根据35u.s.c.§119(e)在此要求2015年9月4日提交的美国临时专利申请no.62/214,908的利益，并且其公开内容通过引用并入本文。
发明领域
本公开涉及包含可溶性焦磷酸铁的固体微粒制剂，其可与透析溶液混合形成透析液并给予患者。
背景
缺铁是世界上最常见的微量营养素缺乏症。铁有几个重要的生理功能，包括：(1)从肺到组织的氧气载体；(2)细胞内电子的转运体；和(3)在神经传递、类固醇激素的合成、胆汁盐的合成和肝脏中的解毒过程中的必需的酶促反应的辅因子。严重缺铁，即缺铁性贫血因此特别令人虚弱。缺铁性贫血的后果包括母亲和胎儿死亡率增加，早产和低出生体重的风险增加，学习障碍和延迟的精神运动发育，工作能力下降，免疫力受损(高感染风险)，无法维持身体温度和相关的铅中毒风险。
缺铁性贫血通常影响患有慢性疾病的患者，所述慢性疾病如肾病、炎性肠病、癌症、hiv和糖尿病。例如，非常频繁地接受针对慢性肾衰竭的常规透析治疗的患者也患有贫血。透析是在肾脏无法自行除去患者血液中的废物时用于除去该患者血液中的废物的过程，所述患者例如慢性肾衰竭患者。血液透析是透析的一种形式，其中通过使血液沿着半渗透膜的一侧通过并且使专门配制的透析溶液(即透析液)沿着半渗透膜的另一侧通过，从血液中除去废物。要从血液中除去的废物质在从患者血液到透析溶液的扩散的帮助下通过渗透膜。血液透析过滤是从血液中除去废物的另一种方法，其中通过对流除去废物并将透析液作为置换流体输注到患者内。
透析液是含有各种电解质的水溶液。透析液通常包含溶解的氯化钠、氯化钾、氯化钙、乙酸根离子、右旋糖和其它成分，其浓度与正常血浆大致相同。通常由肾脏排出的脲、肌酸酐、尿酸、磷酸盐和其它代谢物从患者的血液扩散到透析液中，直到相等浓度的化合物存在于血液和透析液中。所用透析液流体的体积远大于血液体积。体积的巨大差异和用新鲜透析液补充透析液确保了代谢物和过量电解质几乎完全从血液中除去。
透析液通常由含有例如钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、氯离子、乙酸根离子、柠檬酸盐和右旋糖的透析浓缩物制剂；碳酸氢盐溶液；和水制备。透析浓缩物、碳酸氢盐溶液和水通常在透析机处或在透析机附近被组合。
众所周知，用口服铁补充剂治疗缺铁是非常困难的。一般而言，需要相对较大的剂量来达到所需的治疗效果。已知口服铁补充剂通常会伴随不良副作用，包括恶心、呕吐、便秘和胃刺激。为了克服与口服铁递送相关的问题，已经花费大量努力以开发适用于肠胃外给药的含铁制剂。通常，肠胃外给药的制剂是特定制剂组分的水溶液，其中溶液ph在ph4至ph8的范围内。肠胃外给药包括通过静脉内注射、肌内注射或透析给药。
用于肠胃外给药的含铁组合物的配制特别困难。铁化合物在水中的溶解度强烈依赖于溶液的ph和其它制剂组分的存在。通常，铁盐可溶于酸性溶液。相反，在碱性溶液中，铁离子将形成不溶性氧化物并从制剂中沉淀，除非存在螯合剂如edta。
可溶性焦磷酸铁(sfp)是复杂的铁盐，其分子质量为约1000da，在水溶液中高度可溶，允许其通过水溶液如透析液进行输注。sfp的给予克服了患者(包括血液透析依赖性ckd(hdd-ckd)患者)的绝对和功能性缺铁，并且可以显著减少治疗这些患者所需的促红细胞生成剂的量。
美国专利no.6,689,275；6,779,468和7,857,977(通过引用并入本文)公开了将sfp加入用于血液透析的液体碳酸氢盐溶液中。然而，诸如食品级sfp(fcc-sfp)的常规sfp组合物可不完全地溶解于水溶液中，并且不适用于药物应用。
发明概述
本公开涉及可溶性焦磷酸铁(sfp)的固体微粒制剂。在一个方面，sfp的固体微粒制剂是粉末制剂。在另一个方面，sfp的固体微粒制剂是颗粒制剂。在一个方面，透析浓缩物制剂是酸。在另一个方面，透析浓缩物制剂是碱。本公开还提供了包含sfp的固体微粒制剂和固体或液体形式的透析浓缩物制剂的药盒。
本公开提供了包含具有小于约5微米的粒径的sfp的sfp的固体微粒制剂，其中sfp在少于1分钟内溶解于水溶液(例如透析溶液或静脉内溶液或静脉内流体)中。在一个方面，sfp在水溶液中的溶解度大于1克/毫升。在一个方面，sfp具有小于45度，任选小于42度的休止角。在另一个方面，固体微粒制剂在环境温度下在水溶液中稳定至少24个月。
在一个方面，sfp的固体微粒制剂包含sfp，所述sfp包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁。在一个方面，包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁的sfp是具有结构(i)的焦磷酸柠檬酸铁(fpc)：
在一个方面，固体微粒制剂包含sfp，所述sfp包含7重量%至11重量%的铁，至少14重量%的柠檬酸根和至少10重量%的焦磷酸根。
本公开还提供了包含本文所述的sfp的固体微粒制剂的小袋(例如，小包)。在一个方面，小袋包含一个剂量或多剂量的sfp，其将被添加到透析溶液中以形成透析液并且导致待给予患者(例如在血液透析或血液透析过滤期间)的透析液中为约110mcg/l(约2μm)的最终铁浓度。在另一个方面，小袋包含一个剂量或多剂量的sfp，其将被添加到静脉内溶液中以形成最终铁浓度为1mg/l至1mg/ml的静脉内流体，以经由静脉内注射或输注给予患者。在另一个方面，小袋包含可与食物或饮料混合以提供营养补充剂的一个剂量或多剂量的sfp。
本公开进一步提供了给予sfp的改进方法，其包括(a)将sfp的固体微粒制剂与透析溶液混合以形成透析液，和(b)将透析液给予需要的受试者。在一个方面，透析溶液是酸溶液。在一个方面，酸溶液包含柠檬酸盐或乳酸盐。在另一个方面，透析溶液是碱溶液。在一个方面，碱溶液包含碳酸氢盐。在另一个方面，固体微粒制剂在碱溶液中的溶解度大于1克/毫升。在一个方面，sfp的固体微粒制剂与透析溶液的混合导致透析液中铁浓度为约100mcg/l至约150mcg/l。
