本发明总体上涉及通过注射或输注液体成分进行给药。液体成分可以是例如液体药物。替代地，液体成分可以是例如诊断活性造影剂。更特别地，本发明涉及一种在短时间内制备均匀分布在液体载体(优选地含水液体载体)中的微粒的悬浮液的方法和装置。在一个实施例中，均匀分布的微粒的悬浮液可以被注射或输注到患者的身体，典型地是注射或输注到患者的抵达待治疗的身体部分的血管中、或患者的待治疗的身体器官。
背景技术：
ep1035882b1公开了凭借注射器系统通过注射或输注向患者施予均匀分布在含水液体载体中的微粒的悬浮液的方法，所述注射器系统包括含有所述悬浮液的注射器和用于将所述悬浮液注入患者体内的动力驱动活塞。根据该方法，注射器中的悬浮液经受旋转或摇摆运动，由此通过防止微粒因重力或浮力分离而保持所述悬浮液均匀，同时这不会损坏所述颗粒或扰乱它们的分布。
ep1561483a1公开了一种用于注射器的输液泵，其包括：支撑结构；用于注射器的支撑件，所述支撑件可以与注射器刚性地相联并且可以与支撑结构相联，使得它们可以围绕基本上垂直于注射器的纵向轴线的轴线交替旋转；以及用于致动所述交替旋转的第一致动装置和用于致动注射器的柱塞滑动的第二致动装置，所述第二致动装置在功能上与第一致动装置协作。
技术实现要素：
虽然ep1035882的设备和方法具有良好的性能，但是本申请人已经进一步研究并改善了在开始输注到患者体内的输注阶段之前实施的混合阶段。
根据所述专利的教导及其实际使用，针对患者所实施的输注或注射发生在持续至少约90秒的初混阶段之后。液体成分的该初混阶段允许存在于液体成分中的微粒适当且均匀地重新悬浮。当有利地达到该条件时，可以在仍然实施初混阶段的同时开始注射/输注阶段，即，在整个注射/输注阶段期间不中断初混阶段，并且在相同的操作条件下实施初始混合节段，所述操作条件在整个混合和注射/输注阶段期间均不会发生变化。
尽管技术操作者认为初混阶段的持续时间对于在输注/注入阶段开始之前获得足够均匀的悬浮液基本可接受，但本发明的目的是有利地缩短该初混时间而同时又不影响悬浮液的均匀性。本发明的另一个目的不仅是有利地缩短注射/输注阶段开始之前的初混时间，而且还提高微粒悬浮液的均匀性。
根据本发明，构思了预混阶段，其包括两个预混步骤，即，第一预混步骤和第二预混步骤，在此期间，含有微粒悬浮液的容器(即注射器)根据特定的旋转参数围绕容器纵向轴线振荡。
根据第一方面，本发明提供了混合液体成分的方法，其中，所述液体成分包含分散在含水液体载体中的微粒，并且其中所述液体成分包含在具有纵向轴线的容器中，所述方法包括：
第一预混步骤，在所述第一预混步骤中，容器围绕所述纵向轴线以第一角速度顺时针和逆时针地从第一参照点通过第一旋转角度振荡第一时间段；
第二预混步骤，在所述第二预混步骤中，容器围绕所述纵向轴线以第二角速度顺时针和逆时针地从第二参照点通过第二旋转角度振荡第二时间段；并且
其中，所述第一旋转角度小于所述第二旋转角度，并且所述第一时间段比所述第二时间段短。
根据本发明的一个实施例，第二参照点与第一参照点重合。
根据本发明的一个替代实施例，第二参照点不同于第一参照点。
根据第二方面，本发明提供一种用于混合液体成分的输液泵装置，其中，所述液体成分包含分散在含水液体载体中的微粒，并且其中，所述液体成分包含在具有筒、柱塞和纵向轴线的容器中，其中，由摇架装置以可旋转的方式支撑所述筒，其中，柱塞可在筒内滑动，并且其中，柱塞在筒内的滑动运动由动力驱动单元控制，此外，其中该装置包括用于使筒振荡的马达装置，
其中，所述马达装置被构造成用于在第一预混步骤中使所述容器围绕所述纵向轴线以第一角速度顺时针和逆时针地从第一参照点通过第一旋转角度振荡第一时间段；并且
其中，所述马达装置被构造成用于在第二预混步骤中使所述容器围绕所述纵向轴线以第二角速度顺时针和逆时针地从第二参照点通过第二旋转角度振荡第二时间段；并且
