用于治疗软脑膜癌病的方法与流程

背景技术：
：软脑膜癌病(leptomeningealcarcinomatosis)(lc)是罕见的癌症并发症，其中疾病扩散到围绕脑和脊髓的膜(脑膜)。lc发生在患有癌症的大约5％的人中并且通常是晚期的。如果不治疗，中位生存期(mediansurvival，中位存活期)是4-6周；如果治疗，中位生存期是2-3个月。lc可以发生在癌症的任何阶段，作为呈现迹象或作为晚期并发症，虽然它经常与身体其他地方癌症的复发有关。lc通常被认为是无法治愈的并且难以治疗。治疗目标一般包括患者神经功能状态的改善或稳定、生存期的延长、和缓解。因而，需要能够治疗lc的治疗和治疗方案。技术实现要素：本发明基于血管肽-2(angiopep-2)和三分子的紫杉醇的结合物ang1005成功地治疗患有软脑膜癌病(lc)的患者的发现。即使在患者不响应标准化学治疗剂的情况下，这种结合物也能够治疗患有lc的患者。因为lc中的癌细胞位于csf中和/或位于脑膜中，所以为了治疗lc，化合物可能需要转运穿过血液-csf屏障，不同于主要由具有紧密连接的内皮细胞组成的血脑屏障，所述血液-csf屏障主要由上皮细胞组成。最近已经表明，血液-csf屏障的细胞表达lrp受体(见fujiyoshietal.journalofneurochemistry,2011,118:407-415)。因为已知血管肽-2与lrp受体相互作用，所以通过lrp介导的转胞吞作用，它很可能能够穿过血液-csf屏障，从而将紫杉醇转运到csf中和/或脑膜中的癌细胞。因此，本发明的特征在于用于治疗软脑膜癌病的方法，包括向有需要的受试者(例如，基于放射学、神经学和/或细胞学评估，例如，确定为患有软脑膜癌病或怀疑患有软脑膜癌病的受试者)施用有效量的化合物或其药学上可接受的盐，包括：(a)多肽，包括以下序列：血管肽-1(tffyggcrgkrnnfkteey,seqidno:1)、血管肽-2(tffyggsrgkrnnfkteeyseqidno:2)、或血管肽-2-4d(tffyggs(d-r)g(d-k)(d-r)nnf(d-k)teey,seqidno:3，其中d-r是指d-精氨酸以及d-k是指d-赖氨酸)；以及(b)抗癌剂(例如，紫杉醇)，其中抗癌剂与多肽结合。在一些实施方式中，化合物包括具有血管肽-2的序列的多肽。在一些实施方式中，抗癌剂是紫杉烷如紫杉醇或多西他赛、长春碱、长春新碱、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、美法仑、或苯丁酸氮芥。在一些实施方式中，抗癌剂通过接头与多肽结合。在一些实施方式中，接头具有结构：在一些实施方式中，通过n端处的伯胺、位置10处的赖氨酸和/或位置15处的赖氨酸的伯胺，抗癌剂与多肽结合。在一些实施方式中，化合物具有以下结构：在一些实施方式中，化合物具有以下结构：在一些实施方式中，化合物具有以下结构：在一些实施方式中，软脑膜癌病的原发起源(primaryorigin，原发部位)是实体肿瘤(solidtumor，实体瘤)(例如，脑肿瘤如胶质母细胞瘤或髓母细胞瘤、乳腺肿瘤(例如，确定为her2阳性肿瘤的乳腺肿瘤、确定为her2阴性肿瘤的乳腺肿瘤、确定为er阳性的乳腺肿瘤、确定为er阴性的乳腺肿瘤、确定为pr阳性的乳腺肿瘤、确定为pr阴性的乳腺肿瘤、或确定为三阴性乳腺肿瘤的乳腺肿瘤)、肺肿瘤如非小细胞肺肿瘤或小细胞肺肿瘤、胃肠道肿瘤(gastrointestinaltumor，胃肠肿瘤)、或恶性黑素瘤。在一些实施方式中，lc的原发起源是液体肿瘤(例如，白血病或淋巴瘤)。在一些实施方式中，软脑膜癌病的原发起源是未知的(还被称为未知原发起源的癌症或隐性癌)。在一些实施方式中，肿瘤包括表达流出泵如mdr1的细胞。在一些实施方式中，软脑膜癌病的原发起源是乳腺肿瘤，例如，确定为her2阳性肿瘤的乳腺肿瘤，确定为her2阴性肿瘤的乳腺肿瘤，确定为er阳性的乳腺肿瘤，确定为er阴性的乳腺肿瘤，确定为pr阳性的乳腺肿瘤，确定为pr阴性的乳腺肿瘤，确定为her2阳性、er阳性、和pr阳性的乳腺肿瘤，确定为her2阳性、er阳性、和pr阴性的乳腺肿瘤，确定为her2阳性、er阴性、和pr阳性的乳腺肿瘤，确定为her2阳性、er阴性、和pr阴性的乳腺肿瘤，确定为er阳性、her2阴性、和pr阴性的乳腺肿瘤，确定为er阳性、her2阴性、和pr阳性的乳腺肿瘤，确定为pr阳性、her2阴性、和er阴性的乳腺肿瘤，或确定为三阴性乳腺肿瘤的乳腺肿瘤。在一些实施方式中，软脑膜癌病的原发起源是乳腺肿瘤，例如，确定为her2阳性肿瘤的乳腺肿瘤、确定为her2阴性肿瘤的乳腺肿瘤、或确定为三阴性乳腺肿瘤的乳腺肿瘤。在一些实施方式中，原发性癌(primarycancer)还已转移到肝、肺、脑、骨、腹部或骨盆的衬里(腹膜)、腹部的器官(如肠、膀胱、或子宫)。在一些实施方式中，原发性癌是在淋巴系统中。在一些实施方式中，受试者具有在脑、肺、肝、肾、或眼之外的至少一个转移灶。在一些实施方式中，受试者先前接受另一种抗癌疗法(例如，抗癌疗法包括化学治疗剂如紫杉烷、铂基药剂(platinum-basedagent，铂基试剂)、蒽环霉素、蒽醌、烷化剂、her2靶向治疗(例如，her2抗体)、长春瑞滨、核苷类似物、伊沙匹隆、艾日布林、阿糖胞苷、激素疗法、氨甲蝶呤、卡培他滨、拉帕替尼、5-fu、长春新碱、依托泊苷、或它们的任何组合)。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在先前接受的抗癌疗法之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在利用紫杉烷例如紫杉醇或多西他赛治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用氨甲蝶呤治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用her2靶向治疗进行治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作为反应和/或在用铂基药剂治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用蒽环霉素治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用蒽醌治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用烷化剂治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用长春瑞滨治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用核苷类似物治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用伊沙匹隆治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用艾日布林治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用阿糖胞苷治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc未能对先前接受的抗癌疗法作出反应和/或在用激素疗法治疗之后复发。