在一个方面，给予sfp的改进方法包括给予sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁。在一个方面，给予sfp的改进方法包括给予sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含7重量%至11重量%的铁，至少14重量%的柠檬酸根和至少10重量%的焦磷酸根。在另一个方面，给予sfp的改进方法包括给予具有结构(i)的包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁的fpc的固体微粒制剂。
前述概述不意图限定本发明的每个方面，并且本公开的其它特征和优点将从包括附图的以下详细描述中变得显而易见。本公开旨在作为统一文件相关，并且应该理解的是，即使在本公开的相同句子、段落或章节中没有一起发现特征的组合，仍然涵盖在此描述的特征的所有组合。另外，作为附加方面，本公开包括以与上面具体提到的变型不同的任何方式在范围上更窄的本发明的所有实施方案。关于用“一个”或“一种”描述或声称的公开的方面，应该理解这些术语意指“一者或多者”，除非上下文明确地要求更加限制性的含义。关于被描述为在一组中的一者或多者的要素，应该理解，涵盖了该组内的所有组合。如果本公开的方面被描述为“包括”某特征，则涵盖了“由该特征组成”或“基本上由该特征组成”的实施方案。根据本申请的全部内容，本公开的附加特征和变型对于本领域技术人员将是显而易见的，并且所有这些特征旨在作为本公开的方面。
详细描述
本公开提供了可溶性焦磷酸铁(sfp)的固体微粒制剂和包含sfp的固体微粒制剂和透析浓缩物制剂的药盒。本公开还提供了给予sfp的改进方法，包括将本文所述的sfp的固体微粒制剂与透析溶液混合以形成透析液并且将透析液给予有需要的受试者。本文所述的sfp的固体微粒制剂及其使用方法优于常规形式的sfp。
根据本公开的固体微粒制剂快速且完全地溶解于水溶液中，并因此可直接加入透析浓缩物制剂，例如液体碳酸氢盐浓缩物，或透析液制剂中。因此与sfp的液体浓缩物制剂相比，固体微粒制剂提供了许多优点。固体微粒制剂不需要是无菌的，而液体浓缩物制剂必须保持无菌，因为微生物可能在液体制剂中生长，但不能在固体微粒制剂中生长。本公开的固体微粒制剂可以包装在小袋中，并且固体微粒制剂的流动性特征允许通过打开小袋并使固体微粒制剂简单地完全流入透析浓缩物而容易地添加，很少或者没有残留的sfp剩余在小袋中。与液体制剂相比，固体微粒制剂还使包装的体积和重量最小化，导致制造地点、运输期间、分配地点和最终使用地点(例如透析中心)所需的存储空间较少。
如本文所用，以下定义可用于帮助本领域技术从业者理解本公开。除非在此另外定义，否则本公开中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
透析前体和溶液
术语“透析”是指溶质和水通过半渗透膜(透析器)的运动，所述半渗透膜将待过滤的溶液(例如血液)与清洁溶液(透析液)分开。透析是临床治疗过程，通过该过程将代谢副产物、毒素和过量流体通过经透析膜转移而从患者的血液中除去。透析包括血液透析(其中合成膜构成透析膜)和腹膜透析(其中患者的腹膜构成透析膜)。
术语“透析溶液”和“透析液”是指在透析或渗滤过程中透析膜的与患者血液相对侧的溶液。血液透析液通常由两种干燥粉末浓缩物制成，包括酸(“a”)和碱(“b”)浓缩物，其在使用前在处理过的水中重构；或由两种水性浓缩物制成。将含有有机酸和电解质和不同于碳酸氢盐的渗透剂的a浓缩物与含有碳酸氢盐和处理过的水的b浓缩物在透析机中混合以制成最终的血液透析液。目前，血液透析机利用自动配比系统以特定比例在去离子水中混合盐以产生最终的透析液溶液。透析液浓缩物通常由制造商以即用型液体溶液或作为加入到大型储存器中的纯化水中的预混合粉末来提供。将浓缩物泵入透析机中的腔室中，在那里它们与纯化水混合以制成最终的透析液溶液。
本公开的方法可以用于治疗进行透析(诸如血液透析)或渗滤(例如血液渗滤)的患者。血液透析使用血液透析器借助于跨半渗透膜的某些溶质的浓度梯度从血液中除去该溶质。血液透析器，也称为人造肾，是进行血液透析的装置，血液通过半渗透膜与溶液分开，所述溶液的组成使得确保某些溶质从血液中扩散。血液透析器可用于超滤(例如在血液渗滤期间)，通过超滤，流体压力的差异导致无蛋白质的流体从血液过滤。血液透析包括急性血液透析和维持性血液透析。
维持性血液透析是指用于治疗末期肾衰竭的长期血液透析疗法。据估计维持性血液透析患者每年会损失约2至3克铁，相当于每天约6毫升(每年2升)所有来源的血液损失(eschbach等.ann.internmed.1977,87(6):710-3)。
通常，用于血液透析的最终透析液溶液的离子组成如下：na+132mmol/l至145mmol/l,k+0mmol/l至4.0mmol/l,cl-99mmol/l至112mmol/l,ca++2.0meq/l至3.5meq/l,mg+20.25mmol/l至0.75mmol/l,右旋糖100mg/dl至200mg/dl,和乙酸盐4.0meq/l至9.0meq/l或柠檬酸盐2.0至5.0meq/l。在“碳酸氢盐透析”中，透析液含有27mmol/l至41mmol/l的碳酸氢盐。另一方面，在“乙酸盐透析”中，透析液不含碳酸氢盐，而含有31mmol/l至45mmol/l的乙酸盐。在一个方面，本公开的包含sfp的固体微粒制剂与基于乙酸盐或柠檬酸盐和碳酸氢盐的血液透析溶液都相容。在另一个方面，本公开的包含sfp的固体微粒制剂仅与基于碳酸氢盐的血液透析溶液相容。
固体微粒制剂
术语“微粒制剂”是指包含固体分离粒子群体的制剂，所述粒子任选地具有混合尺寸，并且包括粉末制剂和颗粒制剂两者。术语“粉末制剂”是指包含具有以下尺寸范围(例如，直径)的初级粒子的固体粒子的干燥混合物：约1µm至约10µm，例如，约1µm至约4µm，约3µm至约5µm，约2µm至约6µm，约5µm至约10µm，约1µm至约5µm，约3µm至约4µm，或约1µm，约2µm，约3µm，约4µm，约5µm，约6µm，约7µm，约8µm，约9µm，或约10µm。在一些方面，粉末制剂包含初级粒子、初级粒子的聚集体(例如松散和/或耐久聚集体)或其组合。粒径可以使用本领域已知的方法测定，例如美国药典29(usp29)第786章中所述的分析筛分。