其中，所述第一旋转角度小于所述第二旋转角度，并且所述第一时间段比所述第二时间段短。
根据优选实施例，该方法和泵装置可以具有以下特征中的一个或多个：
·第二旋转角度是所述第一旋转角度的至少三倍；
·第一旋转角度(图2.2和3.2中的δ)介于20°和60°之间；
·第二旋转角度(图2.3和3.3中的γ)介于90°和160°之间；
·第一时间段持续1至3秒，所述第二时间段持续10至15秒；
·第一角速度等于所述第二个角速度；
·第一角速度和第二角速度介于800°/s和2200°/s之间；
·提供了一种组合式注射/输注和混合步骤，其中，在进行混合阶段的同时注射所述液体成分，其中，所述容器围绕所述纵向轴线以第三角速度从第三参照点通过第三旋转角度振荡，在所述第二预混步骤之后实施组合的注射/输注和混合步骤。根据本发明的一个实施例，第三参照点不同于第一参照点和第二参照点；替代地，第三参照点与第一参照点和/或第二参照点重合。优选地，在整个注射/输注阶段持续期间连续实施混合阶段；
·在所述第二预混步骤之后立即执行组合的注射/输注和混合步骤；
·实施组合的注射/输注和混合步骤，使得与混合阶段同时开始注射/输注阶段；替代地，组合的注射/输注和混合步骤的注射/输注阶段相对于混合阶段延迟。重要的是，整体混合功能(第一和第二预混步骤、以及组合的注射/输注和混合步骤的混合阶段)不中断且不停止；
·第一预混步骤包括通过使容器围绕纵向轴线旋转约180°而使容器反转的步骤；
·使得容器反转的步骤包括在容器旋转方向的每次反转之前的暂停步骤；
·暂停步骤包括停止容器旋转约0.1秒的时间段；和
·容器包括注射器，并且液体成分包含超声造影剂。
有利的是，本发明的预混阶段较之现有技术的在注射/输注阶段开始之前发生的初混阶段在时间上更短，例如，根据上述ep1035882的教导进行的初混阶段。
根据本发明，术语微粒、微泡、微球囊或微球可互换。
本发明中使用的液体成分的颗粒可以是各种类型的，并且包括例如包含用于回声描记术的夹带空气或其他气体的微球。这些微球可以由液体/气体界面(微泡)界定，或者它们可以具有有形的包膜，例如，由合成聚丙交酯或天然聚合物(如变性蛋白质，如白蛋白(微球))制成。用于微泡悬浮液的载液包含表面活性剂，优选层状或薄层状形式的饱和磷脂，例如酰基为c16或更高级脂肪酸残基的二酰基磷脂酰衍生物。
用于微泡或微球囊的气体是纯气体或包括至少一种生理上可接受的卤化气体的气体混合物。该卤化气体优选地选自cf4、c2f6、c3f8、c4f8c4f10、c5f12、c6f14或sf6。气体混合物也可以含有气体，如空气、氧气、氮气、氦气、氙气或二氧化碳。事实上，在许多情况下，微泡或微球囊将含有氮气或空气与至少一种全氟化气体的混合物，其比例可以介于1％至99％之间。
在微球囊中，膜由可生物降解材料(例如生物可降解聚合物、固体甘油三酯或蛋白质)制成并且优选地选自聚乳酸或聚乙醇酸的聚合物及其共聚物、变性血清白蛋白、变性血红蛋白、聚氰基丙烯酸低级烷基酯、和聚谷氨酸和聚天冬氨酸、三棕榈酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯等酯类。在一个实施例中，微球填充有c3fg，材料包封由铝制成。
附图说明
通过参考以下附图阅读下文通过示例而非限制给出的详细描述，本发明将变得更加显而易见，其中：
图1示出了用于执行本发明的方法的输液泵装置；
图2示出了根据本发明的方法的示例的预混步骤(其中第二参照点与第一参照点重合)，接着是仅部分表示的输注/注射和混合步骤(其中第三参照点与第一参照点和第二参照都重合)的图表；
图2.1、2.2和2.3以图解方式示出了根据图2的示例的预混步骤；
图3示出了根据本发明的方法的其它实例的预混步骤(其中第二参照点不同于第一参照点)，接着是仅仅部分地进行输注/注射和混合步骤(其中第三参照点不同于第一参考点和第二参照点)的图表；
