-吲哚-3-甲酰胺

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由末端羟基(xk9)或腙基(nxp)连接；

12.激酶抑制剂阿法替尼(经衍生化)(n-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由脂族胺基连接)；

13.激酶抑制剂福他替尼(经衍生化)([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4h-吡啶并[3,2-b]-1,4-嗪-4-基]甲基磷酸氢二钠六水合物)(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由甲氧基连接)；

14.激酶抑制剂吉非替尼(经衍生化)(n-(3-氯-4-氟-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺)(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由甲氧基或醚基连接)；

15.激酶抑制剂乐伐替尼(经衍生化)(4-[3-氯-4-(环丙基氨甲酰基氨基)苯氧基]-7-甲氧基-喹啉-6-甲酰胺)(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由环丙基连接)；

16.激酶抑制剂凡他尼布(经衍生化)(n-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由甲氧基或羟基连接)；和

17.激酶抑制剂威罗菲尼(经衍生化)(丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺)

(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地经由磺酰基丙基连接)；

18.激酶抑制剂格列卫(经衍生化)：

(经衍生化，其中r是优选地经由酰胺基或经由苯胺胺基连接的接头基团l或基团)；

激酶抑制剂帕唑帕尼(经衍生化)(vegfr3抑制剂)：

(经衍生化，其中r是优选地连接至苯基部分或经由苯胺胺基连接的接头基团l或基团)；

激酶抑制剂at-9283(经衍生化)极光激酶抑制剂

(其中r是优选地连接至苯基部分的接头基团l或基团)；

激酶抑制剂tae684(经衍生化)alk抑制剂

(其中r是优选地连接至苯基部分的接头基团l或基团)；

激酶抑制剂nilotanib(经衍生化)abl抑制剂：

(经衍生化，其中r是优选地连接至苯基部分或苯胺胺基的接头基团l或基团)；

27.激酶抑制剂nvp-bsk805(经衍生化)jak2抑制剂

(经衍生化，其中r是连接至苯基部分或二唑基团的接头基团l或基团)；

28.激酶抑制剂克唑替尼衍生化的alk抑制剂

(经衍生化，其中r是连接至苯基部分或二唑基团的接头基团l或基团)；

29.激酶抑制剂jnjfms(经衍生化)抑制剂

(经衍生化，其中r是优选地连接至苯基部分的接头基团l或基团)；

激酶抑制剂foretinib(经衍生化)met抑制剂

(经衍生化，其中r是与苯基部分或在喹啉部分上的羟基或醚基连接的接头基团l或基团)；

31.变构蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂ptp1b(经衍生化)：

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地连接在r处，如指示的。

酪氨酸磷酸酶的shp-2结构域的抑制剂(经衍生化)：

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地连接在r处。

braf(braf^v600e)/mek的抑制剂(经衍生化)：

经衍生化，其中接头基团l或基团优选地连接在r处。

34.酪氨酸激酶abl的抑制剂(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示哌嗪部分上的基团或接头基团l的连接位点)。

iii.mdm2抑制剂：

本文中使用的mdm2抑制剂包括、但不限于：

1.在vassilev,等人,invivoactivationofthep53pathwaybysmall-moleculeantagonistsofmdm2,science第303卷,第844-848页(2004),和schneekloth,等人,targetedintracellularproteindegradationinducedbyasmallmolecule:enroutetochemicalproteomics,bioorg.med.chem.lett.18(2008)5904-5908中鉴别出的mdm2抑制剂，包括(或另外地)如下所述的化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1(经衍生化)，及其所有衍生物和类似物：

(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地连接在甲氧基处或作为羟基)

(经衍生化，其中接头基团l或基团优选地连接在甲氧基或羟基处)；

(经衍生化，其中接头基团l或基团经由甲氧基或作为羟基连接)；和

反式-4-碘-4'-硼烷基-查耳酮

(经衍生化，其中接头基团l或接头基团l或基团连接至接头基团l，或基团是经由羟基基团连接的连接基团)；

iv.靶向含有人bet布罗莫结构域的蛋白的化合物：

靶向含有人bet布罗莫结构域的蛋白的化合物包括、但不限于与如下所述的靶标有关的化合物，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点，例如：

1.

jq1,filippakopoulose等t人al.selectiveinhibitionofbetbromodomains.nature(2010)

2.

i-bet,nicodeme等人.supressionofinflammationbyasynthetichistonemimic.nature(2010).chung等人.discoveryandcharacterizationofsmallmoleculeinhibitorsofthebetfamilybromodomains.j.medchem.(2011).

3.

hewings等人.3,5-dimethylisoxazolesactasacetyl-lysinebromodomainligands.j.med.chem.(2011)546761.

4.

i-bet151,dawson等人.inhibitionofbetrecruitmenttochromatinasanefectivetreatmentformll-fusionleukemia.nature(2011).

(其中r在每种情况下指示例如接头基团l或-(l-ulm)基团的连接位点)。

v.hdac抑制剂：

hdac抑制剂(经衍生化)包括、但不限于：

1.

finnin,m.s.e等t人al.structuresofahistonedeacetylasehomologueboundtothetsaandsahainhibitors.nature401,188–193(1999).

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)；和

2.由pctwo0222577的式(i)定义的化合物(“脱乙酰基酶抑制剂”)(经衍生化，其中接头基团l或基团经由羟基连接)；

vi.人赖氨酸甲基转移酶抑制剂：

人赖氨酸甲基转移酶抑制剂包括、但不限于：

1.

changetal.structuralbasisforg9a-likeproteinlysinemethyltransferaseinhibitionbybix-01294.natstructmolbiol(2009)vol.16(3)pp.312-7

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)；

2.

liuf,chenx,allali-hassania,e等t人al.discoveryofa2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazolineasapotentandselectiveinhibitorofhistonelysinemethyltransferaseg9a.jmedchem2009；52(24):7950-3

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的潜在连接位点)；

3.阿扎胞苷(经衍生化)(4-氨基-1-β-d-呋喃核糖基-1,3,5-三嗪-2(1h)-酮)(经衍生化，其中接头基团l或基团经由羟基或氨基连接)；和

4.地西他滨(经衍生化)(4-氨基-1-(2-脱氧-b-d-赤式-呋喃型戊糖基)-1,3,5-三嗪-2(1h)-酮)(经衍生化，其中接头基团l或基团经由羟基基团中的任一个连接或连接在氨基基团处)。

vii.血管生成抑制剂：

血管生成抑制剂包括、但不限于：

1.ga-1(经衍生化)及其衍生物和类似物，具有如在sakamoto,等人,developmentofprotacstotargetcancer-promotingproteinsforubiquitinationanddegradation,molcellproteomics2003年12月；2(12):1350-8中描述的结构和与接头的结合；

2.雌二醇(经衍生化)，其可以结合至接头基团l或基团，如在rodriguez-gonzalez,等人,targetingsteroidhormonereceptorsforubiquitinationanddegradationinbreastandprostatecancer,oncogene(2008)27,7201-7211中一般地描述的；

3.雌二醇、睾酮(经衍生化)和有关的衍生物，包括、但不限于dht及其衍生物和类似物，具有如在sakamoto,等人,developmentofprotacstotargetcancer-promotingproteinsforubiquitinationanddegradation,molcellproteomics2003dec；2(12):1350-8中一般地描述的结构和与接头基团l或基团的结合；和

4.卵假散囊菌素、夫马洁林(经衍生化)、及其衍生物和类似物，具有如在sakamoto,等人,protacs:chimericmoleculesthattargetproteinstotheskp1-cullin-fboxcomplexforubiquitinationanddegradationprocnatlacadsciusa.2001年7月17日；98(15):8554-9和美国专利号7,208,157中一般地描述的结构和与接头基团l或基团的结合。

viii.免疫抑制性化合物：

免疫抑制性化合物包括、但不限于：

1.ap21998(经衍生化)，具有如在schneekloth,等人,chemicalgeneticcontrolofproteinlevels:selectiveinvivotargeteddegradation,j.am.chem.soc.2004,126,3748-3754中一般地描述的结构和与接头基团l或基团的结合；

2.糖皮质激素(例如，氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙和甲泼尼龙)(经衍生化，其中接头基团l或基团结合至例如任何羟基)和二丙酸倍氯米松(经衍生化，其中接头基团或结合至例如丙酸酯)；

3.甲氨蝶呤(经衍生化，其中接头基团或基团可以结合至例如末端羟基中的任一个)；

4.环孢素(经衍生化，其中接头基团或基团可以结合在例如任何丁基处)；

5.他克莫司(fk-506)和雷帕霉素(经衍生化，其中接头基团l或基团可以结合在例如甲氧基之一处)；和

6.放线菌素(经衍生化，其中接头基团l或基团可以结合在例如异丙基之一处)。

ix.靶向芳基烃受体(ahr)的化合物：

靶向芳基烃受体(ahr)的化合物包括、但不限于：

1.芹菜配基(以其结合接头基团l或基团的方式衍生化，如在lee,等人,targeteddegradationofthearylhydrocarbonreceptorbytheprotacapproach:ausefulchemicalgenetictool,chembiochem第8卷,第17期,第2058-2062页,2007年11月23日中一般地解释的)；和

2.sr1和lgc006(经衍生化，使得接头基团l或结合)，如在boitano,等人,arylhydrocarbonreceptorantagonistspromotetheexpansionofhumanhematopoieticstemcells,science2010年9月10日:第329卷第5997期第1345-1348页中所述。

x.靶向raf受体(激酶)的化合物：

plx4032

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

xi.靶向fkbp的化合物

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

xii.靶向雄激素受体(ar)的化合物

1.雄激素受体的ru59063配体(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

2.雄激素受体的sarm配体(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

3.雄激素受体配体dht(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

mdv3100-样配体(经衍生化)

其中r指示接头基团l或基团；

arn-509-样配体(经衍生化)

其中r指示接头基团l或基团；

六氢苯并异唑类

其中r指示接头基团l或基团；

四甲基环丁烷类

其中r指示接头基团l或基团；

xiii.靶向雌激素受体(er)的化合物ici-182780

1.雌激素受体配体

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

靶向甲状腺激素受体(tr)的化合物

甲状腺激素受体配体(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点，且momo指示甲氧基甲氧基)。

xv.靶向hiv蛋白酶的化合物

hiv蛋白酶的抑制剂(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。参见，j.med.chem.2010,53,521-538。

hiv蛋白酶的抑制剂

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的潜在连接位点)。参见，j.med.chem.2010,53,521-538。

xvi.靶向hiv整合酶的化合物

hiv整合酶的抑制剂(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。参见，j.med.chem.2010,53,6466。

2.hiv整合酶的抑制剂(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。参见，j.med.chem.2010,53,6466。

xvii.靶向hcv蛋白酶的化合物

hcv蛋白酶的抑制剂(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。

xviii.靶向酰基-蛋白硫酯酶-1和-2(apt1和apt2)的化合物

apt1和apt2的抑制剂(经衍生化)

(经衍生化，其中“r”指示接头基团l或基团的连接位点)。参见，angew.chem.int.ed.2011,50,9838-9842，其中l是如本文另外描述的接头基团，且所述ulm基团如本文另外描述，以致于将ulm基团结合至ptm基团，如本文另外描述。

术语“靶蛋白”用于描述是根据本发明的化合物的结合和此后泛素连接酶的降解的靶标的蛋白或多肽。这样的小分子靶蛋白结合部分也包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物和多晶型物、以及可能靶向目标蛋白的其它小分子。这些结合部分通过接头基团l连接至ulm基团。

药物组合物.