术语“颗粒制剂”是指包含具有以下尺寸范围的粒子的固体粒子的干燥混合物：约10µm至约50µm，例如，约12µm至约40µm，约15µm至约45µm，约10µm至约40µm，约12µm至约50µm，约20µm至约40µm，或约10µm，约20µm，约30µm，约40µm，或约50µm。颗粒制剂可以包含粉末聚集体。聚集体可以使用湿法造粒或干法造粒工艺形成。
术语“流动性”和“粉末流动”可互换使用，指的是在特定的一组条件下固体微粒制剂相对于设备的运动。粉末流动可受粉末上压力、环境条件(例如温度、湿度)和测试设备影响。更高的流动性或更快的粉末流动表明更自由流动的制剂。
术语“螯合物”是指金属阳离子和围绕该金属阳离子并通过静电键与其结合的阴离子，例如三价铁阳离子被柠檬酸根和焦磷酸根阴离子二者所包围并通过静电键与其结合。
术语“小袋”是指含有固体微粒制剂的包装，例如包(bag)、袋(pouch)或小包(packet)。小袋可以由多种材料中的任何一种制成，所述材料包括纸、塑料、箔以及它们的组合。
组合物
sfp是组成不确定的铁制剂。对于它的构成没有已知的规定的化学式。术语“sfp”是指包含焦磷酸铁和其它盐的混合物的组合物，该混合物已经使其可溶。例如，sfp是焦磷酸铁和柠檬酸钠的混合物，sfp是四种盐(焦磷酸铁和焦磷酸钠以及柠檬酸铁和柠檬酸钠)的混合物，或者spfp是已经被柠檬酸钠使得可溶的焦磷酸铁。
在本领域中，一种sfp被称为“常规sfp”。已知常规sfp具有表1中所述的性质。
表1-常规sfp的性质
可以商业获得常规sfp。常规sfp的实例是食品级sfp(fcc-sfp)。fcc-sfp样品分析表明，典型制剂含有铁、焦磷酸根阴离子、柠檬酸根阴离子、磷酸根阴离子、硫酸根阴离子和钠(表2)。
表2-食品级sfp(fcc-sfp)的组成
sfp的另一个实例是这样的组合物，该组合物是美国专利no.7,816,404和8,178,709中描述的螯合物组合物。sfp可以是包含混合配体铁化合物的焦磷酸柠檬酸铁(fpc)，所述混合配体铁化合物包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁，任选地fpc具有以下化学式：fe4(c6h4o7)3(h2p2o7)2(p2o7)(相对mw为1313道尔顿)，例如结构(i)：
已知根据本公开的示例性sfp具有表3中描述的性质。
表3-根据本公开的sfp的性质
本公开提供了sfp的固体微粒制剂，所述制剂包含具有小于约5μm的初级粒径的sfp。例如，sfp可以具有以下粒径：约5µm，约4.5µm，约4µm，约3.5µm，约3µm，约2.5µm，约2µm，约1.5µm，约1µm，或约0.5µm。根据本公开的sfp的固体微粒制剂可以通过首先形成sfp来制备，例如如美国专利no.7,816,404和8,178,709中所述。简而言之，将柠檬酸根和焦磷酸根离子在水中组合，加入铁离子，并且例如通过干燥来分离水溶性sfp。可通过使用研磨技术和设备(包括但不限于锤式研磨机、筛分研磨机、针磨机、螺旋喷射研磨机、环式喷射研磨机和流化床喷射研磨机)实现所需的固体微粒制剂的粒径。在一个方面，固体微粒制剂具有小于约15μm，例如约15μm，约14μm，约13μm，约12μm，约11μm或约10μm的中值粒径。在另一个方面，固体微粒制剂是颗粒制剂，其中90%的离子具有约1μm至约50μm，例如约5μm至约50μm，约3μm至约40μm，约10μm至约30μm，或约1μm至约25μm的粒径。颗粒制剂中的粒子可以通过使用适当的研磨技术来产生较大的粒子或通过形成粉末聚集体(例如通过压缩或以其它方式附聚粉末粒子)来获得。sfp在水溶液如透析液中显示快速且完全的溶解，在小于约1分钟内溶于水溶液中。根据本公开的sfp具有不同于fcc-sfp的晶体结构和改进的性质，包括增加的水溶解度、增加的流动性和更快的铁转移动力学。
在一个方面，根据本公开的sfp的固体微粒制剂是包含本文所述的任何sfp组合物的焦磷酸柠檬酸铁(fpc)。例如，本发明的固体微粒制剂包含混合配体铁化合物，其包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁，任选地fpc具有下式：fe4(c6h4o7)3(h2p2o7)2(p2o7)(相对mw为1313道尔顿)，例如结构(i)。
在一个方面，根据本公开的sfp的固体微粒制剂包含fe+3，所述fe+3结合于主配位壳中作为最近邻位的o(2.00å)和次配位中作为次近邻位的p(3.20å)和c(2.98å)，通过x射线吸收精细结构光谱学(exafs)确定并在结构(ii)中显示如下(虚线代表第一和第二配位壳)：
在一个方面，根据本公开的sfp的固体微粒制剂包含与一个焦磷酸盐分子和两个柠檬酸盐分子共价结合的铁离子，其中铁在sfp-铁螯合物中的配位环境与固态结构相同并且在水溶液中保持稳定至少数月，表明更大的热力学稳定性。例如，在一个方面，柠檬酸盐的羰基拉伸峰从柠檬酸钠中的1592cm-1移动到1610cm-1，并且焦磷酸盐的p=o和p-o拉伸带类似地强烈移动，如使用ir光谱测量的。
在一个方面，根据本公开的sfp的固体微粒制剂包含7重量%至11重量%的铁，至少14重量%的柠檬酸根和至少10重量%的焦磷酸根。例如，在一个方面，sfp的固体微粒制剂包含7.5-9.0重量%的铁，15-22重量%的柠檬酸根，15-22重量%的焦磷酸根，少于2%的磷酸根，18-25重量%的钠和20-35重量%的硫酸根。在另一个方面，根据本公开的sfp的固体微粒制剂包含9重量%至14重量%的铁，30重量%至60重量%的柠檬酸根和5重量%至20重量%的焦磷酸根。
在一个方面，根据本公开的sfp与fcc-sfp相比表现出显著更高的水溶解度并且在水溶液中的溶解度大于1g/ml。