图3.1、3.2和3.3以图解方式示出了根据图3的示例的预混步骤；
图4a、4b和4c是呈现根据本发明的优选构造在预混步骤期间的液体悬浮特性；和
图5a、5b和5c是比较根据本发明的预混步骤(所述预混步骤之后是输注/注射和混合步骤)与现有技术的溶液的图表，示出了根据所述现有技术的标称输注/注射阶段，在此期间在标称输注/注射阶段的整个持续时间内进行混合阶段。
具体实施方式
为了适当地研究根据本发明的预混步骤参数，图1所示的输液泵装置已经被用于进行多个测试。
详细地说，图1所示的输液泵装置10包括基板12和具有筒16和柱塞18的注射器14。优选地，注射器14的纵向轴线x﹣x基本上是水平的。优选地，筒16由摇架装置20以可旋转的方式支撑。优选地，柱塞18在筒16内滑动，并且在所述筒16内的柱塞位移由动力驱动单元22控制，该动力驱动单元22能够接合柱塞18的后推动器端部前后运动。
动力驱动单元22包括马达装置(未示出)、蜗杆22a和推动块体22b。马达装置使得蜗杆22a旋转，所述蜗杆22a继而在注射或输注阶段期间平移推动块体22b。以这种方式，柱塞18(其设有凸缘的端部与推动块体22b接合)在注射器筒16内运动，并且包含在注射器筒中的液体成分被推出并注射/输注到患者体内。注射/输注阶段期间柱塞18的运动由箭头22c指示。当注射/输注阶段结束时，蜗杆返回到起始位置。
摇架装置20包括第一支撑件20a和第二支撑件20b，所述第一支撑件20a和所述第二支撑件20b有助于将注射器筒支撑在支撑托架30和马达驱动单元24之间的适当对准位置。详细地，第二支撑件20b纵向延伸并且纵向支撑注射器筒16的大部分纵向延伸部。第一支撑件20a定位在注射器筒的轴向端部(即，在注射器喷嘴出口处)，并且其围绕筒的圆柱形外表面的大部分，以在其旋转运动期间接合并阻塞注射器筒。
更具体地说，摇架20围绕注射器14的纵向轴线x﹣x旋转(即，振荡)。该旋转可以包括从静止位置(图2.1和3.1的起始点a)到第一参照位置(图2.1、2.2和3.1、3.2的第一参照点b)的初始旋转。执行约180°的所述初始旋转以使注射器摇架反转，以为了开始从注射器壁分离液体悬浮微泡。然后，该旋转进一步包括从(大约)所述第一参照位置开始的至少一个振荡运动。
在本说明书和权利要求中术语”振荡运动”旨在表示围绕参照位置顺时针﹣逆时针的重复运动。一个示例包括：
i.从参照点运动到距该参照点(例如图2.2的点b)+δ度的第一最大旋转点(例如图2.2的点b')的顺时针(或逆时针)运动；
ii.从第一最大旋转点(例如图2.2的点b')到距所述参照点(例如，图2.2的点b)﹣δ度的第二最大旋转点(例如图2.2的点b”)的逆时针(或顺时针)运动。
iii.从第二最大旋转点到距所述参照点+δ度的第一最大旋转点的顺时针(或逆时针)运动。
典型地，振荡运动包括根据ii.和iii.的多个振荡，并且振荡运动通过围绕参照点的旋转角度来识别。例如，术语”±40°”表示围绕参照点振荡旋转运动40°。这意味着，在该规定下，提供具有80°的总角度范围的顺时针﹣逆时针旋转。
优选地，以相同的角速度实施顺时针和逆时针旋转。
旋转运动可以是连续的，即，在开始沿相反方向的旋转之前没有任何暂停。替代地，在开始沿相反方向旋转之前提供暂停。在图1中，顺时针运动由箭头clk表示；类似地，逆时针运动由箭头cclk表示。
优选地，泵装置10还包括用于处理来自激光检测器的信号的控制装置，该激光检测器设计成读取注射器上的识别标记。该标记旨在防止选择注射器时出现错误。标记的代码可以是标准条形码或颜色代码。
在其轴向端部处，注射器筒具有用于连接到液体分配管的尖端或喷嘴，以适当地施于液体成分。液体成分可以施予患者。
尽管在一个实施例中，输液泵装置被构造成用于以连续注射/输注模式和/或作为推注来输送任何超声造影剂(usca)，但已经在以下测试中使用sonovuetm。