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc可以是耐药的(例如，癌症包括不对利用一种或多种抗癌剂治疗作出反应的细胞)或包括耐药的细胞(例如，表达mdr1的细胞)。原发性癌和/或lc可以是或可以包括耐任何化学治疗剂的细胞，化学治疗剂包括紫杉醇、卡铂、顺铂、阿霉素、托泊替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉烷衍生物、或本文描述的任何药剂。在一些实施方式中，原发性癌和/或lc耐先前接受的抗癌疗法。在一些实施方式中，上述方法进一步包括施用另外的抗癌疗法(例如包括放射疗法如全脑放射疗法或立体定向放射外科和/或化学治疗剂如紫杉烷、铂基药剂、蒽环霉素、蒽醌、烷化剂、her2靶向治疗、长春瑞滨、核苷类似物、伊沙匹隆、艾日布林、阿糖胞苷、激素疗法、二膦酸盐、氨甲蝶呤、卡培他滨、拉帕替尼、5-fu、长春新碱、或依托泊苷的抗癌疗法)的步骤。在一些实施方式中，上述方法进一步包括施用氨甲蝶呤、烷化剂、阿糖胞苷、或her2抗体。在一些实施方式中，上述方法进一步包括施用放射疗法。在一些实施方式中，在本发明的化合物之前施用另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，在本发明的化合物之后施用另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，与本发明的化合物同时施用另外的抗癌疗法。在一些实施方式中，上述方法进一步包括施用姑息疗法例如镇痛药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗焦虑药、精神兴奋药、莫达非尼、姑息性放疗、皮质类固醇、h1拮抗剂、造血生长因子、和/或输血的步骤。在一些实施方式中，上述方法包括以药物组合物来施用本发明的化合物。在一些实施方式中，药物组合物包含：(a)本发明的化合物(例如，ang1005)；(b)可选的张力剂；(c)缓冲剂(例如，维持4.5-6的ph的缓冲剂)；(d)填充剂；(e)增溶剂(例如，不是乙氧基化蓖麻油的增溶剂)；以及(f)0.2至10％dmso。在一些实施方式中，张力剂是氯化钠。在一些实施方式中，缓冲剂是甘氨酸、柠檬酸、或乳酸。在一些实施方式中，填充剂是甘露醇或山梨糖醇。在一些实施方式中，增溶剂是脂肪酸的聚氧乙烯酯(例如，12-羟基硬脂酸-聚乙二醇共聚物)。在一些实施方式中，组合物基本上没有乙氧基化蓖麻油或不含乙氧基化蓖麻油。在一些实施方式中，将组合物溶解于水中。在一些实施方式中，组合物包含：化合物百分比(按非水重量计)ang10051.8-2.3％张力剂9-11％缓冲剂(例如，乳酸或柠檬酸)4.5-6％填充剂(例如，甘露醇)8-10％12-羟基硬脂酸-聚乙二醇共聚物69-75％dmso0.2-2％在一些实施方式中，组合物包含：化合物百分比(按非水重量计)ang1005约2％张力剂约10％缓冲剂(例如，乳酸或柠檬酸)约5％填充剂(例如，甘露醇)约9％12-羟基硬脂酸-聚乙二醇共聚物约72％dmso约1％可以以约1、10、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400、1600、1800、2000、2500、或3000mg/m2、或这些数字之间的任何范围的剂量来施用本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中，剂量是100mg/m2至2000mg/m2或300mg/m2至1000mg/m2。在一些实施方式中，剂量是300至650mg/m2(例如，550-625mg/m2)。在一些实施方式中，剂量是400至650mg/m2。在更进一步的实施方式中，剂量是400至600mg/m2(例如400、470、550或600mg/m2)。可以通过本领域已知的任何方式向患者施用本发明的化合物，例如，静脉内、口服、动脉内、鼻内、腹腔内、肌内、皮下、经皮、或经口。在一些实施方式中，静脉内施用化合物。在一些实施方式中，化合物不是鞘内施用的。在一些实施方式中，每周(即，大约每七天)施用本发明的化合物。在一些实施方式中，两周(即，约每十四天)施用本发明的化合物。在一些实施方式中，三周(即，大约每21天)施用本发明的化合物。在一些实施方式中，以大于二十一天的间隔来施用本发明的化合物。在一些实施方式中，在本发明的化合物的施用之后，受试者的至少一种神经性症状(例如，头痛、步态困难、记忆减退、失禁、感觉障碍、或本文描述的任何神经性症状)被部分或完全地减轻、改善、缓解、抑制、延迟，或严重程度被降低。在一些实施方式中，在本发明的化合物的施用之后，减小了在受试者中至少一个病变或软脑膜转移灶的尺寸。在一些实施方式中，在本发明的化合物的施用之后，在受试者中减少了在csf中的癌细胞的量。在一些实施方式中，在本发明的化合物的施用之后，在受试者中增加了csf的流动。定义如在本文中所使用的，术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如，化合物、结合物、或包括如本文所述的化合物或结合物的制剂)。向动物受试者(例如，向人)施用可以通过任何适当的途径。例如，在一些实施方式中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、含服、肠、皮层内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹腔内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。如在本文中所使用的，“确定是耐药的”癌症是指这样的癌症：基于对化学治疗剂的无反应性或下降的反应性其是耐药的，或基于预后测定(例如，基因表达测定)，其被预测是耐药的。“耐药的”癌症是指这样的癌症，其对于一种或多种化学治疗剂(例如，任何本文所述药剂)并不响应、显示出降低的响应、或基于预后测定(例如，基因表达测定)被预测是耐药的。术语“有效量”是指这样的量，当根据治疗剂量方案向患有或易患疾病、紊乱、和/或病症的群体施用时，其足以治疗疾病、紊乱、和/或病症。在一些实施方式中，治疗有效量是这样的量，其降低疾病、紊乱、和/或病症的发病率和/或严重程度，和/或延迟疾病、紊乱、和/或病症的一种或多种症状的发作。本领域普通技术人员将认识到，术语“有效量”事实上并不要求在特定的个体中实现成功的治疗。而是，有效量可以是这样的量，当向需要这种治疗的患者施用时，其在相当数量的受试者中提供特别期望的药理学响应。具体理解的是，事实上特定受试者可以对于“有效量”是“难治疗的”。仅举一个例子，难治疗的受试者可以具有低生物利用度以致临床疗效无法获得。