本发明涉及一种包含纤维素基短纤维和长纤维的混合物的止血组合物，其制备和用途。
背景技术：
：在广泛多样的情况下，包括人在内的动物可遭受由于伤口或外科手术期间产生的出血。在一些情况下，出血是相对少量的，并且除施加简单急救之外的正常凝血是所需要的全部。在其它情况下，可发生大量出血。这些情况通常需要专门的设备和材料以及受过训练的施用适当援助的人员。外科手术期间的出血可能以多种形式出现。出血可以是离散的或从大表面积扩散。其可以是来自大血管或小血管、动脉(高压)或静脉(低压)的大量或低量的出血。它可易于接触，或者可源自难以接触的部位。实现止血的常规方法包括使用外科技术、缝合线、结扎线或夹子以及基于能量的凝聚或烧灼。当这些常规措施无效或不切实际时，通常利用辅助止血技术和产品。对于用于控制出血的适当方法或产品的选择取决于许多因素，包括但不限于出血的严重程度、来源的解剖学定位、来源与相邻关键结构的邻近程度、出血是离散来源的还是来自更广泛的表面区域、来源的可见性和精确识别以及来源的接触性。许多产品已被开发为止血助剂。这些产品包括局部可吸收止血剂(tah)，诸如氧化再生纤维素、具有或不具有凝血酶溶液的各种形式的明胶、胶原粉末、生物活性局部止血产品(局部凝血酶溶液，纤维蛋白密封剂等)和多种合成局部密封剂。局部可吸收止血剂(tah)广泛用于外科应用中。tah涵盖基于氧化纤维素(oc)、氧化再生纤维素(orc)、明胶、胶原、甲壳质、脱乙酰壳多糖等的产品。为了改善止血性能，可将基于上述材料的支架与生物来源的凝结因子(诸如凝血酶和纤维蛋白原)组合。最常用的局部止血剂之一是original可吸收止血剂，其由氧化再生纤维素(orc)制成。orc于1960年推出，作为许多外科手术的安全有效的止血剂。original是松散针织的orc织物，其快速地适应周围的环境并且比其它可吸收剂更容易管理，因为它不粘附于外科器械并且其尺寸可容易地修剪。这允许外科医生将纤维素牢固地保持就位，直到出血完全停止。在外科手术中，控制出血对于使失血最小化、减少术后并发症、和缩短手术室中外科手术的持续时间是至关重要和关键的。由于其可生物降解性和其杀菌和止血特性，氧化纤维素以及氧化再生纤维素已长期在多种外科手术(包括神经外科手术、腹部外科手术、心血管外科手术、胸外科手术、头颈外科手术、盆腔外科手术以及皮肤和皮下组织手术)中用作局部止血伤口敷料。基于氧化纤维素材料形成各种类型的止血剂的多种方法是以已知的，而无论止血剂制成粉末、织造、非织造、针织和其它形式。目前利用的止血伤口敷料包括包含氧化再生纤维素(orc)的针织、织造或非织造织物，该氧化再生纤维素是纤维素纤维均质性增加的氧化纤维素。当结扎或其它常规控制方法不切实际或无效时，可吸收止血剂用于辅助控制外科手术中毛细血管、静脉和小动脉出血。系列可吸收止血剂由四个主要产品组组成，其中所有止血伤口敷料均可从johnson&johnson公司、新泽西州萨默维尔的ethicon公司(ethicon,inc.,somerville,n.j.)商购获得：original止血剂是一种白色织物，具有浅黄色模和淡淡的焦糖般的芳香。该材料坚固并且可缝合或切割而不会磨损；nu-可吸收止血剂类似于original，但针织密度更高并且因此抗张强度更高，该材料特别推荐用于创伤和移植手术，因为它可缠绕或缝合保持在适当位置以控制出血；fibrillartm可吸收止血剂产品形式具有层状结构，该层状结构允许外科医生用镊子剥离并抓住在特定出血部位处实现止血所需的任何量的材料，并且因此，对于难以到达或不规则形状的出血部位而言可能比针织形式更方便。其特别推荐用于骨科/脊柱和神经外科手术。snowtm可吸收止血剂产品形式是结构化的非织造织物，其由于结构化的非织造织物，对于内窥镜使用而言可能比其它形式更方便，并且具有高度的适应性并推荐用于开放和微创手术。含有氧化纤维素的市售可吸收止血剂的另一个示例是得自荷兰阿姆斯特丹的gelitamedicalbv公司(gelitamedicalbv,amsterdam,thenetherlands)的gelita-可吸收纤维素外科敷料。上述可商购获得的氧化纤维素止血剂可以是针织、非织造织物或粉末形式。另外的止血产品，诸如由微孔多糖颗粒和基于植物淀粉的颗粒组成的粉末也可作为和aristatm商购获得。
背景技术：