详细地说，已经进行了测试以优化预混阶段的曲线以及在注射/输注阶段期间执行的混合阶段的频率。此后，测试证实了预混阶段和之后混合阶段的完整顺序曲线，并且它们在预混阶段期间证明了sonovuetm悬浮液的非常好的再均质化以及就整个注射/输注阶段期间的微泡浓度和尺寸分布而言非常令人满意和稳定的sonovuetm保持曲线。
为了改善倾析悬浮液的混合，根据本发明的注射/输注方法包括预混阶段，其被分成两个连续的预混步骤：
﹣第一预混步骤，其旨在从注射器筒壁上分离液体悬浮液的微泡(或微粒)；以及
﹣第二预混步骤，其旨在于开始输注/注射阶段之前达到微泡(或微粒)的均匀分布，在注射器反转步骤和第一预混步骤期间，这些微泡已经从注射器筒壁脱离。
根据本发明的一个实施例，第一预混步骤包括围绕第一参照点的振荡运动(即，一系列连续的顺时针和逆时针旋转)，接着实施第二预混步骤，该第二预混步骤是围绕第二参照点的振荡运动，其中，第二参照点与第一参照点重合(见图2)。根据本发明，从(大约)所述第二参照点开始的振荡运动的总幅度(即，整个角度范围)大于从所述第一参照点开始的振荡运动的总幅度。
在图2.1、2.2和2.3中示意性地示出了该实施例。
详细地说，图2.1示出了旋转180°以从起始点a运动到第一参照点b的摇架(由圆16示例)。该反转步骤对应于图2的步骤1。
图2.2表示第一预混步骤，根据所述第一预混步骤，摇架16从第一参照点b开始振荡。特别地，图2.2的简图示出了围绕参照点b的角度为±δ(第一旋转角度)的一系列连续的顺时针和逆时针旋转。更详细地说，在该示例中，从参照点b到点b'的+δ的顺时针旋转之后是从点b'到点b”的逆时针旋转。接续地，执行从点b”到点b'的顺时针旋转。在第一预混步骤的设定的第一时间段内进行多次这种相反旋转的交替，这对应于图2的步骤2。
图2.3表示第二预混步骤，根据该第二预混步骤，摇架16从第二参照点c振荡，在该示例中，第二参照点c对应于第一参照点b(与第一参照点b重合)。特别地，图2.3的简图示出了围绕参照点b＝c的角度为±γ(第二旋转角度)的一系列连续的顺时针和逆时针旋转。更详细地说，在所示的示例中，从参照点b＝c到点c’的+γ的顺时针旋转之后是从点c’到点c”的逆时针旋转。接续地，实施从点c”到点c’的顺时针旋转。在第二预混步骤的设定的第二时间段内进行更多次这种相反旋转的交替，其对应于图2的步骤3。
根据本发明的一个替代实施例，第一预混步骤包括围绕第一参照点的振荡运动，接着是第二预混步骤，该第二预混步骤是围绕第二参照点的振荡运动，其中，第二参照点不同于第一参照点(见图3)。根据本发明，从(大约)所述第二参照点开始的振荡运动的总幅度(即，整个角度范围)大于从所述第一参照点的振荡运动的总幅度。
在图3.1、3.2和3.3中示意性地示出了该实施例。
详细地说，图3.1示出了摇架(以圆16示例出)，该摇架旋转180°以从起始点a运动到第一参照点b。该反转步骤对应于图3的步骤1。
图3.2表示第一预混步骤，根据该第一预混步骤，摇架16从第一参照点b开始振荡。特别地，图3.2的简图示出了围绕参照点b的角度为±δ(第一旋转角度)的一系列连续的顺时针和逆时针旋转。更详细地说，在该示例中，从参照点b到点b'的+δ的顺时针旋转之后是从点b'到点b”的逆时针旋转(因此总旋转角度等于2δ)。接续地，实施从b”点到b’点的顺时针旋转。在第一预混步骤的设定的第一时间段内进行多次这种相反旋转的交替，这对应于图3的步骤2。