在一些实施方式中，提到有效量可以是提到如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、障碍或病症影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、眼泪、尿液等)中测得的量。本领域普通技术人员将认识到，在一些实施方式中，可以以单剂量来配制和/或施用有效量。在一些实施方式中，可以以多个剂量例如作为给药方案的一部分，来配制和/或施用有效量。如在本文中所使用的，“er阳性肿瘤”是指例如具有在肿瘤中的癌细胞的表面上的er受体的乳腺肿瘤的肿瘤和/或表达er的基因的肿瘤。如在本文中所使用的，“er阴性肿瘤”是指例如在肿瘤中的癌细胞的表面上并不具有er受体的乳腺肿瘤的肿瘤、具有低于预定水平的er受体数的肿瘤、或并不表达er的基因的肿瘤。可以利用在本领域中已知的方法来确定肿瘤的er状态，例如，对活检样品进行的测试如免疫组化或荧光原位杂交或通过借助于elisa的血清er的测量。如在本文中所使用的，术语“未能对先前的治疗作出反应”或“对于先前的治疗难治疗的”是指尽管用疗法进行治疗，癌症或lc仍然进展。如在本文中所使用的，“her2阳性肿瘤”是指例如具有在肿瘤中的癌细胞的表面上的her2受体的乳腺肿瘤的肿瘤和/或表达her2的基因的肿瘤。如在本文中所使用的，“her2阴性肿瘤”是指例如并不具有在肿瘤中的癌细胞的表面上的her2受体的乳腺肿瘤的肿瘤、具有低于预定水平的her2受体数的肿瘤、或并不表达her2的基因的肿瘤。可以利用本领域中已知的方法来确定肿瘤的her2状态，例如，对活检样品进行的测试如免疫组化或荧光原位杂交或通过借助于elisa的血清her2的测量。如在本文中所使用的，“姑息疗法”是指为了提高生活质量的目的，例如，通过减轻与疾病有关的一种或多种症状或副作用向受试者施用的疗法。如在本文中所使用的，术语“药物组合物”是指连同一种或多种药学上可接受的载体一起所配制的活性化合物。在一些实施方式中，活性化合物是以在治疗方案中适合于施用的单位剂量存在，当向相关群体施用时，其显示达到预定治疗效果的统计显著概率。在一些实施方式中，可以特别配制药物组合物，用于以固体或液体形式来施用，包括适用于下述的那些：口服施用，例如，兽用顿服药(水性或非水性溶液或悬浮液)，片剂，例如，针对含服、舌下、和全身吸收的那些片剂，大丸剂、散剂、颗粒剂、适用于舌的糊剂；胃肠道外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液、或缓释制剂；局部施加，例如，作为乳膏剂、软膏剂、或控释贴剂或喷雾剂(施加于皮肤、肺部、或口腔)；阴道内或直肠内，例如，作为阴道栓剂、乳膏剂、或泡沫；舌下；经眼部；经皮；或鼻、肺、以及到其它粘膜表面。如在本文中所使用的，“药学上可接受的赋形剂”是指具有在受试者中为无毒和非炎性的性能的任何非活性成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的载体)。典型的赋形剂包括，例如：防粘连剂、抗氧化剂、粘合剂、涂料、压缩助剂、崩解剂、染料(颜色)、缓和剂、乳化剂、填料(稀释剂)、成膜剂或涂料、调味剂、增香剂、助流剂(流动增强剂)、滑润剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂、或水合水。赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(bht)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、羟苯甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、羟苯丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素a、维生素e、维生素c、和木糖醇。本领域普通技术人员熟悉可用作赋形剂的各种试剂和材料。如在本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指这里所描述的化合物的那些盐，在合理的医疗判断范围内，其适用于接触人类和动物的组织而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且相应于合理的收益/风险比率。药学上可接受的盐是在本领域中众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：bergeetal.,j.pharmaceuticalsciences66:1-19,1977和药用盐：性能、选择和用途(pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse)，(p.h.stahl和c.g.wermuth编辑)，wiley-vch,2008。可以在本文中所描述的化合物的最后的分离和纯化过程中原位制备盐或单独地通过使游离碱基团与适宜的有机酸反应来制备盐。本发明的化合物可以具有可离子化的基团以能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机或有机酸的酸加成盐，或盐在本发明的化合物的酸性形式的情况下，可以由无机或有机碱制备。通常，化合物被制备或用作药学上可接受的盐，其制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物。适宜的药学上可接受的酸和碱是在本领域中众所周知的，如用于形成酸加成盐的盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、或酒石酸，以及用于形成碱式盐的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡因、各种胺等。用于制备适当盐的方法在本领域中是行之有效的。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚糖酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵，以及胺阳离子包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、和乙胺。如在本文中所使用的，“pr阳性肿瘤”是指例如具有在肿瘤中的癌细胞的表面上的pr受体的乳腺肿瘤的肿瘤和/或表达pr的基因的肿瘤。如在本文中所使用的，“pr阴性肿瘤”是指例如不具有在肿瘤中的癌细胞的表面上的pr受体的乳腺肿瘤的肿瘤、具有低于预定水平的pr受体数的肿瘤、或不表达pr的基因的肿瘤。可以利用本领域中已知的方法来确定肿瘤的pr状态，例如，对活检样品进行的测试，如免疫组化或荧光原位杂交或通过借助于elisa的血清pr的测量。如在本文中所使用的，术语“原发起源”是指癌症开始的受试者的身体中的器官(例如，乳腺、肺、皮肤、胃肠道)。可以利用本领域中已知的方法来确定癌症的原发起源，例如，医疗成像、借助于免疫组化技术的活检样品的检查、和/或基因表达分析。如在本文中所使用的，术语“受试者”是指人或非人动物(例如，哺乳动物如非人灵长类动物、马、牛、或狗)。