在另一个方面，本说明书提供了治疗组合物或药物组合物，其包含有效量的至少一种如本文中所述的化合物，包括、例如，至少一种ulm、至少一种protac和它们的组合。包含有效量的至少一种根据本发明的双功能化合物和任选的一种或多种本文另外描述的化合物(都以有效量)以及药学有效量的载体、添加剂或赋形剂的药物组合物，代表本公开内容的另一个方面。

在某些实施方案中，所述组合物包含药学上可接受的盐，具体地，如本文中所述的化合物的酸或碱加成盐。用于制备前述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸包括形成无毒的酸加成盐的那些，所述无毒的酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1,1'-亚甲基-二-(2-羟基-3萘甲酸盐)]盐，以及众多其它盐。

药学上可接受的碱加成盐也可以用于生产化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。可以用作试剂来制备在性质上是酸性的本发明化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这样的化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒碱盐包括、但不限于从这样的药理学上可接受的阳离子诸如碱金属阳离子(例如，钾和钠)和碱土金属阳离子(例如，钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐诸如n-甲基还原葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其它碱盐衍生出的那些，以及其它。

在某些实施方案中，如本文中所述的化合物可以通过口服、胃肠外或局部途径以单个或分开的单元剂量(unitdoses)施用。活性化合物的施用可以在从连续(静脉内滴注)至每天几次口服施用(例如，每天4次(q.i.d.))的范围内，且可以包括口服、局部、胃肠外、肌肉内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括穿透增强剂)、含服、舌下和栓剂施用，以及其它施用途径。包肠溶衣的口服片剂也可以用于增强来自口服施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型将取决于选择的特定药剂的药代动力学以及患者中的疾病的严重程度。也可以使用根据本发明的化合物作为喷雾剂、薄雾或气雾剂(用于鼻内、气管内或肺施用)的施用。因此，本发明也涉及药物组合物，其包含有效量的根据本发明的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。根据本发明的化合物可以以立即释放、中间释放或持续或受控释放形式施用。持续或受控释放形式优选地口服施用，但是也以栓剂和透皮或其它局部形式施用。脂质体形式的肌肉内注射剂也可以用于控制或保持化合物在注射部位处的释放。

本发明的组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，且还可以在控释制剂中施用。在这些药物组合物中可以使用的药学上可接受的载体包括、但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如谷醇溶蛋白硫酸盐，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅(colloidalsilica)，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。

可以口服地、胃肠外地、通过吸入喷雾、局部地、直肠地、鼻地、含服地、阴道地或经由植入的贮库施用如本文中所述的组合物。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，口服地、腹膜内地或静脉内地施用所述组合物。

如本文中所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂制备。所述无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸和它的甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油)也是如此，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如ph.helv或类似的醇。

如本文中所述的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，所述剂型包括、但不限于，胶囊剂、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，诸如硬脂酸镁。就胶囊形式的口服施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。

可替换地，可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用如本文中所述的药物组合物。这些可以如下制备：将所述药剂与合适的非刺激性的赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且因此将在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

也可以局部地施用如本文中所述的药物组合物。针对这些区域或器官中的每一种，容易地制备合适的局部制剂。用于下肠道(lowerintestinaltract)的局部应用可以在直肠栓剂制剂(参见上面)中或在合适的灌肠剂制剂中实现。也可以使用局部地可接受的透皮贴剂。

对于局部应用，可以在合适的软膏剂中配制药物组合物，所述软膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物的表面施用的载体包括、但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本发明的某些优选方面，可以将化合物涂布在要通过外科手术植入患者中的支架上以便抑制或减小在患者的支架内发生阻塞的可能性。

可替换地，可以在合适的洗剂或乳膏剂中配制药物组合物，所述洗剂或乳膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括、但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

对于眼科应用，可以将药物组合物配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的微粉化的悬浮液，或，优选地，配制为在等渗的、调过ph的无菌盐水中的溶液，无论含有还是不含防腐剂诸如苯扎氯铵。可替换地，对于眼科应用，可以在软膏诸如矿脂中配制药物组合物。

还可以通过鼻气雾剂或吸入来施用本发明的药物组合物。这样的组合物根据药物制剂领域众所周知的技术来制备，且可以采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂(以增强生物利用度)、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备为在盐水中的溶液。

在本发明的药物组合物中可以与载体材料组合以产生单一剂型的化合物的量将随治疗的宿主和疾病、特定施用模式而变化。优选地，应当将所述组合物配制成含有约0.05毫克至约750毫克或更多、更优选约1毫克至约600毫克、且甚至更优选约10毫克至约500毫克的活性成分，所述活性成分是单独的或与至少一种根据本发明的其它化合物组合。

还应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及正在治疗的特定疾病或病症的严重程度。

通过给患者(受试者)施用有效量的根据本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中)，可以治疗需要使用根据本发明的化合物的疗法的患者或受试者，所述化合物是单独的或与本文另外鉴别出的其它已知的红细胞生成刺激剂组合。

这些化合物可以通过任意适当途径施用，例如，口服地、胃肠外地、静脉内地、真皮内地、皮下地或局部地(topically)(包括透皮地)、以液体、乳膏剂、凝胶或固体形式，或通过气雾剂形式。

在药学上可接受的载体或稀释剂中包括足以给患者递送对于目标适应症而言治疗有效量的量的活性化合物，而不在治疗的患者中造成严重的毒性效应。用于本文提及的所有病症的活性化合物的优选剂量是在约10ng/kg至300mg/kg范围内，优选0.1-100mg/kg/天，更一般地0.5至约25mg/千克接受者/患者体重/天。一种典型局部剂量是在合适载体中的0.01-5％wt/wt范围内。

所述化合物方便地在任意合适的单元剂型中施用，所述单元剂型包括、但不限于含有小于1mg、1mg至3000mg、优选5-500mg活性成分/单元剂型的剂型。约25-250mg的口服剂量经常是方便的。

优选地施用活性成分以达到约0.00001-30mm、优选约0.1-30μm的活性化合物的峰血浆浓度。这可以如下实现：例如，通过静脉内注射活性成分任选地在盐水或水性介质中的溶液或制剂，或作为活性成分的推注剂(bolus)来施用。口服施用也是适当的以产生活性剂的有效血浆浓度。

药物组合物中的活性化合物的浓度取决于药物的吸收、分布、灭活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。应当指出，剂量值还将随要减轻的病症的严重程度而变化。进一步应当理解，对于任何特定受试者，应当根据个体需要以及管理或监督所述组合物的施用的人士的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文中阐述的浓度范围仅仅是示例性的且无意限制要求保护的组合物的范围或实践。所述活性成分可以一次性地施用，或可以分成许多较小剂量以在多个时间段施用。

口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以给活性化合物或它的前药衍生物掺入赋形剂并以片剂、糖锭或胶囊剂的形式使用。可以包括药学上适合的粘合剂和/或辅料作为所述组合物的组成部分。

片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，分散剂诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或sterotes；助流剂诸如胶体二氧化硅(colloidalsilicondioxide)；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或矫味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味矫味剂。当剂量单元形式是胶囊时，除了上述类型的物质以外，它还可以含有液体载体诸如脂肪油。另外，剂量单元形式可以含有多种调节剂量单元的物理形式的其它物质，例如，糖、紫胶或肠溶药剂(entericagent)的包衣。

所述活性化合物或其药学上可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂、口香糖等的组分来施用。除了活性化合物以外，糖浆剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料和着色剂和矫味剂。

所述活性化合物或其药学上可接受的盐还可以与不会损害期望的作用的其它活性物质混合，或与补充期望的作用的物质(诸如促红细胞生成素刺激剂(erythropoietinsimulatingagent)，包括epo和darbapoietinalfa)以及其它混合。在本发明的某些优选方面，将一种或多种根据本发明的化合物与如本文另外描述的另一种生物活性剂(诸如促红细胞生成素刺激剂或伤口愈合剂，包括抗生素)共同施用。

用于胃肠外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可以包括下述组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。可以将胃肠外制品包封在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多次剂量小瓶中。

如果静脉内地施用，优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。

在一个实施方案中，将活性化合物与载体一起制备，所述载体会保护化合物免于从身体中快速消除，诸如控释制剂，包括植入剂和微囊化的递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，诸如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。本领域技术人员会明白用于制备这样的制剂的方法。

脂质体悬浮液也可以是药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如在美国专利号4,522,811(其通过引用整体并入本文)中所述。例如，可以如下制备脂质体制剂：将适当的脂质(诸如硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、硬脂酰基磷脂酰胆碱、花生酰基(arachadoyl)磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发所述溶剂，在容器的表面上剩下干燥的脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入所述容器中。然后将所述容器用手涡旋以从所述容器的侧壁释放脂质物质和分散脂质聚集体，由此形成脂质体悬浮液。

在适用时，术语“药学上可接受的盐”在本说明书中用于描述本文所述化合物中的一种或多种的盐形式，其呈现为增加所述化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进溶解和所述化合物的生物利用度。药学上可接受的盐包括从药学上可接受的无机或有机碱和酸(在适用时)衍生出的那些。合适的盐包括从碱金属(诸如钾和钠)、碱土金属(诸如钙、镁和铵盐)以及制药领域中众所周知的众多其它酸和碱衍生出的那些。作为根据本发明的磷酸盐的中和盐，钠和钾盐是特别优选的。

术语“药学上可接受的衍生物”在本说明书中用于描述任何药学上可接受的前药形式(诸如酯、酰胺其它前药基团)，其在施用给患者后会直接地或间接地提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢物。

治疗方法.