在一个方面，本公开的固体微粒制剂包含具有高流动性的sfp，例如，以秒/克计测量。在一个方面，与fcc-sfp相比，sfp具有改善的流动性，例如，至少约10%，至少约20%，至少约30%，至少约40%或更多的改善。表征粉末流动的方法是本领域已知的(参见例如usp29，第1174章和欧洲药典第8版，第2.9.36章，通过引用并入本文)。通常使用的方法包括测量休止角、可压缩性(carr)指数、hausner比和/或通过孔口的流速。分析粉末流动的其它方法包括凝聚性或雪崩的测定、电介质成像、原子力显微镜、透度计(penetrometry)和剪切盒(shearcell)(参见例如shah等,aapspharmscitech,2008,9(1):250-258)。
休止角与颗粒之间运动的阻力(颗粒间摩擦)有关，并且是相对于由锥形粉末堆所呈现的水平基底的恒定三维角度。在典型的测定中，通过使固体微粒制剂通过漏斗到无振动的固定基底上来构建对称的锥形的粉末堆。漏斗的高度保持在堆上方约2厘米至4厘米处以最小化落下的粒子对堆顶的影响。然后可以通过测量锥体的高度和半径并根据以下等式计算休止角来确定休止角：休止角=tan-1(高度/半径)。
在一个方面，本公开的固体微粒制剂中的sfp具有小于约45度，任选小于约42度的休止角。例如，sfp可具有在约41度与45度之间的休止角。在一个方面，sfp具有约41度的休止角。
在一个方面，与fcc-sfp相比，本公开的固体微粒制剂中的sfp显示出显著更快的对脱铁转铁蛋白的铁转移动力学。快速结合动力学允许fe3+被转铁蛋白螯合，以便在血液中转运到骨髓用于以生理方式合成血红蛋白，同时使不稳定非转铁蛋白结合铁的释放最小化。
根据本公开的sfp的固体微粒制剂可以任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂的实例包括但不限于糖(单糖、二糖、低聚糖、多糖等)、醇、填充剂、载体、崩解剂、稀释剂、粘合剂、防腐剂、盐、改善流动性的添加剂以及它们的混合物。可以使用任何常规技术，任选地使用共混器或混合器，例如v-共混器、仓式共混器、静态/动态连续共混器、行星式共混器、高强度混合器、鼓式混合器或滚筒式混合器将赋形剂与固体微粒制剂中的sfp组合。
在一个方面，本公开提供了包含sfp的固体微粒制剂和透析浓缩物制剂的药盒。在一个方面，透析浓缩物制剂是固体形式。例如，固体形式的透析浓缩物制剂可以包含100%碳酸氢钠或者包含73.7%碳酸氢钠和26.3%氯化钠。另一个方面，透析浓缩物制剂是液体形式。例如，液体形式的透析浓缩物制剂可包含60-70w/v%的水，19-21w/v%的氯化钠，至多0.5w/v%的氯化钾，至多0.6w/v%的氯化钙，0.2-0.3w/v%的氯化镁，至多7w/v%的右旋糖和10.3-10.9w/v%的乙酸钠。在另一个实例中，液体形式的透析浓缩物制剂可以包含水中的8%碳酸氢钠或水中的6.6%碳酸氢钠和2.3%氯化钠。透析浓缩物制剂可以是酸或碱。例如，固体或液体形式的酸透析浓缩物制剂可以包含75-80w/v%的水，17-26w/v%的氯化钠，至多1.3w/v%的氯化钾，至多1.0w/v%的氯化钙，0.1-0.6w/v%的氯化镁，至多10w/v%的右旋糖和0.6-0.7%的柠檬酸。在另一个实例中，固体或液体形式的酸透析浓缩物制剂可以包含75-80w/v%的水，17-26w/v%的氯化钠，至多1.3w/v%的氯化钾，至多1.0w/v%的氯化钙，0.2-0.6w/v%的氯化镁，至多10w/v%的右旋糖和0.6-0.7w/v%的乙酸。透析液可以使用混合系统从透析浓缩物制剂制备，例如如美国专利no.6,395,180中所述，其通过引用并入本文。在一个方面，药盒中sfp的固体微粒制剂是粉末制剂。在另一个方面，药盒中sfp的固体微粒制剂是颗粒制剂。在一个方面，药盒包括用于将sfp的固体微粒制剂与透析浓缩物制剂混合并且任选地用水稀释混合物以形成待给予患者的透析溶液的书面说明书。
本公开的sfp的固体微粒制剂可以储存在各种类型的包装中。例如，可以将固体微粒制剂储存在待破碎的胶囊中、待刺穿或剥开的泡罩包装中或待打开的小袋中，以允许将其中包含的固体微粒制剂加入到水溶液中，例如透析浓缩物制剂。任选地，使固体微粒制剂形成单一物质，例如片剂或薄片，其可以直接加入到水溶液中，或将固体微粒制剂储存在可溶于水溶液中的可溶解包装内。
在一个方面，本公开提供了小袋，例如小包，其包含本文所述的固体微粒制剂，任选地在药盒中。在一个方面，小袋包含一个剂量或多剂量的sfp，所述sfp待加入透析溶液以形成透析液，任选地导致例如在血液透析或血液渗滤过程中待给予患者的透析液中最终铁浓度为约110mcg/l(约2μm)。在另一个方面，小袋包含一个剂量或多剂量的sfp，所述sfp将被添加到静脉内溶液中以形成最终铁浓度为1mg/l至1mg/ml的静脉内流体，以通过静脉内注射或输注给予患者。在另一个方面，小袋包含一定剂量的sfp，该sfp可与食物或饮料混合以提供营养补充剂。表4显示源自根据本公开的小袋中存在的sfp的铁的量和用于与小袋内容物混合的碳酸氢盐透析浓缩物制剂的相应体积。
表4-小袋组合物
本公开提供了给予sfp的改进方法，包括：(a)将sfp的固体微粒制剂与透析溶液混合以形成透析液，和(b)将透析液给予需要的受试者。在一个方面，透析溶液是酸溶液。在一个方面，酸溶液包含柠檬酸盐。在另一个方面，固体微粒制剂在酸溶液中的溶解度大于1g/ml。在另一个方面，透析溶液是碱溶液。在一个方面，碱溶液包含碳酸氢盐。在另一个方面，固体微粒制剂在碱溶液中的溶解度大于1g/ml。在一个方面，sfp的固体微粒制剂与透析溶液的混合导致透析液中铁浓度为约100μg/l至约150μg/l，例如约110μg/l或约2μm。