术语“基本上”是指表现出总体或近乎全部的程度的感兴趣的特征或性能的定性条件。生物领域的普通技术人员将理解，生物和化学现象很少(如果曾经)完成和/或进行到完全或达到或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用来捕获在许多生物和化学现象中固有的完整性的潜在缺乏。“治疗方案”是指给药方案，其跨越相关群体的施用与期望或有益的治疗结果相关。术语“治疗”(也称为“医治”或“处理”)在其最广泛的意义上是指物质(例如，提供的组合物)的任何施用，所述物质部分或完全地缓解、改善、减轻、抑制、延迟特定疾病、紊乱、和/或病症的一种或多种症状、特征、和/或原因的发作，降低其严重性，和/或降低其发病率。在一些实施方式中，这种治疗可以给予没有表现出相关的疾病、紊乱和/或病症的体征的受试者和/或仅表现出疾病、紊乱、和/或病症的早期体征的受试者。可替换地或另外地，在一些实施方式中，可以将治疗给予呈现出相关的疾病、紊乱和/或病症的一种或多种建立的体征的受试者。在一些实施方式中，治疗可以是针对已被诊断为患有相关疾病、紊乱、和/或病症的受试者。在一些实施方式中，治疗可以是针对已知具有一种或多种易感因素的受试者，所述易感因素统计上与发展相关疾病、紊乱、和/或病症的增加的风险相关。如在本文中所使用的，“三阴性肿瘤”是指肿瘤，例如，乳腺肿瘤，其在肿瘤中的癌细胞的表面上不具有雌激素受体、黄体酮受体、或人表皮生长因子受体2和/或基本上不表达雌激素受体、黄体酮受体、或her2的基因。可以利用在本领域中已知的方法来确定肿瘤的er、pr、和her2状态，例如，对活检样品进行的测试如免疫组化或荧光原位杂交或通过借助于elisa的血清er、pr、和/或her2的测量。依据以下详细说明、附图、和所附权利要求，本发明的其它特征和优点将是显而易见的。附图说明图1是示出静脉内施用24小时后在活小鼠脑的脑膜和实质中血管肽-cy5.5结合物的积累的图像。图2是在用ang1005治疗之前(图2a)和之后(图2b)患者脑部的ct扫描的图像。图3是患有软脑膜癌病的患者对ang1005的颅内响应的瀑布图。图4是用ang1005治疗的患有软脑膜癌病的患者的存活的卡普兰-迈耶(kaplan-meier)估计的图。具体实施方式本发明人已经发现，肽-药物结合物(例如，ang1005)的施用能够治疗受试者的软脑膜癌病(lc)。因为lc通常被认为是无法治愈的，所以需要能够治疗lc的治疗和治疗方案。软脑膜癌病本发明的方法包括治疗患有lc的受试者。lc(还被称为软脑膜转移灶或软脑膜疾病)是罕见的癌症并发症，其中疾病扩散到围绕脑和脊髓的膜(脑膜)。lc发生在大约5％的患有癌症的人中并且通常是晚期的。如果不治疗，中位生存期是4-6周；如果治疗，中位生存期是2-3个月。lc可以发生在癌症的任何阶段，作为呈现迹象或作为晚期并发症，虽然它经常与身体其他地方的癌症的复发关联。随着侵入到蛛网膜下隙以及在蛛网膜下隙中赘生性细胞的随后增殖，会发生lc。不同起源的恶性肿瘤可能蔓延到这种蛛网膜下隙，其通过软脑膜结合。血癌扩散到这种蛛网膜下隙以及实质内轴内cns肿瘤的直接csf接种也是公认的。软脑膜由蛛网膜和软膜组成；在两者之间的间隙含有csf。当肿瘤细胞进入csf(通过直接延伸，如在原发性脑肿瘤中，或通过血原性播散，如在白血病中)时，通过csf流动，它们被转运通过整个神经系统，引起以片状方式沿着脑和脊髓的表面，软脑膜的多灶性或弥漫性浸润。通过恶性细胞的软脑膜的这种多灶性接种是lc。lc经常被称为淋巴瘤性脑膜炎或白血病性脑膜炎(如果原发性肿瘤不是实体肿瘤)。在一些患者中，脑膜症状是首先表现，其包括头痛(通常与恶心、呕吐、头晕目眩相关)、来自虚弱或共济失调的步态困难、记忆减退、失禁、和感觉障碍。疼痛和癫痫发作是最常见的主诉。lc的cns症状一般分为三个解剖组(1)脑受累，包括头痛、嗜睡、视乳头水肿、行为改变、和步态不稳；(2)颅神经受累，包括受损的视力、复视、听力损失、和感觉缺陷，包括眩晕；和颅神经麻痹；以及(3)脊髓根受累，包括颈部僵硬和颈背疼痛、或脊髓根的侵入。患有lc的患者的预后普遍较差，这是因为lc通常表示在别处存在转移灶，以及系统性癌症的过程是患者生存期的主要决定因素。例外是白血病性或淋巴瘤性脑膜炎，其对于氨甲蝶呤和阿糖胞苷往往是敏感的以及经常可以从cns彻底根除。在患有来自实体肿瘤的lc的患者中，对化疗和放疗的最好的回应发生在患有来自乳腺癌的lc的那些患者中，其中具有60％改善或稳定以及7个月的中位生存期；15％存活一年，存活率在患有除乳腺肿瘤以外的原发性肿瘤的lc的患者中是罕见的。仅40％的来自小细胞肺癌的lc得到改善或稳定，以及患有这种疾病的患者具有仅4个月的中位生存期。黑色素瘤源性lc具有最差的预后：具有3.6个月的中位生存期，以及仅20％的这些患者借助于治疗而得到稳定或改善。对化疗无应答者很少生存超过一个月。在过去的20年中，尽管发病率和诊断的增加，但对于lc的预后没有显著改善。对于lc的标准疗法软脑膜癌病通常被认为是无法治愈的并且难以治疗。治疗目标一般包括患者神经功能状态的改善或稳定、生存期的延长、和缓解。大多数患者需要手术、放疗、和化疗的组合。标准疗法包括对有症状的部位和区域的放射疗法，其中成像已经表明体病(bulkdisease)和鞘内化疗(例如，氨甲蝶呤、阿糖胞苷、塞替派)。辐射减轻局部症状，缓解csf流动阻塞，以及治疗区域如神经根袖、魏-罗隙、和化疗没有达到的大块(bulky)病变的内部。鞘内化疗治疗亚临床软脑膜沉积物和漂浮在csf中的肿瘤细胞，从而防止进一步接种。用于患者的支持性护理包括借助于阿片样物质、用于癫痫发作的抗惊厥药、抗抑郁药、和抗焦虑药的镇痛。来自全脑辐射的注意力问题和嗜睡可以用精神兴奋药或莫达非尼治疗。耐药性或难治性癌症的治疗用本发明的方法治疗的患者可以患有耐药的或难治疗的癌症和/或lc。由于本发明的结合物即使在已经证明耐标准化学治疗剂的癌症中具有活性，所以本发明的方法特别可用于治疗这种耐药的癌症和/或lc。在用特定化学治疗剂进行的治疗以后，通常会出现耐药性。当细胞过度产生p糖蛋白(p-gp)流出转运蛋白时，可能产生多重耐药性(mdr)。因为许多化疗药物可以是p-gp底物，包括长春碱、阿霉素、依托泊苷、秋水仙碱、和紫杉醇，所以p-gp在癌细胞中的过度表达可导致对化学治疗剂的广谱抗性。本发明人以前已经表明，与血管肽-1或血管肽-2结合的紫杉醇不是p-gp底物，因而不应对在肿瘤细胞中的p-gp过度表达敏感；见例如国际申请公布wo2007/009229的46-47页和图9a。因而，本文中所描述的药物结合物可用于治疗患有耐标准化疗药物的癌症和/或lc的患者。增强摄入lrp表达细胞本发明的方法可以特别用于治疗具有表达低密度脂蛋白相关蛋白(lrp)受体的细胞的癌症。lrp受体被表达在细胞的表面上，并且能够结合至各种底物(包括抑肽酶)。基于共有kunitz域序列，其作为lrp受体配体，来设计本文中所描述的多肽(见，例如，pct公开号wo2004/060403)。lrp配体会抑制包括血管肽-1或血管肽-2的结合物的摄取，因而表明在此过程中涉及lrp。具体地说，lrp配体rap(200nm)和抑肽酶(10μm)能够减少血管肽结合物的大脑摄取。