本文中使用的术语“治疗”等表示给患者(可以给其施用本发明化合物)提供益处的任何动作，包括通过本发明化合物所结合的蛋白调节的任何疾病状态或病症的治疗。在上文中阐述了使用根据本发明的化合物可以治疗的疾病状态或病症，包括癌症。

在另一个方面，本说明书提供了鉴别与细胞的预定功能有关的靶蛋白的方法。所述方法包括：将细胞与来自本发明的文库的组合物一起温育；监测所述细胞的预定功能；鉴别改变所述细胞的预定功能的组合物；鉴别结合经鉴别的组合物的靶蛋白，其中所述靶蛋白与所述细胞的预定功能有关。

在另一个方面，本说明书提供了鉴别与细胞的预定功能有关的靶蛋白的方法。所述方法包括：将细胞与来自本发明的文库的实体集合(apoolofentities)温育；监测所述细胞的预定功能；鉴别改变所述细胞的预定功能的实体集合；将所述细胞与来自经鉴别的实体集合的组合物一起温育；监测所述细胞的预定功能；鉴别改变所述细胞的预定功能的组合物；和鉴别与经鉴别的组合物结合的靶蛋白，其中所述靶蛋白与所述细胞的预定功能有关。

在另一个方面，本说明书提供了将细胞中的靶蛋白泛素化/降解的方法。所述方法包括施用双功能的组合物，其包含泛素途径蛋白结合部分和靶向部分，二者优选地通过接头部分连接，如本文另外描述的，其中所述泛素途径蛋白结合部分与所述靶向部分偶联，且其中所述泛素途径蛋白结合部分识别泛素途径蛋白(例如，泛素连接酶，优选e3泛素连接酶)，且所述靶向部分识别所述靶蛋白，使得当所述靶蛋白位于所述泛素连接酶附近时将发生所述靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白的降解/效应抑制和蛋白水平的控制。由本发明赋予的蛋白水平的控制会提供通过所述靶蛋白调节(通过降低患者的细胞中的该蛋白的水平)的疾病状态或病症的治疗。

在另一个方面，本说明书提供了在有此需要的患者中治疗或预防通过蛋白调节的疾病状态或病症的方法，其中该蛋白的降解将在该患者中产生治疗效果，所述方法包括给有需要的患者施用有效量的根据本发明的化合物，任选地与另一种生物活性剂组合。所述疾病状态或病症可以是由微生物介质或其它外源介质(诸如病毒、细菌、真菌、原生动物或其它微生物)造成的疾病，或可以是由蛋白的过表达(其导致疾病状态和/或病症)造成的疾病状态。

可以结合蛋白靶向部分并被泛素连接酶结合部分所结合的连接酶降解的靶蛋白包括结构蛋白，受体，酶，细胞表面蛋白，与细胞的整合功能有关的蛋白(包括在催化活性、芳香酶活性、运动活动、解螺旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化剂活性、蛋白酶解、生物合成中涉及的蛋白)，具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂合酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节剂活性、信号转导蛋白活性、结构分子活性、结合活性(蛋白、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞能动性、膜融合、细胞通信、生物学过程调节、发育、细胞分化、对刺激应答的蛋白，动作蛋白，细胞粘附蛋白，在细胞死亡中涉及的蛋白，在转运中(包括蛋白转运蛋白活性、核转运、离子转运蛋白活性、通道转运蛋白活性、载体活性、通透酶活性、分泌活性、电子转运蛋白活性、发病机制、伴侣蛋白调节剂活性、核酸结合活性、转录调节剂活性、细胞外组构和生源说活性、翻译调节剂活性)涉及的蛋白。目标蛋白可以包括来自真核生物和原核生物的蛋白，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫，包括人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，以及众多其它，作为作为药物疗法的靶标，其它动物(包括驯化的动物)、微生物(用于确定抗生素和其它抗微生物剂的靶标)和植物和甚至病毒，以及众多其它。

更具体地，人治疗剂的许多药物靶标代表蛋白靶向部分可以结合并掺入根据本发明的化合物中的蛋白靶标。这些包括可以用于在众多多基因疾病中恢复功能的蛋白，包括例如b7.1和b7，tinfrlm，tnfr2，nadph氧化酶，bclibax和细胞凋亡途径中的其它配偶体，c5a受体，hmg-coa还原酶，pdev磷酸二酯酶类型，pdeiv磷酸二酯酶类型4，pdei，pdeii，pdeiii，角鲨烯环化酶抑制剂，cxcr1，cxcr2，一氧化氮(no)合酶，环-加氧酶1，环-加氧酶2，5ht受体，多巴胺受体，g蛋白，即gq，组胺受体，5-脂氧合酶，类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶，胸苷酸合酶，嘌呤核苷磷酸化酶，锥虫gapdh，糖原磷酸化酶，碳酸酐酶，趋化因子受体，jawstat，rxr和类似物，hiv1蛋白酶，hiv1整合酶，流感，神经酰胺酶，乙型肝炎逆转录酶，钠通道，多药耐药(mdr)，蛋白p-糖蛋白(和mrp)，酪氨酸激酶，cd23，cd124，酪氨酸激酶p56lck，cd4，cd5，il-2受体，il-1受体，tnf-αr，icam1，cat+通道，vcam，vla-4整联蛋白，选择蛋白，cd40/cd40l，神经激肽(newokinin)和受体，肌苷单磷酸脱氢酶，p38map激酶，raslraflmewerk途径，白介素-1转换酶，半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶，hcv，ns3蛋白酶，hcvns3rna解螺旋酶，甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶，鼻病毒3c蛋白酶，单纯疱疹病毒-1(hsv-i)，蛋白酶，巨细胞病毒(cmv)蛋白酶，聚(adp-核糖)聚合酶，细胞周期蛋白依赖性的激酶，血管内皮生长因子，缩宫素受体，微粒体的转移蛋白抑制剂，胆汁酸转运抑制剂，5α还原酶抑制剂，血管紧张素11，甘氨酸受体，去甲肾上腺素重摄取受体，内皮缩血管肽受体，神经肽y和受体，雌激素受体，雄激素受体，腺苷受体，腺苷激酶和amp脱氨酶，嘌呤能受体(p2y1，p2y2，p2y4，p2y6，p2x1-7)，法尼基转移酶，香叶基香叶基转移酶，trka(ngf的受体)，β-淀粉样蛋白，酪氨酸激酶flk-iikdr，玻璃体结合蛋白受体，整联蛋白受体，her-21neu，端粒末端转移酶抑制，细胞溶质磷脂酶a2和egf受体酪氨酸激酶。另外的蛋白靶标包括，例如，蜕皮激素20-单加氧酶，gaba门控氯离子通道的离子通道，乙酰胆碱酯酶，电压敏感的钠通道蛋白，钙释放通道和氯离子通道。其它靶蛋白包括乙酰辅酶a羧化酶、腺苷酸基琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮酰莽草酸(enolpyruvylshikimate)-磷酸合酶。

卤代烷烃脱卤素酶是根据本发明的具体化合物的另一种靶标。含有氯代烷烃肽结合部分(c1-c12经常约c2-c10烷基卤代基团)的根据本发明的化合物可以用于抑制和/或降解在融合蛋白或有关的诊断蛋白中使用的卤代烷烃脱卤素酶，如在2011年12月6日提交的pct/us2012/063401(并在2012年6月14日公开为wo2012/078559)中所述，其内容通过引用并入本文。

这些各种蛋白靶标可以用在鉴别结合所述蛋白的化合物部分的筛选中，且通过所述部分向根据本发明的化合物中的掺入，可以为了最终治疗结果改变所述蛋白的活性水平。

术语“疾病状态或病症”用于描述这样的任何疾病状态或病症：其中发生蛋白调节异常(即，在患者中表达的蛋白的量升高)，且其中患者中一种或多种蛋白的降解可以给有此需要的患者提供有益的治疗或症状的缓解。在某些情况下，可以治愈所述疾病状态或病症。

使用根据本发明的化合物可以治疗的疾病状态或病症包括，例如，哮喘、自身免疫疾病诸如多发性硬化、多种癌症、纤毛疾病(ciliopathies)、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、心境障碍、肥胖、屈光不正(refractiveerror)、不育、angelman综合征、卡纳万病、腹腔病、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜兴肌营养不良、血色病、血友病、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病、(pkd1)或4(pkd2)帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。

根据本发明的化合物可以治疗的其它疾病状态或病症包括阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化(lougehrig氏病)、神经性厌食、焦虑障碍、动脉粥样硬化、注意力缺陷伴多动障碍、孤独症、双相型障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺疾病、克罗恩氏病、冠心病、痴呆、抑郁症、i型糖尿病、ii型糖尿病、癫痫、格-巴二氏综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖、强迫性障碍、惊恐障碍、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、闭塞性血栓性血管炎、多动秽语综合征、血管炎。

根据本发明的化合物可以治疗的再另外的疾病状态或病症包括血浆铜蓝蛋白缺乏症(aceruloplasminemia)、ii型软骨成长不全、软骨发育不全、尖头、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤结肠息肉病、ala脱水酶缺乏症、腺苷酸基琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖综合征、肾上腺脑白质营养不良、ala-d卟啉症、ala脱水酶缺乏症、尿黑酸尿、亚历山大病、尿黑酸尿褐黄病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化、阿尔斯特伦综合征、亚历山大病、釉质形成不全、ala脱水酶缺乏症、安德森-法布里病、雄激素不敏感综合征、贫血、弥漫性体血管角质瘤、视网膜血管瘤病(冯希佩尔-林道病)、阿佩尔综合征、蜘蛛脚样指(马凡综合征)、斯蒂克勒综合征、先天性多发性关节弛缓(埃勒斯-当洛斯综合征#关节弛缓型)、共济失调毛细血管扩张症、瑞特综合征、原发性肺高血压、桑德霍夫病、ii型神经纤维瘤病、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征(beare-stevensoncutisgyratasyndrome)、家族性地中海热、本杰明综合征、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(ii型神经纤维瘤病)、因子v莱顿血栓形成倾向、布洛赫-苏兹贝格综合征(色素失调症)、布卢姆综合征、x-连锁铁粒幼红细胞性贫血、博纳维-乌尔里希综合征(特纳综合征)、布尔纳维尔病(结节性硬化)、朊病毒病、伯特-霍格-杜布综合征、脆骨病(成骨不全症)、宽指综合征(broadthumb-halluxsyndrome)(鲁宾斯坦-泰比综合征)、青铜色糖尿病/青铜色肝硬化(血色素沉着病)、延髓性肌萎缩(肯尼迪氏病)、伯格-格鲁茨综合征(脂蛋白脂酶缺乏症)、cgd慢性肉芽肿症、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合征)、猫叫综合征、cavd(先天性输精管缺如)、caylor心面综合征(cbavd)、cep(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退、软骨营养障碍综合征(软骨发育不全)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-尼汉综合征、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合征、致死性发育异常、科芬-劳里综合征、科凯恩综合征、(家族性腺瘤息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、x-连锁铁粒幼红细胞性贫血、结缔组织病、锥异常面综合征、文库利氏贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病)、铜转运病(门克斯病)、遗传性粪卟啉症、考登综合征、颅面关节变形(克鲁宗综合征)、克-雅病(朊病毒病)、科凯恩综合征、考登综合征、柯什曼-巴滕-施泰纳特综合征(肌强直性营养不良)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、原发性高草酸尿症、脊椎大骨骺发育异常(斯特拉德威克型)、杜兴与贝克尔型肌肉营养不良(dbmd)、乌谢尔综合征、退行性神经疾病(包括德格罗乌稀综合征和德热里纳-索塔斯综合征)、发育障碍、v型远端脊肌萎缩、雄激素不敏感综合征、扩散性球样体硬化(克拉贝病)、狄乔治氏综合征、二氢睾酮受体缺陷、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基酮戊酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德赖希氏共济失调、家族性阵发性多浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺高血压(pph)、胰脏纤维囊性病、脆性x综合征、半乳糖血症、遗传性脑失调、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦布拉德-斯坦德伯格综合征(弹性假黄瘤)、根达病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、霍尔格伦综合征、镰状细胞性贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(hep)、希佩尔-林道病(冯希佩尔-林道病)、亨廷顿氏病、哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早衰)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色素性贫血、免疫系统病症(包括x连锁重度联合免疫缺陷)、英斯利-阿斯特利综合征、杰克逊-韦斯综合征、朱伯特综合征、莱施-尼汉综合征、杰克逊-韦斯综合征、肾病(包括高草酸尿症)、克莱恩费尔特综合征、克尼斯特发育异常、间隙性痴呆、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病、代谢障碍(包括克尼斯特发育异常)、马凡综合征、运动障碍、莫厄特-威尔逊综合征、囊性纤维化、明克综合征、多发性神经纤维瘤病、南斯-英斯利综合征、南斯-斯威尼软骨发育异常、尼曼-匹克病、诺亚克综合征(法伊弗综合征)、奥斯勒-韦伯-朗迪病、皮奥茨-杰格斯综合征、多囊肾病、多骨性纤维性发育异常(麦丘恩-奥尔布赖特综合征)、皮奥茨-杰格斯综合征、普瑞德-拉巴特-威利综合征、血色素沉着病、原发性高尿酸血综合征(莱施-尼汉综合征)、原发性肺高血压、原发性老年性退行性痴呆、朊病毒病、早衰(哈钦森吉尔福德早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿氏病)、进行性肌萎缩、脊肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高血压、pxe(弹性假黄瘤)、rb(成视网膜细胞瘤)、雷克林豪森病(神经纤维瘤病i型)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、成视网膜细胞瘤、瑞特综合征、rfals3型、雷克综合征、赖利-戴综合征、鲁西-利维综合征、重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮(saddan)、李-佛美尼综合征、乳房肉瘤、白血病和肾上腺(sbla)综合征、结节状硬化(结节性硬化)、sdat、先天性sed(先天性脊椎骨骺发育异常)、斯特拉德威克sed(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、sedc(先天性脊椎骨骺发育异常)、semd、斯特拉德威克型(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、shprintzen综合征、皮肤色素沉着障碍、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征、南非遗传性卟啉症(变异性卟啉症)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性麻痹、语言与交流障碍、神经鞘脂贮积症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、斯蒂克勒综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(有压力麻痹的倾向的遗传性神经病)、特雷彻柯林斯综合征、三体(triplo)x综合征(三重(triple)x综合征)、21三倍体症(唐氏综合征)、x三倍体症、vhl综合征(冯希佩尔-林道病)、视力损害和失明(阿尔斯特伦综合征)、夫罗利克病、瓦登伯格综合征、瓦尔堡圣约瑟弗雷德里亚斯综合征、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合征、沃尔夫-赫希霍恩综合征、沃尔夫周期性疾病、魏森巴赫尔-扎维穆勒综合征和着色性干皮病，以及其它。