在一个方面，给予sfp的改进方法包括给予sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁，例如与焦磷酸根和柠檬酸根共价结合的铁(iii)。通过引用并入本文的美国专利no.7,816,404和8,178,709公开了根据gmp标准和本公开制备sfp-柠檬酸根螯合物组合物的方法。在一个方面，给予sfp的改进方法包括sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含7重量%至11重量%的铁，至少14重量%的柠檬酸根和至少10重量%的焦磷酸根，例如7.5-9.0重量%的铁，15-22重量%的柠檬酸根和15-22重量%的焦磷酸根，任选地还包含小于2%的磷酸根，18-25重量%的钠和20-35重量%的硫酸根。在另一个方面，给予sfp的改进方法包含sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含9重量%至14重量%的铁，30重量%至60重量%的柠檬酸根和5重量%至20重量%的焦磷酸根，任选地还包含1重量%至15重量%的钠，并且基本上不含硫酸根。在另一个方面，给予sfp的改进方法包括sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁，例如具有下式的fpc：fe4(c6h4o7)3(h2p2o7)2(p2o7)(相对mw为1313道尔顿，例如结构(i))。
在一个方面，用于任何前述方法的sfp的剂量通过透析液以以下范围的铁的剂量给予：90μg/l透析液至150μg/l透析液，或90μg/l透析液至140μg/l透析液，或90μg/l透析液至130μg/l透析液，或90μg/l透析液至120μg/l透析液，或90μg/l透析液至110μg/l透析液，或90μg/l透析液至105μg/l透析液，或105μg/l透析液至115μg/l透析液，或105μg/l透析液至110μg/l透析液，或105μg/l透析液至120μg/l透析液，或105μg/l透析液至130μg/l透析液，或105μg/l透析液至140μg/l透析液，或105μg/l透析液至150μg/l透析液，或110μg/l透析液至150μg/l透析液，或110μg/l透析液至140μg/l透析液，或110μg/l透析液至130μg/l透析液，或110μg/l透析液至120μg/l透析液，或110μg/l透析液至115μg/l透析液，或112μg/l透析液至150μg/l透析液，或112μg/l透析液至140μg/l透析液，或112μg/l透析液至130μg/l透析液，或112μg/l透析液至120μg/l透析液，或112μg/l透析液至118μg/l透析液，或112μg/l透析液至115μg/l透析液，或115μg/l透析液至150μg/l透析液，或115μg/l透析液至140μg/l透析液，或115μg/l透析液至130μg/l透析液，或115μg/l透析液至120μg/l透析液，或120μg/l透析液至150μg/l透析液，或120μg/l透析液至140μg/l透析液，或120μg/l透析液至130μg/l透析液，或120μg/l透析液至125μg/l透析液，或130μg/l透析液至150μg/l透析液，或130μg/l透析液至140μg/l透析液，或140μg/l透析液至150μg/l透析液。
在示例性方面，sfp的剂量以110μg或2微摩尔sfp-铁每升血液透析液的剂量给予。此外，本发明提供了这样的方法，其中通过透析液以以下的剂量给予sfp铁剂量：约105μg/l透析液，约106μg/l透析液，约107μg/l透析液，约108μg/l透析液，约109μg/l透析液，约110μg/l透析液，约111μg/l透析液或约112μg/l透析液。
在一个方面，sfp从血液透析液穿过透析膜到达血液室，并且sfp衍生的fe(iii)迅速结合到脱铁转铁蛋白，例如与焦磷酸根一起结合到n端，并与碳酸根一起结合到c端。在各个方面，sfp通过直接将spf-铁结合到脱铁转铁蛋白和单铁转铁蛋白提高血清离子水平，降低血浆的不饱和铁结合能力(uibc)，和/或维持网状细胞血红蛋白和全血血红蛋白，表明源自sfp的铁被递送到红细胞系用于血红蛋白产生和红细胞生成。当根据本公开给予sfp时，从sfp到血浆脱铁转铁蛋白上的铁结合位点的直接铁转移模拟了吸收后膳食铁的生理学处理，这是独特的作用模式，不同于目前被批准用于静脉内给药的铁-碳水化合物复合物的作用模式，所述铁-碳水化合物复合物的作用模式通常是纳米粒子从循环中移除、储存并由巨噬细胞处理，然后在循环中释放铁以结合至脱铁转铁蛋白。
在一个方面，用于任何前述方法的sfp的剂量通过以2.4mg至48mg每天的剂量以0.1至2mg/小时的速率输注给予。在另一个方面，sfp的剂量通过静脉内注射以2.4mg至48mg每天的剂量以0.1至2mg/小时的速率给予。此外，本公开提供了前述方法中的任一种，其中将sfp的剂量以2.4mg至48mg每天的剂量以0.1至2mg/小时的速率给予至循环中。对于这些方法中的任何一种，给予受试者的剂量基于使用特定给予途径的sfp的生物利用度。
通过输注、静脉内注射或递送到循环中给予sfp-铁的其它示例性剂量范围包括：5mg至48mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或10mg至48mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或20mg至48mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或30mg至48mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或40mg至48mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或2.4mg至48mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或5mg至48mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或10mg至48mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或20mg至48mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