血管肽-2(10或100μm)类似地能够减少结合物摄取进入细胞。血液-csf屏障已经显示出表达lrp(见fujiyoshietal.journalofneurochemistry,2011,118:407-415)。因此，lc非常适合于使用靶向lrp-表达细胞的疗法来进行的治疗。如图1所示，血管肽-2结合物能够积累在活小鼠脑的脑膜中。联合治疗本发明的方法可以包括施用第二治疗剂或用第二疗法(例如，在本领域中为标准的治疗剂或疗法)进行的治疗。示例性治疗剂包括阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维a酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那白滞素、阿纳托唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、卡介苗活菌(bcglive)、贝伐单抗、贝沙罗汀、博莱霉素、博莱霉素、硼替佐米、硼替佐米、白消安、白消安、卡鲁睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、塞来考昔、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克罗拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、放射菌素d、达肝素(例如，钠)、阿法达贝泊汀、达沙替尼、柔毛霉素、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素-毒素连接物、右丙亚胺、多西他赛、阿霉素、屈他雄酮丙酸盐、依库珠单抗、表柔比星(例如，hcl)、阿法依伯汀、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷(例如，磷酸盐)、依西美坦、芬太尼(例如，柠檬酸盐)、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、5-fu、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨(例如，hcl)、吉姆单抗、奥佐米星、戈舍瑞林(例如，乙酸盐)、组氨瑞林(例如，乙酸盐)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼(例如，甲磺酸盐)、干扰素α-2b、依立替康、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林(例如，乙酸盐)、左旋咪唑、洛莫司汀、ccnu、二氯甲基二乙胺(氮芥)、甲地孕酮、美法仑(l-pam)、巯基嘌呤(6-mp)、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸南诺龙、奈拉滨、若莫单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、帕尼单抗、培加酶、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞(例如，二钠)、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素(光神霉素)、卟吩姆(例如，钠)、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙莫司亭、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼(例如，马来酸盐)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷(vm-26)、睾内脂、沙利度胺、硫鸟嘌呤(6-tg)、塞替派、塞替派、塞替派、托泊替康(例如，hcl)、托瑞米芬、托西莫单抗/i-131(托西莫单抗)、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗、维甲酸(atra)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他、唑来膦酸盐、和唑来膦酸。紫杉醇的示例性衍生物描述于美国专利号6,911,549，其全部内容通过引用结合于此。可以使用的其他药剂包括抗雌激素剂如他莫昔芬(例如，柠檬酸盐)、雷洛昔芬、托瑞米芬、和sch57068。多肽结合物本发明的方法包括施用肽-抗癌剂结合物，如描述于美国专利申请公开号2006/0182684、和2006/0189515以及美国临时申请号61/008,880(2007年12月20日提交)的那些结合物。这样的结合物可以包括本文中所描述的任何多肽、能够治疗lc的药剂如紫杉醇或紫杉醇类似物(例如，本文中所描述的那些)、和接头(例如，本文中所描述的那些)。通过ang1005来举例说明紫杉醇结合物，其包括通过在n端处的酯键和通过在位置10和15处的赖氨酸，与三个紫杉醇分子的血管肽-2肽(seqidno:97)结合。在某些实施方式中，结合物可以穿过血脑屏障(bbb)、血液-csf屏障，或可以优先靶向某些细胞类型，如乳腺、卵巢、肝脏、肺、肾、肌肉细胞，或可以靶向肿瘤细胞(本文中所描述的任何细胞类型)。与这些肽结合的药剂可以表现出穿过主要由具有紧密连接的内皮细胞形成的bbb、以及与bbb对照主要由上皮细胞形成的血液-csf屏障进入靶细胞(例如，通过受体介导的胞吞作用(例如，通过lrp受体))的增加的摄取。结合的药剂可以可替代地或另外地表现出提高的稳定性或从细胞的减少的排出(例如，由于p糖蛋白介导的流出)。结合物可以进一步在耐标准化疗的癌细胞中具有活性。结合物本文中所描述的多肽或它们的衍生物与抗癌剂(例如，在本领域中已知的任何抗癌剂)结合。每个多肽可以结合到至少1、2、3、4、5、6、或7个药剂。在其它实施方式中，每个药剂具有连接到其的至少1、2、3、4、5、6、7、10、15、20、或更多的多肽。本发明的结合物可以能够促进药剂在特定细胞类型或组织中的积累(例如，由于增加的摄取或减少的移除)，如受试者的卵巢、肝、肺、肾、脾或肌肉。在转运到特定细胞类型或穿过bbb以后，药剂可以从载体释放。可以例如通过酶切割或在载体和药剂之间的化学键的其它断裂来释放药剂。然后，在没有载体的情况下，释放的药剂可以发挥其预期的能力。在特定实施方式中，药剂是紫杉醇或紫杉醇类似物(例如，本文中所描述的那些)。