术语“癌症”在本说明书中用于表示这样的病理过程：其导致癌性或恶性肿瘤(即，因细胞增殖而通常比正常更快速地生长并且在起始所述新生长的刺激停止后继续生长的异常组织)的形成和生长。恶性肿瘤表现出正常组织情况下的结构性构造和功能性协调的部分或完全缺乏，并且大多数侵袭周围组织、转移到若干位点，并且很可能在企图去除后复现并且除非适当地治疗否则会导致患者死亡。可以通过本发明化合物单独或与至少一种其它抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其伯基特氏淋巴瘤(burkitt’slymphoma)和非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin’slymphoma)；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(ewing'ssarcoma)、血管肉瘤、卡波氏肉瘤(kaposi'ssarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)、威尔曼瘤(wilms'tumor)和畸胎瘤。使用根据本发明的化合物可以治疗的另外癌症包括，例如，t-谱系急性成淋巴细胞性白血病(t-all)、t-谱系成淋巴细胞性淋巴瘤(t-ll)、外周t细胞淋巴瘤、成人t细胞白血病、前-ball、前-b淋巴瘤、大b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、b细胞all、费城染色体(philadelphiachromosome)阳性all和费城染色体阳性cml。

术语“共同施用”或“联合治疗”应当是指，将至少两种化合物或组合物同时施用给患者，使得有效量或有效浓度的所述两种或更多种化合物中的每一种可以在给定的时间点存在于患者中。尽管根据本发明的化合物可以同时共同施用给患者，该术语包括同时或在不同时间施用两种或更多种药剂，前提条件是，有效浓度的所有共同施用的化合物或组合物在给定的时间存在于受试者中。

在另一个方面，本说明书提供了联合疗法，其包含与另外的生物活性剂组合的有效量的如本文中所述的化合物。术语“生物活性剂”用于描述除了如本文中所述的化合物以外的药剂，其作为具有帮助实现本发明化合物所用于的预期疗法、抑制和/或预防(prevention/prophylaxis)的生物活性的药剂与本发明化合物组合使用。本文使用的优选生物活性剂包括具有类似于本发明化合物所用于或施用于的药理学活性的药理学活性的那些药剂，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂(尤其包括抗hiv剂和抗hcv剂)、抗微生物剂、抗真菌剂等。在某些实施方案中，如本文中所述的化合物、另外的生物活性剂或二者以有效量存在，或者，在某些实施方案中，以协同有效量存在。

术语“另外的抗癌剂”用于描述一种抗癌剂，其可以与根据本发明的化合物组合以治疗癌症。这些药剂包括，例如，依维莫司、曲贝替定、注射用紫杉醇(abraxane)、tlk286、av-299、dn-101、帕唑帕尼、gsk690693、rta744、on0910.na、azd6244(arry-142886)、amn-107、tki-258、gsk461364、azd1152、恩扎妥林、凡他尼布、arq-197、mk-0457、mln8054、pha-739358、r-763、at-9263、flt-3抑制剂、vegfr抑制剂、egfrtk抑制剂、极光激酶抑制剂、pik-1调节剂、bcl-2抑制剂、hdac抑制剂、c-met抑制剂、parp抑制剂、cdk抑制剂、egfrtk抑制剂、igfr-tk抑制剂、抗-hgf抗体、pi3激酶抑制剂、akt抑制剂、jak/stat抑制剂、检验点-1或2抑制剂、粘着斑激酶抑制剂(focaladhesionkinaseinhibitor)、map激酶激酶(mek)抑制剂、vegftrap抗体、培美曲塞、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、decatanib、帕木单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林、粉防己碱、卢比替康、替米利芬、奥利美生、替西木单抗(ticilimumab)、伊匹木单抗、棉酚、bio111、131-i-tm-601、alt-110、bio140、cc8490、西仑吉肽、吉马替康、il13-pe38qqr、ino1001、ipdr1krx-0402、硫蒽酮、ly317615、neuradiab、vitespan、rta744、sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、xr311、罗米地新、ads-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏林司他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5'-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、zk-304709、塞利西利；pd0325901、azd-6244、卡培他滨、l-谷氨酸、n-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐七水合物、喜树碱、peg-标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、des(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐珠单抗、imc-1c11、chir-258)；3-[5-(甲磺酰基哌啶甲基)-吲哚基)-喹诺酮、伐拉尼布、ag-013736、ave-0005、[d-ser(but)6，azgly10]的乙酸盐，即(pyro-glu-his-trp-ser-tyr-d-ser(but)-leu-arg-pro-azgly-nh2乙酸盐[c59h84n18oi4-(c2h4o2)x，其中x＝1-2.4]、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、乙酸甲地孕酮、cp-724714；tak-165、hki-272、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、abx-egf抗体、爱必妥、ekb-569、pki-166、gw-572016、洛那法尼、bms-214662、替匹法尼；氨磷汀、nvp-laq824、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanalidehydroxamicacid)、丙戊酸、曲古抑菌素a、fk-228、su11248、索拉非尼、krn951、氨鲁米特、胺苯吖啶(arnsacrine)、阿那格雷、l-天门冬酰胺酶、卡介苗(bcg)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙特龙、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、维a酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、普卡霉素、长春碱、长春瑞滨、托泊替康、雷佐生、马立马司他、col-3、新伐司他、bms-275291、角鲨胺、内皮他丁、su5416、su6668、emd121974、白介素-12、im862、血管生成抑制因子、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素2(denileukindiftitox)、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含克列莫佛的紫杉醇、多西他赛、埃博霉素b(epithiloneb)、bms-247550、bms-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、era-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、tse-424、hmr-3339、zk186619、托泊替康、ptk787/zk222584、vx-745、pd184352、雷帕霉素、40-o-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、坦罗莫司、ap-23573、rad001、abt-578、bc-210、ly294002、ly292223、ly292696、ly293684、ly293646、渥曼青霉素、zm336372、l-779、450、peg-非格司亭、达依泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化的干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化的干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、peg-l-天门冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右丙亚胺、阿仑珠单抗、全反式视黄酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲泼尼龙、替伊莫单抗(ibritgumomabtiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲蜜胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、依替膦酸盐(editronate)、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、edwina-天门冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、nk-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲泼尼龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、培非司亭、促红细胞生成素、阿法依泊汀(epoetinalfa)、达贝泊汀α(darbepoetinalfa)及其混合物。

术语“抗hiv剂”或“另外的抗hiv剂”包括，例如，核苷逆转录酶抑制剂(nrti)、其它非核苷逆转录酶抑制剂(即，不是本发明的代表的那些)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂，以及其它。其中示例性化合物可以包括，例如，3tc(拉米夫定)、azt(齐多夫定)、(-)-ftc、ddi(去羟肌苷)、ddc(扎西他滨)、阿巴卡韦(abc)、替诺福韦(pmpa)、d-d4fc(reverset)、d4t(司他夫定)、racivir、l-fddc、l-fd4c、nvp(奈韦拉平)、dlv(地拉韦啶)、efv(依法韦仑)、sqvm(甲磺酸沙奎那韦)、rtv(利托那韦)、idv(茚地那韦)、sqv(沙奎那韦)、nfv(奈非那韦)、apv(氨普那韦)、lpv(洛匹那韦)、融合抑制剂诸如t20、以及其它、其融合物和混合物，包括目前在临床试验中或在开发中的抗-hiv化合物。

可以与根据本发明的化合物共同施用来使用的其它抗hiv剂包括，例如，其它nnrti(即，除根据本发明的nnrti以外)可以选自：奈韦拉平(bi-r6-587)、地拉韦啶(u-90152s/t)、依法韦仑(dmp-266)、uc-781(n-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2甲基3-呋喃硫代甲酰胺(furancarbothiamide))、依曲韦林(tmc125)、曲韦定(ly300046.hcl)、mkc-442(乙米韦林、coactinon)、hi-236、hi-240、hi-280、hi-281、利匹韦林(tmc-278)、msc-127、hby097、dmp266、黄芩苷(tjn-151)adam-ii(3’,3’-二氯-4’,4”-二甲氧基-5’,5”-双(甲氧基羰基)-6,6-二苯基己烯酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(烯基二芳基甲烷类似物、adam类似物)、5cl3phs-2indo1conh2(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2’-吲哚甲酰胺)、aap-bhap(u-104489或pnu-104489)、卡普韦林(ag-1549、s-1153)、阿替韦啶(u-87201e)、金精三羧酸(sd-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪(哌嗪1吡啶4吲哚基衍生物)、1-[5-[[n-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪(哌嗪1吡啶5吲哚基衍生物)、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、u88204e、双(2-硝基苯基)砜(nsc633001)、胡桐素a(nsc675451)、胡桐素b、6-苄基-5-甲基-2-(环己氧基)嘧啶-4-酮(dabo-546)、dpc961、e-ebu、e-ebu-dm、e-epseu、e-epu、膦甲酸(foscavir)、hept(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯基硫基)胸腺嘧啶)、hept-m(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫基)胸腺嘧啶)、hept-s(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯基硫基)-2-硫胸腺嘧啶)、inophyllump、l-737,126、michellaminea(nsc650898)、michellamineb(nsc649324)、michellaminef、6-(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、npps、e-bptu(nsc648400)、奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪基)-3h-1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮)、n-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-n’-(2-噻唑基)硫脲(pettcl、f衍生物)、n-{2-(2,6-二氟苯乙基]-n’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{pett衍生物)、n-{2-(2,6-二氟苯乙基]-n’-[2-(5-甲基吡啶基)]硫脲{pett吡啶基衍生物)、n-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-n’-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、n-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-n’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、n-(2-苯乙基)-n'-(2-噻唑基)硫脲(ly-73497)、l-697,639、l-697,593、l-697,661、3-[2-(4,7-二氟苯并唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1h)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1h)-硫酮(2-吡啶酮3吡啶3menh衍生物)、r82150、r82913、r87232、r88703、r89439(洛韦胺)、r90385、s-2720、舒拉明钠、tbz(噻唑并苯并咪唑、nsc625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(r)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bh)-酮、替韦拉平(r86183)、uc-38和uc-84，以及其它。