图3.3表示第二预混步骤，根据该第二预混步骤，摇架16从第二参照点d开始振荡，该第二参照点d不同于第一预混步骤的第一参照点b。特别地，图3.3的简图示出了从点b'(其中，根据该示例，摇架位于第一预混步骤结束时的位置)到起点a的第一逆时针旋转。然后，开始围绕参照点d的角度为±γ(第二旋转角度)的一系列连续的顺时针和逆时针旋转。更详细地说，在所示的示例中，从参照点a到d'的顺时针旋转(整个旋转角度等于2γ)之后是从点d'到点d”(其在该示例中与起始点a重合)的逆时针旋转。接续地，实施从d”点至d’点的顺时针旋转。在第二预混步骤的设定的第二时间段内进行多次这种相反旋转的交替，这对应于图3的步骤3。
在第一和第二预混步骤中，充分研究了旋转角度、角速度和持续时间的变化。
在本说明书中，使用以下表述：
“参照物”或“参照样品”用于指示在开始任何测试(实验)之前的并且不经受任何混合或倾析的从注射器筒取得的悬浮液样品；它对应于微泡的标称(实际)浓度和分布；
“总微泡浓度”用于表示给定的悬浮液样品的总微泡浓度与参照物的总微泡浓度值相比的百分比；
“2﹣8μm”或“2﹣8μm微泡浓度”用于指示每毫升给定的悬浮液样品中直径在2μm和8μm之间的微泡与参照物的相同微泡直径范围浓度相比的百分比；
“mvc”或者“微泡体积浓度”用于指示给定的悬浮液样品中每毫升总微泡体积(以微升计)与参照物的每毫升总微泡体积(以微升计)相比的百分比。
在本说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则时间以秒表示(也用“s”或“sec”表示)。角度测量以度数表示(也用“deg”或“°”表示)。角速度以度/秒表示(也用“°/s”表示)。
1.第一预混步骤中相关参数的变化
1.1初步实验
对于所有测试，在摇架停止30分钟并且在输注阶段开始之前(在输注阶段期间不实施混合阶段)测量计时零点。计时零点的样品代表最差的倾析情况，并通过与参照样品比较来收集和分析所述计时零点样本。
1.2第一预混步骤期间的旋转角速度
实施一系列测试以建立用于第一预混步骤的输液泵装置的适当角速度。
分别以820°/s的角速度和2000°/s的角速度实施测试。
在5秒的第一预混步骤持续时间期间内比较这两个角速度之间的获得结果，而同时又不改变第二预混步骤的参数。
实验重复三次(表中的小瓶1至3)。结果以相对于参考样品的百分比计算，平均值以百分比表示。
以下表格1.1和1.2呈现了液体悬浮特性(集中于总微泡浓度，2-8μm微泡浓度和微泡体积浓度(mvc))的演变。
该系列的第一个测试是通过以下方式实施的：在±30°(第一旋转角度δ)之间以约820°/s的角速度振荡(旋转)注射器摇架5s的时间来实施的(该步骤是第一预混步骤并且对应于例如图3.2)，随后是以大约820°/s的角速度使注射器摇架振荡225°(总的第二旋转幅度，即对应于2γ)的步骤(该步骤是第二预混步骤并对应于例如图3.3)。根据图3.1、3.2和3.3中所示的实施例实施该第二预混步骤，即，第二参照点不同于第一参照点。在每次旋转运动的反转之间(从顺时针反转成逆时针，反之亦然)，摇架保持停止约0.1秒(即，在对应于225°的周期上侧(在表中以“h”表示)设置约0.1秒的第一次暂停，，并且在对应于0°的周期下侧(在表中表示为“b”)中设置约0.1秒的第二次暂停)。在每个摇架反转之间保持摇架停止(持续给定的暂停时间)是可选的，但是不被认为是优选实施例。
表格1.1
该系列的的第二测试是通过以下方式实施的：在±30°(第一旋转角度δ)之间以约2000°/s的角速度振荡(旋转)注射器摇架5s的时间(该步骤是第一预混步骤并且对应于例如图3.2)、随后是以大约820°/s的角速度使注射器摇架振荡(旋转)225°(总的第二旋转幅度，即对应于2γ)的步骤(该步骤是第二预混步骤并且对应于例如图3.3)。根据图3.1、3.2和3.3所示的实施例执行该第二预混步骤，即，第二参照点不同于第一参照点。在每次旋转运动反转之间，摇架均保持停止约0.1秒(即，在对应于225°的周期上侧(在表中表示为“h”)设置第一次暂停，并且在对应于0°的周期下侧(在表中表示为“b”)设置第二次暂停)。在每个摇架反转之间保持摇架停止(持续给定的暂停时间)是可选的，但它不被认为是优选实施例。