其它抗癌剂包括阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维a酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那白滞素、阿纳托唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、卡介苗活菌、贝伐单抗、贝沙罗汀、博莱霉素、博莱霉素、硼替佐米、硼替佐米、白消安、白消安、卡鲁睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、塞来考昔、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克罗拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素d、放射菌素d、达肝素(例如，钠)、阿法达贝泊汀、达沙替尼、柔毛霉素、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、地尼白介素-毒素连接物、右丙亚胺、多西他赛、阿霉素、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗、表柔比星(例如，hcl)、阿法依伯汀、厄洛替尼、雌莫司汀、依托泊苷(例如，磷酸盐)、依西美坦、芬太尼(例如，柠檬酸盐)、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、5-fu、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨(例如，hcl)、吉姆单抗、奥佐米星、戈舍瑞林(例如，乙酸盐)、组氨瑞林(例如，乙酸盐)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼(例如，甲磺酸盐)、干扰素α-2b、依立替康、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林(例如，乙酸盐)、左旋咪唑、洛莫司汀、ccnu、二氯甲基二乙胺(氮芥)、甲地孕酮、美法仑(l-pam)、巯基嘌呤(6-mp)、美司钠、氨甲蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸南诺龙、奈拉滨、若莫单抗、奥普瑞白介素、奥沙利铂、紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸、帕尼单抗、培加酶、培门冬酶、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞(例如，二钠)、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素(光神霉素)、卟吩姆(例如，钠)、甲基苄肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、沙莫司亭、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼(例如，马来酸盐)、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷(vm-26)、睾内脂、沙利度胺、硫鸟嘌呤(6-tg)、塞替派、塞替派、塞替派、托泊替康(例如，hcl)、托瑞米芬、托西莫单抗/i-131(托西莫单抗)、曲妥珠单抗、曲妥珠单抗、维甲酸(atra)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他、唑来膦酸盐、和唑来膦酸。其它抗癌剂包括抗体。可以利用在本领域中已知的任何方式(例如，利用本文中所描述的结合策略)来完成这样的抗体的结合。任何诊断或治疗性抗体可以与本发明的一种或多种(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多种)载体结合。此外，抗体片段(例如，能够结合于抗原)还可以结合至本发明的载体。抗体片段包括抗体(例如，本文中所描述的任何抗体)的fab和fc区、重链、和轻链。用于癌症的诊断和治疗的示例性抗体包括abx-egf(帕尼单抗)、ovarex(奥戈伏单抗)、theragyn(pemtumomabytrrium-90)、therex、比伐单抗、单抗17-1a(依决洛单抗)、reopro(阿昔单抗)、bexxar(托西莫单抗)、mab、个体型105ad7、抗epcam(卡妥索单抗)、mab肺癌(来自cytoclonal)、赫赛汀(曲妥珠单抗)、美罗华(利妥昔单抗)、阿瓦斯丁(贝伐单抗)、amdfab(雷珠单抗)、e-26(第二代ige)(奥马珠单抗)、泽娃灵(利妥昔单抗+钇-90)(替伊莫单抗)、西妥昔单抗、bec2(米妥莫单抗)、imc-1c11、nuc242-dm1、lymphocide(依帕珠单抗)、lymphocidey-90、cea-cide(labetuzumab)、cea-cidey-90、cea-scan(tc-99m-标记的阿西莫单抗)、leukoscan(tc-99m-标记的硫索单抗)、lymphoscan(tc-99m-标记的贝妥莫单抗)、afp-scan(tc-99m-标记的)、humarad-hn(+钇-90)、humaspect(伏妥莫单抗)、mdx-101(ctla-4)、mdx-210(her-2过度表达)、mdx-210/mak、vitaxin、mab425、is-il-2、坎帕斯(阿仑单抗)、cd20链霉亲和素、avidicin、(白蛋白+nrlu13)、oncolym(+碘-131)、cotara(+碘-131)、c215(+葡萄球菌肠毒素、mab肺癌/肾癌(来自pharmaciacorp.)、他那可单抗(c242葡萄球菌肠毒素)、nuvion(visilizumab)、smartm195、smart1d10、ceavac、trigem、triab、novomab-g2放射性标记的、monopharmc、gliomab-h(+白树素毒素)、美罗华(利妥昔单抗)、和ing-1。另外的治疗性抗体包括5g1.1(依库珠单抗)、5g1.1-sc(培克珠单抗)、abx-cbl(戈利木单抗)、abx-il8、antegren(那他珠单抗)、抗cd11a(依法利珠单抗)、抗cd18(来自genetech)、抗lfa1、antova、bti-322、cdp571、cdp850、corsevinm、d2e7(阿达木单抗)、humira(阿达木单抗)、hu23f2g(罗维珠单抗)、ic14、idec-114、idec-131、idec-151、idec-152、英夫利昔单抗(英利昔单抗)、ldp-01、ldp-02、mak-195f(阿非莫单抗)、mdx-33、mdx-cd4、medi-507(siplizumab)、okt4a、okt3(莫罗单抗-cd3)、和reopro(阿昔单抗)。结合接头在本发明中使用的结合物可以包括使用在本领域中已知的任何交联(结合)试剂或协议，其中许多是可商购的。这样的协议和试剂包括交联剂，其与氨基、羧基、巯基、羰基、碳水化合物和/或苯酚基团反应。这样的协议的量、时间、和条件可以变化以优化结合。交联剂含有至少两个反应性基团并且一般分为同官能交联剂(含有相同的反应性基团)和杂官能交联剂(含有不相同的反应性基团)。本发明的交联剂可以是同双官能的和/或杂双官能的。此外，交联剂可以在反应性部分之间并入‘间隔基’，或可以直接连接交联剂中的两个反应性部分。键可以包括酯键。