一般合成方案

在这里描述了用于合成ulm衍生物的通用方案。简而言之，根据一般溶液相合成方案(呈现在下文中)和/或一般方案i(其涉及根据本发明的化合物的溶液相合成)，合成根据本发明的化合物。首先，使羟基-保护的羧基取代的(和保护的)吡咯烷化合物与含羧酸的试剂反应，这在吡咯烷环(pyrollidinering)的胺处引入羰基以形成酰胺基。可替换地，可以将吡咯烷胺保护，并可以使羧酸部分与右手片段上的亲核基团缩合以提供在吡咯烷部分的右手部分上的酰胺。要分别缩合在吡咯烷部分的胺和羧酸基团上的左手和右手片段优选地在缩合在吡咯烷基团上之前制备，但是可以采用其它方案以在吡咯烷基团上引入基团。在ulm基团上的优选官能团处使用阻断基团可以制备要组合以产生ulm基团的各个组分，所述阻断基团可以被除去从而与接头基团反应和共价地连接接头基团，所述接头基团被制备成适应蛋白结合部分已经结合的ptm部分或ptm基团，或者可以进一步反应以形成与ptm基团的共价结合，所述ptm基团也可以包含如本文另外描述的ulm’基团。因而，含羧酸的左手片段可以缩合在吡咯啉的胺基上，从而与如下所述的r¹左手片段形成酰胺基。在羧基基团上，可以将任何数目的亲核的(优选地，含胺的)右手片段(预先合成)缩合在羧基基团上以提供具有如下所述的r²右片段的酰胺基。要缩合在吡咯烷的胺和/或羧基部分上的预先合成的基团的形成以容易的方式进行。还可以使用固相合成方法并采用在溶液相合成中使用的类似方法，主要差异是，所述羟基可以随着合成的其它步骤发生而结合至固体支持物。经过与化学合成领域的状态一致的容易修改，直接使用或从下面的实施例的具体教导改进，所述一般合成方法适用于基本上所有的本发明的化合物。

方案1根据本发明的uml衍生物的溶液相合成

溶液相方法

由于可用于溶液相合成的较宽有机反应范围，许多人偏好溶液相化学用于文库构建，该技术传统上被大多数合成有机化学家使用，且溶液中的产物可以在标准药物靶标测定中更容易地鉴别和表征。一次一种分子的溶液相合成的一个问题是最终纯化，其可以是昂贵的和缓慢的。通常首先求助于色谱法，因为它经常奏效。另外，与溶液化学有关的问题是，当尝试制备数万种化合物以产生文库或文库的“书”时发生混合(compounded)。

在化合物文库的制备中，已经设计了众多方法，其导致大化学物质文库的宽泛使用以容易地实现潜在药物候选物的发现。在溶液中游离的化学文库的制备通常是大多数制药工业的目标。该目标是由于许多药物靶标和有关测定的性质。通常也会促进化学文库的构建和实用性，但是化合物的主平板(masterplate)在溶液中的产生会形成化学文库的基础。因而，在当前药物发现努力的背景下中通常不会完全实现固相合成方法的一般优点。其主要原因是利益而不是化合物与药物靶标的结合，但是证实了药物靶标的活性被改变，这通常需要在溶液中游离的化合物。关于固相上的化合物文库的其它担忧源自接头和空间效应对与固相结合的化合物的潜在影响的担忧。

因而，用于发现结合靶分子的化合物的方法是本领域已知的。并且，最初发现的化合物的优化是本领域众所周知的，其中通过更有选择性的组合化学方案对有关化合物集合的制备会改善亲和力。

本发明提供了克服药物和小分子发现中的这些问题的机制。

泛素连接酶结合部分(ulm)的添加

在主题发明的化合物发现路径的这一点，已经鉴别出了本发明的化合物的靶蛋白-结合元件。然后根据本申请的公开内容对这些最佳结合分子进行进一步化学以添加泛素连接酶结合部分(ulm)。

蛋白水平控制

本发明也涉及用于控制细胞内的蛋白水平的方法。这是基于本发明的化合物的应用，其已知会与特定靶蛋白相互作用，使得体内靶蛋白的降解将导致生物系统中的蛋白的量的控制，优选地达到特定治疗益处。

下述实施例用于辅助描述本发明，但是不应当视作以任何方式限制本发明。

化学合成的一般方法

提供下述一般化学合成方法用于合成在上面表2亲和力表中所示的根据本发明的众多化合物。参考具体化合物呈现了每种方法，所述具体化合物的合成细节呈现在上文中。使用在下文中阐述的直接了当的方法可以相对容易地合成所有编号的化合物。在某些情况下，为某些优选的实施方案提供了更多合成细节以便呈现该信息，使得它可以充当用于合成如本文中另外公开的许多其它化合物的模板。

除非另外指出，否则在氮正压下在烘箱干燥的或火焰干燥的配有橡胶隔片的玻璃器皿中执行所有反应。经由注射器或插管转移空气和水分敏感的液体。从钠/二苯甲酮蒸馏thf。从氢化钙蒸馏二氯甲烷。使用预涂布了硅胶(0.25mm)的玻璃板执行分析型薄层色谱法(tlc)。通过暴露于紫外线(uv)或kmno4，使tlc平板显影。使用硅胶60(230-400目,merck)用指示的溶剂执行快速柱色谱法。

作为一个例子，参见下面关于化合物vl133的合成：

vl133的合成

(2s,4r)-4-羟基-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸

在室温将(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(124.9mg,0.4mmol,1当量)溶解在dcm(18ml)中。加入tfa(2ml,10％)，并将溶液搅拌12小时。然后将它在减压下浓缩并通过柱色谱法(4-20％meoh/dcm)纯化以得到黄色油(99.7mg,0.39mmol,98％)。¹hnmr(500mhz,meod)δ6.24(s,1h),4.55-4.46(m,2h),3.89(d,j＝28.3hz,2h),3.77(dd,j＝10.9,4.3hz,1h),3.62(d,j＝11.0hz,1h),2.36-2.22(m,4h),2.10(ddd,j＝13.1,8.0,4.8hz,1h)。¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ175.33,168.51,167.61,161.61,105.28,70.86,59.33,56.60,38.78,33.85,11.20.ms(esi)255.1(m+h)。

(2s,4r)-n-(4-(1h-吡咯-3-基)苄基)-4-羟基-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(vl133)

将(2s,4r)-4-羟基-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(52.6mg,0.207mmol,1.3当量)、(4-(1h-吡咯-3-基)苯基)甲胺(27.3mg,0.159mmol,1当量)、edc(39.7mg,0.207mmol,1.3当量)和hobt(28mg,0.207mmol,1.3当量)溶解在dmf(4.1ml)中并冷却至4℃。加入dipea(0.083ml,0.477mmol,3当量)，并允许溶液缓慢地温热至室温。16小时以后，将混合物倒入半饱和的氯化钠(水性)中，并用etoac萃取3次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(1-10％0.5nnh3(meoh)/dcm)纯化，得到灰白色固体(41.5mg,0.102mmol,64％)。¹hnmr(400mhz,dmso)δ8.40(d,j＝6.0hz,1h),7.52-7.39(m,2h),7.22-7.12(m,3h),6.82-6.72(m,1h),6.41(d,j＝1.7hz,1h),6.24(s,1h),5.17(d,j＝3.9hz,1h),4.31(ddd,j＝17.1,13.7,6.4hz,4h),3.88(s,2h),3.75-3.65(m,1h),3.52-3.41(m,1h),2.18(d,j＝18.0hz,3h),2.12-1.99(m,1h),1.94-1.85(m,1h)。¹³cnmr(101mhz,dmso)δ171.36,166.69,165.54,159.38,135.66,134.68,127.20,124.21,123.00,118.86,114.71,105.22,103.99,68.61,58.76,55.18,41.63,38.27,32.78,11.00.ms(esi)431.5(m+na)。

关于进一步参考，参见以下文章和其中引用的参考文献：

buckleydl等人.j.am.chem.soc2012,134,4465-4468.

vanmollei等人.achemistry&biology2012,19,1300-1312

buckley,dangew.chem.int.ed.,2012,51,11463-11467

buckley,d.l等人.angew.chem.2012,124,11630-11634.

作为一个例子，参见下面关于化合物vl116的合成：

vl116的合成

(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺

在4℃将(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(53.7mg,0.173mmol,1.3当量)、(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)甲胺(27.2mg,0.133mmol,1当量)、edc(33.2mg,0.173mmol,1.3当量)和hobt(23.4mg,0.173mmol,1.3当量)溶解在dmf(3.5ml)中。加入dipea(0.07ml,0.4mmol,3当量)，并允许溶液缓慢地温热至室温。19小时以后，将混合物倒入盐水中并用etoac萃取4次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法(1-5％meoh/dcm)纯化得到无色油(58.1mg,0.117mmol,88％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.42-7.27(m,5h),6.06(s,1h),4.69(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),4.59-4.35(m,3h),3.82-3.71(m,3h),3.34(dd,j＝9.9,6.3hz,1h),2.59-2.46(m,4h),2.25(s,3h),1.91(dd,j＝8.2,4.4hz,1h),1.25-1.14(m,9h)。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ170.70,167.35,165.30,160.24,150.42,148.59,138.09,131.74,131.05,129.66,127.85,104.19,74.48,70.02,59.12,54.20,43.25,35.59,33.49,28.38,16.19,11.57.ms(esi)497.4(m+h)。

(2s,4r)-4-羟基-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(vl116)

将(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(58.1mg,0.117mmol)溶解在dcm(8ml)中。加入tfa(2ml,20％vol/vol)，并将溶液在室温搅拌12小时，此后将它在减压下浓缩。通过柱色谱法(1-10％0.5nnh3(meoh)/dcm)纯化得到无色油(28.4mg,0.065mmol,56％)。¹hnmr(400mhz,meoh)δ8.87(d,j＝2.1hz,1h),7.50-7.34(m,4h),6.23(s,1h),4.57(t,j＝8.0hz,1h),4.54-4.38(m,3h),3.93(d,j＝2.4hz,2h),3.81(dd,j＝10.9,4.3hz,1h),3.63(dd,j＝7.2,5.5hz,1h),2.46(d,j＝8.8hz,3h),2.33-2.20(m,4h),2.10(ddd,j＝13.1,8.2,4.7hz,1h)。¹³cnmr(101mhz,meoh)δ174.43,168.71,167.66,161.58,152.83,149.04,140.14,133.39,131.56,130.43,128.88,105.39,70.86,60.78,57.00,43.65,39.36,33.96,15.81,11.22.ms(esi)441.3(m+h)。