表格1.2
这第一系列的测试表明，角速度为2000°/s的结果稍好于角速度为820°/s的结果。
1.3第一预混步骤期间的旋转角度
以下表格2.1至2.5呈现了在第一预混步骤期间在不同的第一旋转角度δ条件下的液体悬浮特性(集中于总微泡浓度，2-8μm微泡浓度和微泡体积浓度(mvc))。测试的旋转角度δ分别为±20°、±30°、±40°、±50°、±60°。对于每个旋转角度，摇架和注射器组件以2000°/s振荡(旋转)5秒时间的持续时间(第一预混步骤)，然后以820°/s振荡(旋转)225°(总的第二旋转幅度，即对应于2γ)(第二预混步骤)。根据图3.1、3.2和3.3中所示的实施例实施该第二预混步骤，即，第二参照点不同于第一参照点。
将所有获得的结果与参照样品进行比较并以百分比表示。
该系列的第一个测试通过以下方式实施：以大约2000°/s的角速度使得注射器摇架振荡±20°(第一旋转角度δ)5秒钟(该步骤是第一预混步骤并且对应于例如阶段图3.2)，接着以大约820°/s的角速度使注射器摇架振荡225°(总的第二旋转幅度，即对应于2γ)的步骤(该步骤是第二预混步骤并且对应于例如图3.3)的步骤。在每次旋转运动反转之间，摇架保持停止约0.1秒(即，第一次暂停设置在对应于225°的周期上侧，在表中表示为“h”，并且在对应于0°的周期下侧设置第二次暂停，该下侧在表中以“b”表示)。在每次摇架反转之间保持摇架停止(持续给定的暂停时间)是可选的，但它不被认为是优选实施例。
表格2.1
通过使注射器摇架以相同的角速度振荡±30°(第一旋转角度δ)并持续与第一次测试相同的时间来执行该系列的第二次测试。所有其他条件保持不变。
表2.2
通过使注射器摇架以相同的角速度振荡±40°(第一旋转角度δ)并持续与第一次测试相同的时间来执行该系列的第三次测试。所有其他条件均保持不变。
表格2.3
通过使注射器摇架以相同的角速度振荡±50°(第一旋转角度δ)并持续与第一次测试相同的时间来执行该系列的第四次测试。所有其他条件均保持不变。
表格2.4
通过使注射器摇架以相同的角速度振荡±60°(第一旋转角度δ)并持续与第一次测试相同的时间来执行该系列的第五次测试。所有其他条件均保持不变。
表格2.5
从表中的数据可以看出，在40°至60°的旋转角度的条件下获得最佳条件。低于40°的旋转角度提供了不太令人满意的结果，尤其是在尺寸介于2μm和8μm之间的微泡的总微泡浓度和百分比方面。
1.4第一预混步骤的持续时间
本申请人进一步研究了第一预混步骤，以确定哪一个是第一预混步骤的最佳持续时间。
表3.1至3.3呈现了不同持续时间下集中于总微泡浓度、2-8μm微泡浓度和微泡体积浓度(mvc))的测试结果。测试的目的是具有尽可能短的持续时间的第一预混步骤，随后是在与第一预混步骤的操作参数不同的操作参数下执行第二预混步骤。
将所有获得的结果与参考样品进行比较并以百分比表示。图4a-4c中示出的曲线中的每个点是至少三个测量结果的平均值。从表3.3中列出的数据中获得这些曲线。
该研究表明，第一预混步骤持续2秒足以有效地使得微泡与注射器筒壁分离，然后在注射器内获得充分混合的悬浮液。此外，与60°的第一旋转角度相比，40°的第一旋转角度显示为更有效。
更详细地说，在第一次测试中(见表3.1)，测试了以下条件：第一旋转角度δ为±60°，角速度为2000°/s，第一预混步骤的持续时间为3秒。该第一预混步骤之后是第二预混步骤，其中总的第二旋转幅度为225°(＝2γ)并且角速度为2000°/s。在每次旋转运动的反转之间，摇架均保持停止约0.1秒(即，第一次暂停设置在对应于225°的周期上侧，在表中表示为“h”，在对应于0°的周期下侧设置第二次暂停，在表中以“b”表示)。在每次摇架反转之间保持摇架停止(持续给定的暂停时间)是可选的，但不认为其为优选实施例。