或30mg至48mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或40mg至48mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或2.4mg至48mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或5mg至48mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或10mg至48mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或20mg至48mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或30mg至48mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或40mg至48mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；2.4mg至40mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或5mg至40mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或10mg至40mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或20mg至40mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或30mg至40mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或40mg至40mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或2.4mg至40mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或5mg至40mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或10mg至40mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或20mg至40mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或30mg至40mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；2.4mg至40mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或5mg至40mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或10mg至40mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或20mg至40mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或30mg至40mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；2.4mg至30mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或5mg至30mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或10mg至30mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或20mg至30mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或2.4mg至30mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或5mg至30mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或10mg至30mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或20mg至30mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；2.4mg至30mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或5mg至30mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或10mg至30mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或20mg至30mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；2.4mg至20mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或5mg至20mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或10mg至20mg每天的剂量，0.01至2mg/小时的速率；或2.4mg至20mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或5mg至20mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或10mg至20mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；2.4mg至20mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或5mg至20mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或10mg至20mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；5mg至10mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；5mg至10mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或2.4mg至10mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或5mg至10mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率；或2.4mg至10mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；5mg至10mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；或2.4mg至5mg每天的剂量，0.1至2mg/小时的速率；或2.4mg至5mg每天的剂量，0.5至1mg/小时的速率；2.4mg至5mg每天的剂量，1至2mg/小时的速率。
本发明的方法可以用于治疗有需要的受试者。本发明还提供了使用包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁的sfp的固体微粒制剂制备用于治疗有需要的受试者的药物，并且提供了包含sfp的固体微粒制剂的组合物，所述sfp包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁，用于治疗有需要的受试者。合适的受试者是那些将受益于铁补充的受试者，包括患有缺铁、包括贫血的受试者和/或进行透析或渗滤的受试者。贫血是红细胞数量和/或红细胞中hgb的量低于正常水平的病況，可能是急性或慢性的。可以使用本公开的制剂、药盒和方法治疗的贫血的实例包括但不限于缺铁性贫血、肾性贫血、慢性疾病/炎症性贫血、癌症相关性贫血、化疗相关性贫血、由esa产生受损造成的贫血、血红蛋白过少性贫血和小红细胞性贫血。贫血可能导致严重的症状，包括缺氧、慢性疲劳、注意力不集中、皮肤苍白、低血压、头晕和心力衰竭。
在本公开的任何前述方法、用途或组合物中，受试者可能患有慢性肾病(ckd)，任选地为ii、iii、iv或v期。
此外，本公开提供了任何前述方法、用途或组合物，其中所述受试者正在进行血液透析或血液渗滤。在一个方面，受试者是具有铁限制性红细胞生成的血液透析的ckd患者(例如，具有hdd-ckd)。在一个方面，该方法包括给予小的常规剂量的sfp以代替同时的ckd和血液透析相关的铁损失，以维持铁储备不足的受试者中的铁平衡。
本公开还提供了任何前述方法、用途或组合物，其中所述受试者患有炎症性贫血。
本公开还提供了任何前述方法、用途或组合物，其中所述受试者患有感染，任选慢性感染。
此外，本公开提供了任何前述方法、用途或组合物，其中所述受试者患有癌症、心力衰竭、自身免疫性疾病、镰状细胞病、地中海贫血、失血、输血反应、糖尿病、维生素b12缺乏症、胶原血管疾病、shwachmann综合征、血小板减少性紫癜、乳糜泻、内分泌不足状态如甲状腺功能减退症或addison病、自身免疫性疾病如克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或青少年类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎免疫病症如嗜酸性粒细胞性筋膜炎、低免疫球蛋白血症或胸腺瘤/胸腺癌、移植物抗宿主病、白血病前期、非血液学综合征(down's,dubowwitz,seckel)、felty综合征、溶血性尿毒综合征、骨髓增生异常综合征、夜间阵发性血红蛋白尿、骨髓纤维化、全血细胞减少症、纯红细胞发育不全、schoenlein-henoch紫癜、疟疾、蛋白质饥饿、月经过多、系统性硬化症、肝硬化、代谢不足状态、充血性心力衰竭、慢性感染如hiv/aids、结核、骨髓炎、乙型肝炎、丙型肝炎、eb病毒或细小病毒、t细胞白血病病毒、细菌过度生长综合征、真菌或寄生虫感染和/或红细胞膜病症如遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性热异形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、红细胞酶缺乏、脾功能亢进、免疫性溶血或阵发性夜间血红蛋白尿。
此外，本公开提供了任何前述方法、用途或组合物，其中所述贫血是由于伴有铁储存耗竭的明显缺铁，或功能性缺铁。
本公开提供了任何前述方法、用途或组合物，其中sfp在血液透析或血液渗滤期间在血液透析液溶液内给予。另外，本公开提供了任何前述方法，其中sfp在营养混合物中与口服或肠胃外(例如，静脉内注射或输注)营养物一起给予。
本发明还提供了任何前述方法、用途或组合物，其中sfp以治疗有效剂量给予，该剂量i)增加至少一种选自血清铁、转铁蛋白饱和度、网状细胞血红蛋白、血清铁蛋白、网状细胞计数和全血血红蛋白的铁状态标志物；和ii)降低或消除给予esa以实现或维持目标血红蛋白水平的需要或输入全血、浓红细胞(packedredbloodcell)或血液替代品的需要。此外，当在患有非贫血性缺铁的受试者中进行任何前述方法时，给予治疗有效剂量的sfp减少了受试者的疲劳，增加了身体和认知能力或提高了运动耐受性。
另外，本公开提供了任何前述方法、用途或组合物，其中以治疗有效剂量给予sfp，该剂量将减少或消除与缺铁相关的不安腿综合征的临床表现。