示例性接头包括bs3[双(磺基琥珀酰亚胺基)辛二酸酯]、nhs/edc(n-羟基琥珀酰亚胺和n-乙基-(二甲氨基丙基)碳二亚胺、磺基-emcs([n-e-马来酰亚胺己酸]酰肼)、sata(n-琥珀酰亚胺基-s-乙酰硫代乙酸酯)、和酰肼。bs3是同双官能的n-羟基琥珀酰亚胺酯，其靶向易接近的伯胺。nhs/edc允许伯胺基团与羧基的结合。磺基-emcs是杂双官能的反应性基团(马来酰亚胺和nhs酯)，其与巯基和氨基反应。利用磺基-nhs/edc活化的胺偶联可以用来将治疗性抗体交联于多肽。导致的结合物可以是稳定的并且保留抗体的生物活性。此外，在耦合过程中，它具有可以可靠地控制的高结合能力和低非特异性相互作用。sata对于胺是反应性的并添加保护的巯基。nhs酯与伯胺反应以形成稳定的酰胺键。可以利用羟基胺来脱保护巯基。酰肼可以用来将羧基连接于伯胺并且因而可以用于连接糖蛋白。小分子如治疗剂可以结合至多肽(例如，本文中所描述的那些)。示例性小分子紫杉醇具有可用于结合的两个重要位置(位置c2’和c7)。本发明的载体与紫杉醇的结合可以如下进行。简要地，在室温下，紫杉醇与酸酐琥珀酸吡啶反应三小时以连接在位置2’处的琥珀酰基团。2’-琥珀酰紫杉醇具有在位置2’处的可切割酯键，其可以简单地释放琥珀酸。如果需要，这种可切割酯键可以进一步用于各种修饰(利用接头)。然后在dmso中，在室温下，导致的2’-o-琥珀酰-紫杉醇与edc/nhs反应，时间为9小时，接着，在室温下，添加在林格(ringer)/dmso中载体，进行另外的4小时的反应时间。纯化每种中间体如紫杉醇、2’-o-琥珀酰-紫杉醇和2’-o-nhs-琥珀酰-紫杉醇，并利用不同的方法加以确认，如hplc、薄液相色谱法、nmr(13c或1h交换)、熔点、质谱分析。通过质谱分析和sds-聚丙烯酰胺凝胶电泳来分析最终结合物。这允许确定在每个载体上结合的紫杉醇分子的数目。剂量本文中所描述的任何结合物或组合物的剂量取决于若干因素，包括：施用方法、疾病的严重程度、治疗或预防癌症、以及待治疗的受试者的年龄、体重、和健康状况。关于本发明的治疗方法，并不旨在载体、结合物、或组合物向受试者的施用受限于施用、剂量、或给药频率的特定模式；本发明设想所有施用模式。可以以单剂量或以多剂量来将结合物或组合物给予受试者。例如，本文中所描述的或利用本发明的筛选方法确定的化合物可以是结合物，其被例如2、3、4、5、6、7、8、10、15、20、或更多周施用一次。可以理解的是，对于任何特定受试者，具体剂量方案应随着时间推移，根据个体需要和施用或监督施用组合物的人的专业判断，进行调节。例如，如果在本文中所描述的疾病或病症(例如，癌症和/或lc)的治疗中较低的剂量不能提供足够的活性，则可以增加组合物的剂量。相反地，如果疾病(例如，癌症和/或lc)被减弱或消除，则可以降低组合物的剂量。虽然主治医师最终将决定适当的量和剂量方案，但本文中所描述的载体、结合物、或组合物的治疗有效量可以在例如0.0035μg至20μg/kg体重/天或0.010μg至140μg/kg体重/周的范围内。期望地，治疗有效量在每天、隔天、或每周两次施用0.025μg至10μg/kg，例如，至少0.025、0.035、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、或9.0μg/kg体重的范围内。此外，治疗有效量可以在每周、每隔一周、每三周或每月一次施用0.05μg至20μg/kg，例如，至少0.05、0.7、0.15、0.2、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、或18.0μg/kg体重的范围内。此外，化合物的治疗有效量可以在例如隔天、每周一次、每隔一周或每三周施用0.1mg/m2至2,000mg/m2的范围内。例如，可以以50、100、200、300、400、420、500、600、650、700、800、或1,000mg/m2，每一周、每两周、每三周、每四周，或每个月或每隔一个月施用ang1005。在一个特定实施例中，以每三周300mg/m2至650mg/m2施用ang1005。在另一种实施方式中，治疗有效量在每天、隔天、每周两次、每周、或每隔一周施用1000μg/m2至20,000μg/m2范围内，例如，至少1000、1500、4000、或14,000μg/m2的化合物。药物组合物的剂型本文中所描述的结合物或含有结合物的组合物的施用可以借助于任何适宜的方式，其导致治疗lc的化合物的浓度。结合物可以在任何适量的任何适宜的载体物质中，并且存在量通常为按重量计1-95％的组合物的总重量。可以以适合于口服、胃肠道外(例如，静脉内或肌内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴剂)、局部、眼、或颅内给予途径的剂型来提供组合物。因而，组合物可以具有以下形式：例如，片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂(包括水凝胶剂)、糊剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、兽用顿服药、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、或气雾剂。可以根据常规的药物实践来配制药物组合物(见，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第20版,2000,由a.r.gennaro,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia编辑，和encyclopediaofpharmaceuticaltechnology,由j.swarbrick和j.c.boylan编辑,1988-1999,marceldekker,newyork)。可以配制药物组合物以在施用以后立即或在施用以后的任何预定的时间或时间段来释放结合物。后一类型的组合物一般称为控释制剂，其包括(i)剂型，在一段很长的时间中，其在体内产生基本上不变浓度的结合物；(ii)剂型，在一段很长的时间中，其在体内，在预定的滞后时间之后，产生基本上不变浓度的结合物；(iii)剂型，其通过在体内保持相对稳定、有效水平的结合物来维持在预定的时间段内的结合物作用，同时最小化伴随结合物的血浆水平的波动(锯齿动力学模式)的不良副作用；(iv)剂型，其局部化结合物的作用，例如，毗邻于或在患病组织或器官中，控释组合物的空间布局；(v)剂型，其实现给药方便，例如，每周一次或每两周一次给予组合物；以及(vi)剂型，通过使用载体或化学衍生物，其定位结合物的作用以将化合物递送到特定靶细胞类型。对于在胃肠道中具有狭窄的吸收窗口或相对较短生物半衰期的结合物，以控释制剂的形式来给予结合物是特别优选的。可以追求任何一些策略以获得控释，其中释放速率超过考虑之中的结合物的代谢速度。在一个实施例中，通过各种剂型参数和成分，包括例如各种类型的控释组合物和涂料的适当选择来获得控释。因而，用适当的赋形剂来将结合物配制成药物组合物，其在给予以后，以受控方式来释放结合物。实例包括单或多单位片剂或胶囊剂组合物、油溶液、混悬剂、乳剂、微胶囊剂、分子复合物、微球、纳米颗粒、贴剂、和脂质体。