表格3.1
在第二个测试中(参见表格3.2)，测试了以下条件：第一旋转角δ为±60°，角速度为2000°/s，第一预混步骤的持续时间为2秒。该第一预混步骤之后是第二预混步骤，其中总的第二旋转幅度为225°(＝2γ)并且角速度为2000°/s。
表格3.2
在第三个测试中(参见表3.3)，测试了以下条件：第一旋转角度±40°，角速度2000°/s，第一预混步骤的持续时间为2秒。该第一预混步骤之后是第二预混步骤，其中总的第二旋转幅度为225°(＝2γ)并且角速度为2000°/s。这些值是图3中例示的值。
表格3.3
从以上可以看出，第一预混步骤的最佳条件是40°的第一旋转角度，2000°/s的角速度和2秒的持续时间。
2.第二预混步骤中参数的变化
在第一次预混步骤后，微泡从注射器筒壁上脱落，但是本申请人进行了进一步测试，以建立第二预混步骤的最佳条件，其目的是获得均匀分布的微泡(微泡已经在第一预混步骤期间从注射器筒壁脱落)。
2.1第二预混步骤中的旋转角度
表4.1至4.3示出了在第二预混步骤期间对于不同的第二旋转角度的液体悬浮特性(集中于总微泡浓度，2-8μm微泡浓度和微泡体积浓度(mvc))的值。
对于该测试，第一预混步骤设定为零，即，不进行第一预混步骤(即，不存在图2和3中的阶段2)。在所有的测试中，角速度皆设置为2000°/s。
如下面报道的表格中所示，以225°(＝2γ)的总第二旋转幅度获得了最佳条件(即，尽可能快地达到100％总微泡浓度)。如在上文描述的前述测试的那样，在每次旋转运动的反转之间，摇架均保持停止约0.1秒(即，第一次暂停设定在对应于225°的周期上侧，在表格中用“h”表示，第二次暂停设置在对应于0°的周期下侧，在表格中以“b”表示)。在每个摇架反转之间保持摇架停止(持续给定的暂停时间)是可选的，并且它并不被认为是优选实施例。
表格4.1
表格4.2
表格4.3
如上所述，如未混合，则sonovuetm悬浮液的沉降相对较快。根据现有技术的解决方案，如前所述，布置初混阶段以为了在开始输注或注射阶段之前重新悬浮液体悬浮液的微泡，然后在输注/注射阶段期间也执行相同的初混阶段。在持续至少约90秒的单个步骤中进行初混阶段(在输注/注射阶段开始之前发生)。本申请人认为，在可以有效地进行注射/输注阶段之前，该持续时间过长并且旨在使得在输注/注射阶段开始之前发生的混合阶段更有效，以为了缩短混合阶段持续时间。
因此，根据本发明，执行预混阶段，该预混阶段根据不同的操作(预混)参数分成两个不同的预混步骤。详细地说，预混阶段包括根据第一操作参数的第一预混步骤，之后为根据第二操作参数的第二预混步骤。即使第一和第二预混步骤没有分离并且在在其间没有任何暂停的情况下依次进行，根据本发明的预混阶段也被认为是两步式预混阶段。
根据本申请人使用sonovuetm作为造影剂进行的测试，第一预混步骤应该在时间上短并且应当通过使得注射器以第一角速度往复运动第一旋转角度来执行，而第二预混步骤的时间应该比第一预混步骤的时间更长，并且应该通过以第二角速度使注射器往复运动第二旋转角度来执行。
因此，根据本发明的一个实施例，对应于第一预混步骤的第一持续时间t1比对应于第二预混步骤的第二持续时间t2短。优选地，第二持续时间t2是第一持续时间t1至少3倍至4倍。
根据一个实施例，第一持续时间t1大约为1秒到3秒。优选地，第一持续时间t1大约为2秒。
根据一个实施例，第二持续时间t2大约为10-20秒。优选地，第二持续时间t2大约为11-16秒。更优选地，第二持续时间t2约为12-15秒。还更优选地，第二持续时间t2大约是12-13秒。
根据一个实施例，第一预混步骤的第一旋转角度δ介于大约20°和60°之间。优选地，第一旋转角度δ介于大约30°与50°之间。更优选地，第一旋转角度δ等于约40°。