在禁止对人体实施的方法授予专利的司法管辖区中，将组合物“给予”人类受试者的含义应限于开出人类受试者将通过任何技术(例如，口服、吸入、局部应用、注射、插入等)自行给予的受控物质。旨在涵盖与限定可授予专利主题的法律或法规相一致的最广泛的合理解释。在不禁止对人体实施的方法授予专利的司法管辖区中，组合物的“给予”包括在人体上实施的方法以及前述活动。
通过参考以下实施例将更容易理解本公开，这些实施例是以说明的方式提供的，而不是限制性的。
实施例
以下实施例描述了使用固体微粒制剂的方法。通常，本公开的固体微粒制剂可以通过美国专利no.7,816,404和8,178,709中所述的方法制备，所述专利通过引用并入本文。为了治疗目的，固体微粒制剂的活性组分通常可以与适合于所示给药途径的一种或多种赋形剂组合。
实施例1
sfp的结构表征
如上所述制备sfp的固体微粒制剂，所述sfp包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁(具有结构(i)的fpc)。使用fek边x射线吸收近边结构(xanes)和扩展x射线吸收精细结构(exafs)光谱学进行化合物的结构表征，以确定本公开的固体微粒制剂中fe的配位环境与fcc-sfp相比的差异。fexanes数据的线性组合拟合显示铁处于三价铁(fe3+)状态，并且在食品级以及固体微粒制剂中不与硫酸根络合。有6个配位氧原子：4个来自柠檬酸根，2个来自焦磷酸根。exafs分析表明，在食品级sfp和固体微粒制剂中，fe与第一配位球中的氧(2.02å)的络合相似。然而，观察到在fcc-sfp和本公开的sfp中fe与fe的第二配位球中结合的p(3.22å)和c(2.98å)的配位环境的显著差异。红外光谱显示柠檬酸根的羰基拉伸峰从柠檬酸钠中的1592cm-1移至本公开的sfp中的1610cm-1。本公开的sfp的x射线粉末衍射分析显示在角度1-15°(2θ)范围内的漫散射，表明材料的无定形性质，其本身不适用于适于结构测定的单晶生长。
实施例2
流动性表征
根据usp<1174>中所述的基本方法，使用如实施例1所述制备的sfp的固体微粒制剂进行休止角测量。结果计算为3次重复测量的平均值，并在下表5中给出。
表5-休止角测量
实施例3
粒径表征
通过光学显微镜在各种物镜下检查如实施例1所述制备的包含与柠檬酸根和焦磷酸根螯合的铁的固体微粒制剂(作为干燥粉末分散体和在矿物油中的粉末分散体)的粒子形态。该材料的总视觉外观是浅绿色凝聚粉末。在显微镜下，该制剂表现为松散的聚集体和耐久的附聚物，包含通常>5μm的初级粒子。使用cilas1180ld激光衍射粒径仪以液体分散模式使用矿物油作为分散介质，通过内部(in-house)粒径法测量制剂的粒径分布。收集三次重复测量结果，结果在表6中给出。
表6-粒径分布
实施例4
临床使用
制备包含纸/7.5#ldpa/0.000285ga箔/13#eaa:ldpe(3.0”x2.5”)的小袋，该小袋在如实施例1中所述的焦磷酸柠檬酸铁络合物中含有sfp，相当于272mg铁。为了制备透析液，将小袋打开并将其内容物与25加仑碳酸氢盐浓缩物混合。将混合物用水稀释至透析液中最终铁浓度为2μm(110mcg/l)。
如gupta等,kidneyint.2015nov;88(5):1187-94,advanceonlinepublication8jul2015,和fishbane等,nephroldialtransplant2015dec;30(12):2019-26,advanceonlinepublication13jul2015(通过引用并入本文)中所述将spf给予进行血液透析的患者。在两项随机、单盲、安慰剂对照临床试验中，共292名患者被给予sfp长达48周。招募了血红蛋白为9.5g/dl至11.5g/dl，tsat>15%(例如15%至40%)，且血清铁蛋白浓度>200mcg/l(例如200mcg/l至800mcg/l)的患者。患者继续进行随机治疗，直至达到预先规定的血红蛋白或铁蛋白标准，表明需要改变贫血处理；或者如果他们完成了48周。随机治疗期间的平均总暴露时间为5个月。在研究1中，患者的平均年龄为58岁(范围为23至89岁)；32%是女性，55%是高加索人，32%是非洲裔美国人，13%是其他种族。在研究2中，患者的平均年龄为58岁(范围为20至89岁)；41%是女性，54%是高加索人，40%是非洲裔美国人，6%是其他种族。
在血液透析过程中，透析液中终浓度为110mcg铁/l的sfp每周给予3或4次。患者接受基线处稳定剂量的红细胞生成刺激剂(esa)，在随机化前6周esa剂量不得改变。研究的主要终点是从基线到治疗结束时期的血红蛋白(随机治疗期间最后六分之一(1/6)时间的平均血红蛋白)的平均变化。表7显示了itt人群从基线到治疗结束时期各治疗组血红蛋白(hgb)和铁参数的平均变化。
表7：血红蛋白、铁蛋白、网状细胞hgb(chr)和转铁蛋白饱和度(tsat)从基线到治疗结束的变化。
在给予以下剂量的根据本公开的sfp的健康志愿者中研究了血清铁的药代动力学：静脉内给予2.5、5、7.5和10mgsfp的剂量4小时，或静脉内给予15mg和20mgsfp的剂量12小时。校正基础铁水平后，基线校正的血清铁的auc和cmax以与剂量成比例的方式增加。血清铁的半衰期约为1.48小时，平均清除率(cl)为0.406至0.556l/小时，根据本公开的sfp静脉内给予4小时后的平均表观分布容积(vz)为0.765至0.859l。与sfp输注4小时相比，输注12小时给予sfp15mg(cl=0.672l/小时且vz=1.66l)和sfp20mg(cl=0.661l/小时,vz=2.08l)后观察到更高的平均cl和vz。在通过血液透析给予sfp的患者中评估不同透析条件对铁递送的影响的研究中，血液和透析液流速的降低(qb/qd为200/400ml/min相比于≥350/≥600ml/min)导致递送的中值累积铁减少33%。
尽管为了清楚理解的目的已经通过例示和实施例详细描述了前述发明，但是根据本公开的教导，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，可在不偏离所附权利要求的精神或范围的情况下对其进行某些改变和修改。