作为一个例子，参见下面关于化合物vl156的合成：

vl156的合成

在室温在1打兰瓶(dramvial)中将1h-咪唑-1-基乙酸(20.6mg,0.163mmol,1.3当量)、edc(31.2mg,0.163mmol,1.3当量)和hobt(22mg,0.163mmol,1.3当量)溶解在dcm(2.5ml)和dmf(0.4ml)中。搅拌15分钟以后，加入dipea(0.055ml,0.313mmol,2.5当量)，随后在另外30分钟以后加入(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-(4-氯苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(38.9mg,0.125mmol,1当量)。将混合物搅拌14小时，然后用etoac稀释，并用盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(1-10％meoh/dcm)纯化得到白色固体，将其直接用在下一步中。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.65(s,1h),7.28(td,j＝10.9,8.4hz,4h),7.06(d,j＝43.6hz,2h),4.99(dd,j＝38.1,17.1hz,2h),4.51(t,j＝6.6hz,2h),4.35(q,j＝15.4hz,2h),3.86(dd,j＝10.2,5.6hz,1h),3.45(dd,j＝10.3,4.1hz,1h),2.22-2.02(m,2h),1.21(d,j＝13.8hz,9h)。ms(esi)419.7(m+h)。

在室温将白色固体溶解在dcm(9ml)中。加入tfa(1ml)，并将混合物搅拌12小时和浓缩。通过柱色谱法(1-20％0.5n氨的甲醇溶液/dcm)纯化得到白色固体(39.8mg,0.11mmol,88％经2步)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.73(s,1h),7.47(d,j＝16.9hz,2h),7.26(s,4h),5.25(dd,j＝37.5,16.9hz,2h),4.56(t,j＝7.9hz,2h),4.44-4.27(m,2h),3.82(dd,j＝10.8,4.1hz,1h),3.63(d,j＝10.8hz,1h),2.36-2.22(m,1h),2.07(ddd,j＝13.1,8.3,4.6hz,1h)。¹³cnmr(126mhz,cd3od)δ174.14,166.34,138.56,138.20,133.87,129.97,129.49,124.55,121.47,70.94,61.00,55.75,51.33,43.35,39.21.ms(esi)364.8(m+h)。

作为一个例子，参见下面关于化合物vl217的合成：

vl217的合成

(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-(3-乙氧基苯甲酰基)-n-(4-(唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺

在室温将3-乙氧基苯甲酸(13.3mg,0.08mmol,1当量)、edc(16.9mg,0.088mmol,1.1当量)和hobt(11.9mg,0.88mmol,1.1当量)溶解在dcm(0.8ml)中。加入dipea(0.0279ml,0.16mmol,2当量)，随后加入(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-n-(4-(唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(33.0mg,0.096mmol,1.2当量)。将溶液搅拌21小时，然后用etoac稀释，并用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(1-5％meoh/dcm)纯化得到无色油(36.1mg,0.073mmol,92％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.90(s,1h),7.61(dd,j＝16.6,6.9hz,3h),7.38-7.27(m,4h),6.98(dd,j＝16.0,6.4hz,3h),4.92(dd,j＝8.3,4.7hz,1h),4.48(d,j＝6.0hz,2h),4.43-4.31(m,1h),4.03(q,j＝7.0hz,2h),3.61(dd,j＝10.9,5.7hz,1h),3.31(dd,j＝10.9,4.4hz,1h),2.73-2.55(m,1h),2.05-1.92(m,1h),1.40(t,j＝7.0hz,3h),1.13(s,9h)。ms(esi)492.4(m+h)。

vl217

在室温将(2s,4r)-4-(叔丁氧基)-1-(3-乙氧基苯甲酰基)-n-(4-(唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(36.1mg,0.073mmol,1当量)溶解在dcm(9ml)中。加入tfa(1ml)并将溶液搅拌13小时，然后浓缩。通过柱色谱法(1-10％meoh/dcm)纯化得到无色油(22.9mg,0.053mmol,72％)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ8.24(d,j＝12.0hz,1h),7.65(dd,j＝28.0,8.3hz,2h),7.47(dd,j＝18.8,10.6hz,3h),7.23(ddd,j＝9.4,4.6,4.1hz,3h),7.09-6.87(m,2h),4.75(dd,j＝9.6,7.7hz,1h),4.48(dd,j＝49.7,15.5hz,3h),4.06(q,j＝7.0hz,2h),3.84(dd,j＝11.5,3.5hz,1h),3.44(d,j＝11.5hz,1h),2.42-2.29(m,1h),2.21-2.05(m,1h),1.36(dt,j＝24.0,7.0hz,3h)。¹³cnmr(101mhz,cd3od)δ174.78,172.66,160.35,153.14,152.74,140.85,138.38,130.66,129.00,127.71,125.62,121.77,120.50,118.08,114.30,71.02,64.71,60.85,59.82,43.72,39.32。

作为一个例子，参见下面关于化合物vl219的合成:

vl219的合成

vl219

将3-乙氧基苯甲酸(17mg,0.1mmol,1当量)溶解在1ml10:1dcm:dmf中，并加入edc(25mg,0.13mmol1.3当量)和hobt(21mg,0.13mmol,1.3当量)。搅拌5分钟以后，加入(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(31mg,0.095mmol,1当量)。搅拌18h后，将反应物用15mletoac稀释，并用25ml10％柠檬酸水溶液和25ml饱和的nahco3洗涤。将有机层经na2so4干燥并真空浓缩。将得到的油通过硅胶色谱法(dcm至9％meoh(0.5nnh3)在dcm中的溶液)纯化，得到25mg(56％收率)作为白色固体的产物。¹hnmr(501mhz,cd3od)δ8.87(s,1h),7.51-7.42(m,4h),7.37(t,j＝8.1,1h),7.23-7.14(m,2h),7.05(dd,j＝2.2,8.4,1h),4.79(dd,j＝7.7,9.5,1h),4.63-4.40(m,3h),4.08(q,j＝7.0,2h),3.86(dt,j＝3.8,7.6,1h),3.47(d,j＝11.5,1h),2.47(s,3h)2.36(dd,j＝7.6,13.2,1h),2.14(ddd,j＝5.3,10.2,16.4,1h),1.41(t,j＝7.0,3h)；¹³cnmr(126mhz,cd3od)δ174.74,172.64,160.34,152.78,149.05,140.21,138.40,133.39,131.55,130.65,130.44,128.83,120.49,118.07,114.32,71.02,64.71,60.83,59.81,43.67,39.30,15.79,15.06；tlc:(9:1dcm:meoh(0.5nnh3))rf＝0.25；lrms(esi)466.1(m+h)⁺。

方法f包含方法c、d和e，并且是通过商购可得的胺进行的一般方法。

使用以下操作来合成和/或表征根据本发明的化合物：

化合物表征和纯化：

在室温在bruker波谱仪上记录¹hnmr(300或400mhz)和¹³cnmr(100.6mhz)波谱，用tms或残余溶剂峰作为内部标准品。以(δ)给出线位置或多重态，并以赫兹(hz)给出偶合常数(j)作为绝对值。在¹hnmr谱中的多重态缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br或broad(宽峰)。

在shimadzulcms-2020上收集分析型lc-ms数据，流动相为0.05％的tfa在乙腈中的溶液(a)和0.05％的tfa在hplc级水中的溶液(b)；0.1％的fa在乙腈中的溶液(a)和0.1％的fa在hplc级水中的溶液(b)；乙腈(a)和5mm的碳酸氢铵在hplc级水中的溶液(b)。

shimadzulcms-2020配有lc-20ad或30ad泵、spd-m20apda和alltech3300elsd。该系统使用以下条件：2.0min、2.6min、3min、3.6min、5min或5.6min运行时间。

2.0分钟运行:kinetexxb-c18100a柱,2.6μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是2.0min，梯度特性是0.01min10％a,1.10min100％a,1.60min100％a,1.70min10％a,2.00min10％a。

2.6分钟运行:shim-packvp-ods柱,2.2μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是2.6min，梯度特性是0.01min5％a,1.20min100％a,2.20min100％a,2.30min5％a,2.60min5％a。

3.0分钟运行:aceultracoresuperc18柱,2.5μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是3.0min，梯度特性是0.01min10％a,2.00min95％a,2.60min95％a,2.70min10％a,3.00min10％a。

3.6分钟运行:shim-packvp-ods柱,2.2μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是3.6min，梯度特性是0.01min5％a,2.20min100％a,3.20min100％a,3.30min5％a,3.60min5％a。

5.0分钟运行:aceultracoresuperc18柱,2.5μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是5.0min，梯度特性是0.01min10％a,4.00min60％a,4.70min60％a,4.80min10％a,5.00min10％a。

5.6分钟运行:shim-packvp-ods柱,2.2μm,3.0×50mm。流速是1.5ml/min，运行时间是5.6min，梯度特性是0.01min5％a,3.00min50％a,5.00min50％a,5.20min5％a,5.60min5％a。

还在agilentinfinity1260lc；agilent6230tof质谱仪上收集lcms数据。在45℃在poroshell120ecc18柱(50mm×3.0mm内径2.7μm填充直径)上进行分析。

采用的洗脱液是：

a＝0.1％v/v的甲酸在水中的溶液。

b＝0.1％v/v的甲酸在乙腈中的溶液。

采用的梯度是:

紫外检测是来自210nm至350nm的波长的平均信号，并使用正模式电喷射电离在质谱仪上记录质谱图。

除非另外指出，否则所有报告的lc-ms数据是基于上述仪器和方法的结果。除非另外指出，否则以>95％的lc-ms纯度制备所有化合物。

下面解释了当化合物经历质量指导的自动制备型hplc纯化时使用的流动相和梯度。

质量指导的自动制备型hplc(甲酸改性剂)

在环境温度在sunfirec18柱(150mm×30mm内径,5μm填充直径)上进行hplc分析。

采用的溶剂是：

a＝0.1％v/v的甲酸在水中的溶液。

b＝0.1％v/v的甲酸在乙腈中的溶液。

质量指导的自动制备型hplc(三氟乙酸改性剂)

在环境温度在sunfirec18柱(150mm×30mm内径,5μm填充直径)上进行hplc分析。

采用的溶剂是：

a＝0.1％v/v的三氟乙酸在水中的溶液。

b＝0.1％v/v的三氟乙酸在乙腈中的溶液。

质量指导的自动制备型hplc(碳酸氢铵改性剂)

在环境温度在xbridgec18柱(150mm×30mm内径,5μm填充直径)上进行hplc分析。

采用的溶剂是：

a＝10mm碳酸氢铵在水中的溶液，用氨溶液调至ph10。

b＝乙腈。

对于每种质量指导的自动制备型纯化，不论使用的改性剂，采用的梯度依赖于经历纯化的特定化合物的保留时间(如在分析型lcms中记录的)，且如下：

对于具有低于0.6分钟的分析型lcms保留时间的化合物，使用下述梯度:

对于具有0.6至0.9分钟之间的分析型lcms保留时间的化合物，使用下述梯度:

对于具有0.9至1.2分钟之间的分析型lcms保留时间的化合物，使用下述梯度:

对于具有1.2至1.4分钟之间的分析型lcms保留时间的化合物，使用下述梯度:

紫外检测是来自210nm至350nm的波长的平均信号，并使用交替扫描正和负模式电喷射电离在质谱仪上记录质谱图。

还在配备2545二元梯度模块、2767样品管理器和2489紫外/可见检测器的紫外指导的纯化系统(由masslynxv4.1软件控制)上执行制备型hplc纯化。使用下述柱完成所有纯化工作：atlantisprept3obd柱,sunfireprepc18obd柱和xbridgeprepphenylobd柱。流动相是水(含有0.1％tfa或0.01％nh4hco3)和乙腈；所有使用的试剂都是hplc级。流速是30ml/min。柱以后，1:1000lc填充物分流器允许将洗脱液的小部分转移进紫外检测器中。将电喷射源设定在3.0kv毛细管电压,30v锥电压,110℃源温度,350℃去溶剂化温度,600l/h去溶剂化气流和60l/h锥气流。对于分析仪，将倍增器设定在550(对于制备型调节方法)。

在如上所述和如前面描述的一般合成方法以后，通过类推合成下述化合物。

实施例1

(2s,4r)-n-(4-(4-溴噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例2

(2s,4r)-n-(4-(4-环丙基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例3

(2s,4r)-1-((s)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例4

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-乙烯基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例5

(2s,4r)-n-(4-(4-乙基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例6

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例7

(2s,4r)-1-((s)-2-(7-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例8

(2s,4r)-1-((s)-2-(7-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例9

((2s,4r)-1-((s)-2-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例10

(2s,4r)-1-((r)-2-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例11

(2s,4r)-1-((s)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例12

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-丙酰氨基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例13

(2s,4r)-1-((s)-2-丁酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例14

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-新戊酰氨基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例15

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(7-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例16

(2s,4r)-1-((s)-2-(5-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例17

(2s,4r)-1-((s)-2-(6-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例18

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(3-甲基丁酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例19

(2s,4r)-1-((s)-2-(2-环己基乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例20

(2s,4r)-1-((s)-2-(3-环己基丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例21

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(2-苯基乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例22

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(4-甲基戊酰氨基)-3-(甲硫基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例23

(2s,4r)-n-(4-溴苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例24

(2s,4r)-n-((s)-1-(4-溴苯基)乙基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例25

(2s,4r)-1-((s)-2-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例26

(2s,4r)-1-((s)-2-(4-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例27

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-异丁酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例28

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(4-甲基戊酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例29

(2s,4r)-1-((s)-2-苯甲酰氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例30

(2s,4r)-4-羟基-1-((2s,3s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)戊酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例31

(2s,4r)-4-羟基-1-((2s,3s)-3-甲基-2-(4-甲基戊酰氨基)戊酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例32

(2s,4r)-1-((s)-2-环戊基-2-(异戊基氨基)乙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例33

(2s,4r)-1-((s)-2-(4-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例34

(2s,4r)-1-((s)-2-(5-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例35

(2s,4r)-1-((s)-2-(4-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例36

(2s,4r)-1-((s)-2-(环己烷甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例37

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((r)-3-(甲硫基)-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例38

(2s,4r)-1-((s)-2-环戊基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例39

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例40

(2s,4r)-n-(联苯-4-基甲基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例41

(2s,4r)-n-(4-(1h-吡唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例42

(2s,4r)-1-((s)-2-(7-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例43

(2s,4r)-1-((s)-2-(4-氰基苯甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例44

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(3-苯基丙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例45

(2s,4r)-4-羟基-1-((2s,3s)-3-羟基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例46

(2s,4r)-4-羟基-1-(2-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例47

(2s,4r)-1-((s)-2-(7-氰基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例48

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-巯基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例49

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-(1-(1-氧代异吲哚啉-2-基)环丙烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例50

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-(1-(1-氧代异吲哚啉-2-基)环戊烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例51

(2s,4r)-4-羟基-1-((2s,3s)-3-羟基-2-(4-甲基戊酰氨基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例52

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(4-甲基戊酰氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例53

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(5-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例54

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-(1-(1-氧代异吲哚啉-2-基)环己烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例55

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-(1-(1-氧代异吲哚啉-2-基)环丁烷羰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例56

(2s,4r)-1-((s)-2-环己基-2-(4-甲基戊酰氨基)乙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例57

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(5-(3-甲氧基丙基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例58

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((r)-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-(噻吩-2-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例59

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-巯基-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例60

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-(((s)-3-((2r,4s)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基戊酰氨基)-3-氧代丙基)二硫烷基)-2-(4-甲基戊酰氨基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例61

(s)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例62

(2s,4s)-4-羟基-4-甲基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例63

(2s,4r)-4-羟基-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例64

(2s,4r)-1-苯甲酰基-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例65

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例66

(4r)-4-羟基-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例67

(4r)-2-乙基-4-羟基-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例68

((2s,4r)-1-((s)-2-(4-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例69

(2s,4r)-1-((s)-2-乙酰氨基-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例70

(2s,4r)-1-((s)-2-(2-氰基苯甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例71

(2s,4r)-1-((s)-2-(3-氰基苯甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例72

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例73

(2s,4r)-1-((s)-2-(5-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例74

(2s,4r)-1-((s)-2-(6-氯-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例75

n-((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺；

实施例76

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例77

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例78

n-((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)吡啶酰胺；

实施例79

(2s,4r)-4-羟基-4-甲基-1-[(2s)-3-甲基-2-(1-氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酸；

实施例80

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(3-甲基吡啶-4-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例81

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-甲氧基苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例82

(2s,4r)-n-(2-氟-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例83

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例84

n-((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)烟酰胺；

实施例85

(2s,4r)-1-((s)-2-乙酰氨基丙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例86

(2s,4r)-1-(2-乙酰氨基乙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例87

(s)-乙酸-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基酯；

实施例88

(2s,4r)-4-羟基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例89

(2s,4r)-1-(2-氨基-3,3,3-三氟丙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例90

(2s,4r)-1-(2-乙酰氨基-3,3,3-三氟丙酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例91

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-吗啉代苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例92

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例93

(2s,4r)-n-(3-氟-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例94

(2s,4r)-1-((2s,3s)-2-(6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-3-甲基戊酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例95

(2s,4r)-4-羟基-1-(5-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例96

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(1-甲基-1h-咪唑-5-基)苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例97

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；s

实施例98

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例99

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(5-氧代-5h-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(7h)-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例100

(2s,4r)-n-(4-(1h-1,2,3-三唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例101

(2s,4r)-n-(4-(1,2,4-二唑-3-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例102

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-(三氟甲基)噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例103

(2s,4r)-n-(4-(1,4-二甲基-1h-咪唑-5-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例104

(2s,4r)-4-羟基-1-((2s,3s)-3-甲基-2-(苯乙基氨基)戊酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例105

(2s,4r)-4-羟基-1-((2s,3s)-3-甲基-2-(1-苯基乙基氨基)戊酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例106

(2s,4r)-n-(4-(1,5-二甲基-1h-咪唑-4-基)苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例107

(2s,4r)-1-((s)-2-乙酰氨基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例108

(2s,4r)-1-((s)-3,3-二甲基-2-(n-甲基乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例109

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-(3-苯氧基苯基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例110

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-硫代甲酰胺；

实施例111

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)-3-甲基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例112

(2s,4r,e)-n'-氰基-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲脒(carboximidamide)；

实施例113

(2s,4r)-n-(4-环丙基苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例114

(2s,4r)-n-(4-环丁基苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例115

(2s,4r)-n-(4-环戊基苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例116

(2s,4r)-n-(4-环戊烯基苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例117

(2s,4r)-n-(4-环己基苄基)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例118

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(四氢-2h-吡喃-4-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例119

(2s,4r)-4-巯基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例120

(2s,4r,e)-4-羟基-n'-甲氧基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲脒；

实施例121

2-((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)异吲哚啉-1-酮；

实施例122

(s)-1-((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯；

实施例123

(2s,4r)-1-((s)-2-((s)-2-氨基丙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例124

2-((s)-1-((2s,4r)-4-羟基-2-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯；

实施例125

(2s,4r)-1-((s)-2-(2-氨基乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例126

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲脒；

实施例127

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例128

((4r)-4-羟基-2-甲基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺异构体a；

实施例129

((4r)-4-羟基-2-甲基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺异构体b；

实施例130

(2s,4r)-1-((s)-2-乙酰氨基-3-甲基丁硫基(butanethioyl))-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例131

((4r)-4-羟基-2-甲基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺异构体c；

实施例132

((4r)-4-羟基-2-甲基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺异构体d；

实施例133

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例134

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(n-甲基乙酰氨基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例135

(2s,4r)-4-羟基-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)乙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例136

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(异唑-5-基)苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例137

(2s,4r)-4-羟基-n-(4-(异唑-4-基)苄基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例138

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例139

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-2-(3-甲基异唑-5-基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例140

(2s,4r)-4-羟基-1-(2-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丙酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例141

(2s,4r)-4-羟基-1-(3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例142

(2s,4r)-4-羟基-4-甲基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例143

(2s,4r)-4-羟基-1-(2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例144

(2s,4s)-4-羟基-4-(羟基甲基)-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例145

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例146

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例147

(2s,3r,4s)-3,4-二羟基-1-((s)-3-甲基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例148

(2s,4r)-1-((s)-2-乙酰氨基戊酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例149

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例150

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例151

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(4-甲基唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例152

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例153

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例154

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例155

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例156

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例157

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例158

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例159

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例160

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例161

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例162

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例163

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例164

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(4-甲基唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例165

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(4-甲基唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例166

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(4-甲基唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例167

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例168

(2s,4r)-1-((r)-3,3-二甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-4-羟基-n-((s)-1-(4-(唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例169

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基异唑-5-基)丁酰基)-n-((s)-1-(4-(唑-5-基)苯基)乙基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例170

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(3-甲基异噻唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例171

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例172

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例173

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例174

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例175

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例176

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基异唑-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例177

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基异噻唑-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例178

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-噻二唑-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例179

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例180

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例181

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基-1h-咪唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例182

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(5-甲基唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例183

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(5-甲基噻唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例184

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(4-甲基唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例185

(2s,4r)-4-羟基-1-((s)-3-甲基-2-(4-甲基噻唑-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例186

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(2-甲基唑-4-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例187

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例188

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(2-甲基-1h-咪唑-5-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例189

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-苯基丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例190

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(吡啶-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例191

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(哒嗪-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例192

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(吡啶-3-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例193

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例194

(2s,4r)-4-羟基-1-((r)-3-甲基-2-(吡嗪-2-基)丁酰基)-n-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺；

实施例195

(2s,4r)-1-[(2s)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例196

(2s,4r)-1-[(2s)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-({4-[4-(羟基甲基)-1,3-噻唑-5-基]苯基}甲基)吡咯烷-2-甲酰胺

实施例197

(2s,4r)-1-[(2s)-2-乙酰氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例198

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-{4-[4-(羟基甲基)-1,2,3-噻二唑-5-基]苯基}乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例199