优选地，第二预混步骤的第二旋转角度γ高于第一旋转角度δ。更优选地，第二旋转角度γ是第一旋转角度δ的三至五倍。
根据一个实施例，第二旋转角度γ介于大约90°和160°之间。优选地，第二旋转角度γ介于大约105°与115°之间。更优选地，第二旋转角度γ等于大约112.5°。
优选地，注射器的角速度ω(即旋转速度)高于1000°/s。更优选地，角速度ω约为2000°/s。
如上所述，图2和3以图解的方式示出了根据本发明的预混阶段以及连续的注射/输注和混合阶段的第一部分(即，在整个注射步骤的持续时间期间执行的混合步骤。该曲线图示出了典型的预混曲线(作为时间函数的摇架旋转角度)，其中两个(第一和第二)预混步骤之后是包括混合阶段的注射/输注阶段。
详细地，图2和图3示出了根据本发明的一个实施例的以下步骤和阶段：
阶段1：它代表了通过摇架旋转180°获得的注射器摇架反转(见图2、2.1和3、3.1)；
阶段2：它代表了从注射器壁上分离微泡的第一个预混步骤(参见图2、2.2和3、3.2)；
阶段3：它代表了在注射器筒内均匀分布微泡的第二预混步骤(见图2、图2.3和图3、图3.3)。
阶段4：它代表了摇架反转和预混的总体顺序(即，它是阶段1至阶段3的组合)(见图2和3)；
阶段5：它代表了在注射/输注阶段期间执行的混合阶段(参见图2和3)
从表格3.3中所示的数据获得图4a、4b和4c。这些图表代表倾析的悬浮液(30分钟不混合)的悬浮特性(集中于总微泡浓度，2-8μm微泡浓度和微泡体积浓度(mvc))的演变，其具有根据本发明的优选构造。可以看出，在这些条件下(即，图3中定义的操作参数)，静止30分钟的sonovuetm的悬浮液在大约15秒内重新悬浮。
图5a、5b和5c是比较用根据现有技术的方法获得的结果和用根据本发明的方法获得的结果的图表。
首先参照图5a，显然，根据现有技术的方法，仅在大约90秒的时间之后才获得可接受的微泡浓度百分比。在此之前，微泡浓度百分比远低于100％。特别地，约15秒后，微泡浓度百分比约为70％-75％。
相反，根据本发明的方法，在大约15秒时获得高于100％的微泡浓度的总百分比，并且在整个标称输注阶段期间基本保持该浓度值。在整个标称输注阶段期间，代表本发明方法的曲线位于代表现有技术方法的曲线之上。因此，根据本发明的方法在微泡浓度的总百分比以及在开始输注阶段之前缩短预混阶段的持续时间方面导致更好的性能。
图5b表示相对于用现有技术的方法获得的曲线的2μm至8μm微泡浓度的百分比。
详细地，根据现有技术的方法获得的曲线显示，在15秒的时间段之后，尺寸介于2μm和8μm之间的微泡的百分比为约50％。
这个百分比在接下来的20秒内迅速增加，在约60秒时达到约90％的值。然后，百分比缓慢增加并且在从初混阶段开始约90秒的总时间之后达到接近100％的值(但仍位于其下)。在标称输注阶段期间，百分比值约为100％。因此，如前所述，开始输注阶段之前的初混阶段的持续时间过长，并且有时认为对操作者来说是不方便的。
相反，根据本发明的方法，尺寸介于2μm和8μm之间的微泡的百分比在仅10秒后迅速增加到高于100％的值。在预混阶段开始15秒内，百分比值远高于100％(约115％)。因此，标称输注阶段可以更早开始，例如，在10-15秒后。在预混阶段之后，2-8μm微泡的百分比维持高于100％约120秒，然后在输注阶段的剩余时间段(持续时间)内稳定在100％周围。
图5c表示相对于用现有技术的方法获得的曲线的微泡体积浓度的百分比。现有技术方法和根据本发明的方法的曲线类似于图5b中所示的曲线。
因此，可以得出结论，根据本发明的完整的顺序预混阶段(包括第一预混步骤和第二预混步骤)在预混阶段期间在表现出非常好的造影剂悬浮液的再均质化，并且在整个输注期间就微泡浓度和大小分布而言表现出非常令人满意和稳定的造影剂保持曲线。