实施例实施例1.在乳腺癌受试者中lc的治疗方法：基于三周计划，对诊断患有lc的28位受试者静脉内给予600mg/m2的ang1005。受试者接受在一到九个周期之间的ang1005。受试者的受体状态示于下表。表1.受试者的受体状态标志物阳性患者/阴性患者her2+17/2817/28her/-11/2811/28er+16/2816/28er-12/2812/28pgr+13/2813/28pgr-15/2815/28结果：根据在实体肿瘤中的cns反应评价标准(recist)，并基于脑实质肿瘤反应，受试者的治疗结果示于表2。表2.受试者结果如表2所示，患者受益反应率，其包括显示部分响应或稳定的疾病的受试者，是74％。对于患有her2阳性乳腺癌的受试者，患者受益反应率是80％。实施例2.受试者2的治疗受试者2是于2012年10月诊断患有her2+/er-/pgr+浸润性导管癌的59岁的女性。于2014年1月，受试者2被诊断患有脑转移，以及于2014年10月，脑转移复发并连同软癌病。受试者2先前接受若干疗程的疗法，包括从2012年11月至2013年3月的环磷酰胺、泰索帝、和赫赛汀，从2013年3月至2013年10月的赫赛汀，于2013年5月的右乳房切除术，于2014年2月的开颅术和srs，于2014年7月的开颅术，以及于2014年8月的nevatinib和卡培他滨。在用ang1005治疗的时候，受试者2呈现肿瘤的主动延伸：从手术腔的深部到右小脑幕表面并沿着外侧右颞枕部硬脑膜表面。受试者2于2014年10月开始用ang1005治疗并接受7个周期(每三周一次)。由于临床疾病进展而终止治疗。受试者2的软脑膜癌病回应ang1005，如由治疗后在侧面右中颅窝硬脑膜表面的病变不再明显所指示的，以及只是优于右小脑幕小叶的在右侧海马回的下表面的软脑膜转移灶的小结的尺寸有所减小。实施例3.受试者3的治疗受试者3是于2009年5月诊断患有her2+/er-/pgr-浸润性导管癌的44岁的女性。于2012年3月，受试者3被诊断患有脑转移，以及于2014年9月遭受脑转移的复发。受试者3已先前接受若干疗程的疗法，包括从2009年5月至8月的白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)和拉帕替尼，从2012年8月至2013年4月的长春碱和曲妥珠单抗，于2012年9月的wrbt，从2013年4月至7月的tdm1，从2014年4月至7月的卡培他滨和拉帕替尼，以及于2014年9月的卡培他滨和tdm1。在用ang1005治疗的时候，受试者3呈现许多(>10)脑转移灶，尽管之前的治疗，其均增加了尺寸。在头部/颈部中大量分散的骨转移性疾病。在呈现麻木的下巴(左三叉神经缺损)以后，还发现受试者3患有软脑膜疾病。受试者3于2014年9月开始用ang1005治疗并接受5个周期(每三周一次)。由于不良事件(肺炎)而终止治疗。放射造影上和临床上，受试者3的软脑膜癌病得到改善。在前两个周期之后，受试者3能够更好地离床活动并且没有颅神经或肠/膀胱症状。如图2a和b所示，受试者3的脑转移和lc均回应用ang1005进行的治疗。实施例4.受试者4的治疗受试者4是于2011年10月诊断患有her2+/er-/pgr-原位导管癌的58岁的女性。于2012年11月，受试者4被诊断患有脑转移，以及于2015年3月脑转移复发并连同软脑膜癌病。受试者4先前接受若干疗程的疗法，包括从2011年10月至11月的卡铂，从2011年11月至2012年11月的狄诺塞麦，从2011年12月至2012年3月的紫杉醇，从2012年5月至2012年11月的wbrt、曲妥珠单抗，以及从2013年4月至2014年12月的kadcyla。在用ang1005治疗的时候，受试者4呈现在小脑中存在的实质转移以及小脑和大脑半球的广泛的lc。此外，受试者4呈现轻度心室扩大，并具有对第四心室和流出道的压迫。受试者4于2015年3月开始用ang1005进行治疗并接受8个周期(每三周一次)。由于低表现评分，受试者退出治疗。受试者4的软脑膜癌病回应ang1005，如由下述所指示的：与小脑有关的结节性软脑膜增强的减小的大小和程度，以及第四心室的结果消失。此外，受试者4显示治疗后软脑膜肿瘤负荷的体积的间隔减小。实施例5.受试者8的治疗受试者8是于2014年4月诊断患有her2+/er+/pgr-浸润性导管癌的42岁的女性。于2014年12月，受试者8被诊断患有脑转移以及于2015年3月脑转移复发并连同软脑膜癌病。受试者8先前接受若干疗程的疗法，包括从2014年5月至10月的多西他赛，从2014年5月至12月的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及从2015年1月至4月的卡培他滨和拉帕替尼。在用ang1005治疗的时候，受试者8呈现整个幕上和幕下脑的许多增强的病变，幕上白质病变的存在，暗示原因不明的脱髓鞘病，对于恶性细胞的csf阴性，以及在肝脏中的多发性稳定转移。于2015年4月受试者8开始用ang1005进行治疗并且接受2个周期(每三周一次)。于2015年7月，由于临床进展，受试者8终止治疗。受试者8的软脑膜癌病回应ang1005，如由在小脑中广泛的lc的改善所指示的。实施例6.患有lc的受试者的存活期的卡普兰-迈耶估计卡普兰-迈耶方法用来估计用ang1005治疗的lc受试者的整体存活期。如图4所示，在积极性治疗以后，相比于历史上的3-6个月的中位整体存活期，估计用ang1005进行的治疗会增加中位整体存活期。实施例7.治疗协议所有患者将通过静脉内(iv)输注，接受开始剂量为600mg/m2的ang1005，每3周一次(1个周期)。如果观察到毒性，则将允许在任何给药周期的剂量减少或延迟。在输注期间将监测患者以及在完成每次输注以后监测患者至少1小时。将在基线时和每2个周期后(即，每6±2周)，通过mri/ct来进行颅内和颅外肿瘤评估。如果看到部分或完全响应，则应在≥4周且≤6周时进行随后的mri，以确认回应。在缺少颅内疾病进展之下发展颅外疾病进展的患者应该从研究中移除，除非满足以下条件：(1)有归因于ang1005疗法的临床益处的证据，如：(a)来自脑转移的临床症状改善，(b)脑转移的放射造影改善，以及(2)全身进展是无症状的。然而，如果研究者决定开始非协议全身抗肿瘤治疗(根据需要)，那么将停止ang1005。在1年最大治疗期以前停止研究治疗以及疾病还没有进展的患者将继续遵循疾病进展。将以大约8周的间隔或按照机构标准的做法来进行包括放射造影评估的疾病评估：从研究治疗的最后一次剂量的日期开始直到记录到颅内和颅外疾病进展。将自最后一次剂量的日期，以大约8周的间隔来进行存活期随访。根据本协议，除非他们发展疾病进展或发展出不可接受的毒性，患者将继续研究治疗最长一年。将根据具体情况予以考虑超过一年的最高期限的进一步治疗。其它实施方式虽然已经结合其具体实施方式描述了本发明，但可以理解的是，它能够进一步修改并且本申请旨在覆盖本发明的任何变化、使用、或修改，其，一般来说，按照本发明的原则并且包括这样的与本公开的偏离，其是在本发明所属的技术内的已知的或惯例的范围内并且可以应用于上文所述的基本特征。当前第1页12