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例200

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-(4-苯基-1h-吡唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例201

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-[4-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例202

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-[4-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例203

(2s,4r)-4-羟基-1-[(2s)-2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-3-甲基丁酰基]-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例204

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基]丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例205

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2r)-3-甲基-2-(3-甲基-1,2-唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例206

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2s)-3-甲基-2-(4-苯氧基-1h-吡唑-1-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例207

(2s,4r)-4-羟基-n-[(1s)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]丙基]-1-[(2r)-3-甲基-2-(3-甲基-1,2-唑-5-基)丁酰基]吡咯烷-2-甲酰胺

实施例208

(2s,4r)-4-羟基-1-[(2r)-2-(3-甲氧基-1,2-唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-n-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺

protac合成的示例方法

酰胺偶联途径：对于具有游离胺基的ulm的一种示例性protac合成方案

mitsonobu途径:对于具有游离羟基的ulm的一种示例性protac合成途径

suzuki途径:对于含有卤素的ulm的一种示例性protac合成途径

使用上述方案和在文献中非常确定地记载的各种其它方案，制备下述示例性的protac化合物(表3和表4)。还针对它们的实现brd4和ar的降解的能力测定表3和4中的示例性化合物。因而，在某些实施方案中，本说明书提供了与至少一种以下物质组合的化合物，包括包含有效量的化合物或其衍生物、类似物或前药的组合物：药学上可接受的载体，另一种活性剂，包括如本文中所述的第二种protac分子或它们的组合。在另外的实施方案中，本公开内容提供了有此需要的受试者中治疗疾病或病症的方法，所述方法包括施用包含有效量的下述化合物的组合物，其中所述组合物有效地用于治疗或改善疾病或病症的症状。

基于细胞的测定：

1.荧光偏振测定

如在buckley等人.jacs,2012,134,4465-4468、wo2013/106643和us2014-0356322(它们通过引用整体并入本文用于所有目的)中所述，通过荧光偏振竞争测定，确定vhl配体的竞争vcb上的hif1a结合位点的能力。

2.雄激素受体elisa测定.

在该测定中已经利用类似的方案在lncap和/或vcap细胞中评价了化合物。下面描述了与vcap细胞一起使用的方案。根据下述测定步骤，使用pathscanarelisa(cellsignalingcatalog#12850)进行雄激素受体elisa测定：

在corning3904平板中将vcap细胞以200μl/孔的体积以30,000个细胞/孔接种在vcap测定培养基[不含酚磺酞的rpmi(gibco目录号11835-030)；5％木炭净化的(stripped)(葡聚糖处理过的)fbs(omegascientific,目录号fb-04)；pen/streplifetechnologies(gibco目录号:10378-016)；0.1nmr1881(sigma,目录号r0908)在测定开始后加入，不是在细胞的最初涂平板过程中加入)中。将细胞培养最少3天。

首先，给细胞施用在0.1％dmso中稀释的化合物—根据下述方案使用聚丙烯平板：(1)(i)在dmso中制备1000×储备液平板；(ii)将20mm储备液用dmso进行1/6.7稀释(5μl+28.3μldmso)＝3mm进入h行中；(iii)从h行向b行在1/2log剂量(10μlprotac+20μldmso)进行系列稀释。保留a行用于dmso；(iv)共7个剂量(在该1000×平板中的终浓度将是3mm、1mm、333μm、111μm等)。(2)(i)在培养基中制备10×储备液平板；(ii)将2.5μl1000×储备液转移至新的10×储备液平板(使用12通道移液管，从a(dmso对照)开始直到h。当将247.5μl培养基加入该平板时，它将充当10×储备液；(iii)制备培养基+1nmr1881用于制备10×储备液平板；(iv)将247.5μl含有1nmr1881的培养基加入10×储备液平板的每个孔中，混合。

然后，将22μl10×储备液加给细胞并温育24h。制备1×cellsignaling细胞裂解缓冲液(目录#9803；与试剂盒一起得到)—为50μl/孔准备。保持在冰上。抽吸培养基，并加入50μl1×细胞裂解缓冲液/孔。将细胞在冰上放置10分钟。将溶液混合并转移至pcr平板，并在4℃在4000rpm离心10分钟。

将5μl转移至新鲜平板(立即使用或在-80℃冷冻)；加入115μlelisadilutant(0.15μg/ml-0.075μg/ml；与pathscanelisa一起得到)。

加入100μl/孔arelisa；覆盖并在37℃摇动2小时；倾倒，轻敲，用4×200μlelisa洗涤缓冲液洗涤；加入100μl/孔小鼠ar检测ab；覆盖并在37℃摇动1小时；倾倒，轻敲，用4×200μlelisa洗涤缓冲液洗涤；加入100μl/孔抗-小鼠-hrp缀合的ab(与试剂盒一起得到)；覆盖并在37℃摇动30min；允许tmb试剂达到室温；倾倒，轻敲，用4×200μlelisa洗涤缓冲液洗涤；轻敲；加入100μltmb，摇动5min-同时观察颜色。当浅蓝色显影时，加入停止试剂。加入100μl停止溶液；摇动并在450nm读出。

用抗-雄激素疗法治疗的患者中的前列腺癌的进展经常涉及增强的雄激素受体(ar)信号传递的几种机制之一，包括增加的肿瘤内雄激素合成、增加的ar表达和ar突变。使用同时结合选择的靶标和e3连接酶的双功能分子的protac(蛋白酶解靶向嵌合体(proteolysistargetingchimera))经由靶向的病理学蛋白的诱导靠近和降解而造成泛素化。与传统的靶标抑制(其是一个竞争性过程)相反，降解是一个进行性过程。因此，它对内源性配体的增加、靶标表达或靶标中的突变不太敏感。因而，该技术似乎对于解释前列腺癌患者中的ar抗性机制而言是理想的。

arprotac会降解lncap和vcap细胞中的ar，具有nm至pm效力，且具有ar浓度(dmax)的>85％下降。降解是快速的，50％的ar在15分钟内消失，且在4小时之前观察到最大降解。ar敲低的持续时间是持久的，经过几天没有观察到ar的恢复。细胞中的降解过程是特异性的，因为使用无活性差向异构体(用于e3连接酶结合)的protac没有降解ar。arprotac在vcap细胞中诱导快速的细胞凋亡和细胞死亡。在lncap和vcap细胞系统中，arprotac在恩杂鲁胺(enzalutamide)无活性的条件下是抗增殖的，诸如增加ar激动剂r1881和含有ar^f876l突变的细胞的浓度。arprotac在腹膜内或皮下注射以后通常具有几小时的t1/2值和>50％的生物利用度。在小鼠中，arprotac已经表现出体内活性，包括精囊的退化(involutionofseminalvesicle)、前列腺中ar蛋白水平的下降和vcap肿瘤的消退。

使用上述的雄激素受体elisa测定产生了在表3中呈现的结果，其中用观察到的雄激素受体降解的最高百分比(dmax)表征化合物效力。

bdr4受体elisa测定(表4)

将22rv-1细胞以30,000个细胞/孔以75μl/孔的体积在rpmi+10％fbs培养基中接种在96-孔平板中并在37℃培养过夜。给细胞施用在0.4％dmso中稀释的4×浓度的化合物；将化合物1:3系列稀释用于制作8-点剂量曲线。将25μl化合物加给细胞实现在0.1％dmso中在300nm-0.3nm开始的终浓度，并温育18小时。抽吸培养基，将细胞用pbs洗涤1次(1×)并抽吸。将细胞在补充了蛋白酶和磷酸酶抑制剂的50μlripa缓冲液(50mmtrisph8,150mmnacl,1％tx-100,0.1％sds,0.5％脱氧胆酸钠)中裂解。将平板在冰上温育15分钟，然后在4℃在4000rpm离心10min。将50μl来自96-孔测定平板的澄清裂解物加入96-孔c-mycelisa板(novex,lifetechnologies目录号kh02041)中。用标准稀释剂缓冲液重构c-myc标准品；标准曲线范围为333pg/ml-0pg/ml，1:2稀释用于制作8-点剂量曲线。按照来自c-mycelisa试剂盒的方案，执行测定的剩余部分。使用graphpadprism软件分析数据并绘图。

表面细胞质基因组反响测定(surfaceplasmonresonanceassay)

在biacore3000(gehealthcare)上进行表面细胞质基因组反响(spr)实验。利用nta/ni²⁺螯合作用将his-标记的vhl蛋白用次氮基乙酸(nta)固定化在羧甲基化的葡聚糖表面上。允许制备的表面在运行缓冲液(ambion1×pbs缓冲液@ph7/4,0.005％吐温,2％dmso)中平衡超过3小时。

在100％dmso储备液平板中在3×系列稀释物(具有5mm的最高浓度(topconcentration))中制备所有化合物。将化合物从储备液平板转移至测定平板并稀释进不含dmso的运行缓冲液中。运行所有化合物作为6-浓度系列，最终的测定最高浓度为100μm。在scrubber2(biologic软件,campbell,澳大利亚)中执行数据分析。减去空白，并使用标准的dmso曲线为dmso校正数据。所有报告的kd值代表至少n＝2的平均值，并通过使用1:1拟合算法拟合至5个浓度的最小值而得到。

下面(表1)证实了在荧光偏振(fp)测定中在不同dmso浓度(即，0.25％在dmso中、1％在dmso中和10％在dmso中)时每个实施例的vhl抑制数据(即，ic50,μm)。

表2解释了本文所含的实施例在表面细胞质基因组反响(spr)测定中的vhl抑制数据(即，kd,μm).

本发明的示例性protac化合物的降解数据

表3提供了包括本文描述的vhl配体和类似物的arprotac的功能(降解dmax)数据。dmax:+(dmax≤25％)；++(26％≤dmax≤50％)；+++(51％≤dmax≤70％)；++++(71％≤dmax).

表4提供了包括本文描述的vhl配体和类似物的brd4protac的功能(cmycimax)数据。cmycimax:+(imax≤25％)；++(26％≤imax≤50％)；+++(51％≤imax≤70％)；++++(71％≤imax).

说明书(包括实施例和实验数据)证实了本文描述的双功能protac化合物靶向任何目标蛋白进行降解的有效性和广泛适用性。如本文呈现的，protac介导的蛋白降解会提供靶向“尚无药物可及的”病理学蛋白的机制，所述病理学蛋白尚未成为传统方案的可行靶标。

在本申请中引用的所有参考文献、专利、未决专利申请和公开的专利的内容特此明确地通过引用并入。

本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定许多与本文所述的本发明的具体实施方案等效的方案。这样的等同方案意图由下述权利要求涵盖。应当理解，本文描述的详细实施例和实施方案仅仅为了例证目的作为示例给出，且决不视作限制本发明。考虑到它们的各种修改或变化将提醒本领域技术人员，且被包括在本申请的精神和范围内，并被视作在所附权利要求的范围内。例如，可以改变成分的相对量以优化期望的作用，可以加入另外的成分，和/或可以用类似的成分替换一种或多种所述成分。从所附权利要求将会明白与本发明的系统、方法和过程有关的另外的有利特征和功能性。此外，本领域技术人员会认识到或仅仅使用例行实验就能够确定许多与本文所述的本发明的具体实施方案等效的方案。这样的等同方案意图由下述权利要求涵盖。