：us8,815,832；us3,364,200；us2008/0027365；us2004/0005350；wo2007/076415；us6,627,749；us6,309,454；us5,696,191；us6,627,749；us6,225,461；wo2001/024841a1、ep1,323,436；us2006/0233869。howsmon,j.a.和marchessault,r.h.(1959)。theball-millingofcellulosefibersandrecrystallizationeffects(纤维素纤维的球磨和再结晶效应)。应用聚合物科学杂志(journalofappliedpolymersciencej.appl.polym.sci.),1(3),313-322.doi:10.1002/app.1959.070010308。cullen,b.,watt,p.w.,lundqvist,c.,silcock,d.,schmidt,r.j.,bogan,d.和light,n.d.(2002)。theroleofoxidisedregeneratedcellulose/collageninchronicwoundrepairanditspotentialmechanismofaction(氧化再生纤维素/胶原在慢性伤口修复中的作用及其潜在的作用机制)。生物化学与细胞生物学国际期刊(theinternationaljournalofbiochemistry&cellbiology),34(12),1544-1556.doi:10.1016/s1357-2725(02)00054-7。rajkhowa,r.,wang,l.和wang,x.(2008)。ultra-finesilkpowderpreparationthroughrotaryandballmilling(通过旋转和球磨制备超细丝粉)。粉末技术(powdertechnology),185(1),87-95.doi:10.1016/j.powtec.2008.01.005。yasnitskii,b.g.,dol'berg,e.b.,oridoroga,v.a.,shuteeva,l.n.,sukhinina,t.v.和bogun,t.a.(1984)。oxycelodex,anewhemostaticpreparation(oxycelodex，一种新的止血制剂)。药物化学杂志(pharmaceuticalchemistryjournal),18(4),279-281.doi:10.1007/bf00760712。技术实现要素：本发明涉及改进的止血组合物，这些止血组合物包含源自纤维素基材料的短纤维和长纤维的混合物。在一个方面，本发明涉及包含长纤维素基纤维和细纤维素基纤维的止血纤维和/或聚集体组合物，其中长纤维和细纤维的比率分别在5％-25％w/w范围内和95％-75％w/w范围内；其中，长纤维的尺寸分布为：d90大于177μm且d50大于95μm，并且其中细纤维的尺寸分布为：d90小于177μm且d50小于95μm。所有百分比均是整个重量组合物的w/w。在本发明的一些实施方案中，长纤维的d90小于350μm且d50小于167μm。在本发明的一些实施方案中，止血组合物还包含至少一种选自以下的化合物：a)选自锌、钙、镁、锰和铜的二价阳离子；b)带正电的肽和/或多糖；c)ω氨基羧酸；以及d)以上的任何组合。在一个实施方案中，组合物包含ω氨基羧酸，其浓度范围为整个组合物的2.5％-5.0％w/w；鱼精蛋白盐，其浓度范围为整个组合物的2.5％-5.0％w/w；二价阳离子盐，盐中的阳离子浓度为整个组合物的1.3％-1.8％w/w。剩余重量由纤维素基纤维贡献至100％w/w的总重量。在本发明的一些实施方案中，止血组合物还包含鱼精蛋白盐、氯化钙和ε-氨基己酸(εaca)。剩余重量由纤维素基纤维贡献至100％w/w的总重量。在一个实施方案中，εaca、鱼精蛋白硫酸盐和氯化钙的浓度范围分别为2.5％-5.0％、2.5％-5.0％、5.0％-6.5％w/w。剩余重量由纤维素基纤维贡献至100％w/w的总重量。该组合物包含浓度为5％-25％w/w范围内的长纤维。剩余重量由短纤维(以75％-95％范围内的浓度存在)和任选的其它化合物/添加剂贡献至100％的总重量。在本发明的一些实施方案中，纤维素基纤维是氧化再生纤维素纤维。在本发明的一些实施方案中，该止血组合物为尺寸在75-420μm范围内的聚集体形式。在另一方面，本发明涉及一种制备止血组合物的方法，该方法包括以下步骤：a)减小纤维素基材料例如织物的尺寸以形成长纤维和细纤维，其中长纤维的尺寸分布为：d90大于177μm且d50大于95μm，并且其中细纤维的尺寸分布为：d90小于177μm且d50小于95μm；并且将长纤维和细纤维分别以5％-25％w/w范围内和95％-75％w/w范围内的比率混合，由此获得止血纤维组合物。b)任选地使步骤a)中获得的止血纤维组合物经受进一步的步骤以获得为聚集体形式的止血组合物。在本发明的一些实施方案中，聚集体以包括以下的步骤形成：i)压实止血纤维组合物以获得压实的止血纤维组合物；以及ii)减少压实的组合物的尺寸。在一些方面中，本发明涉及一种制备止血组合物的方法，该方法包括以下步骤：a)减小纤维素基材料的尺寸以形成长纤维和细纤维，其中长纤维的尺寸分布为：d90大于177μm且d50大于95μm，并且其中细纤维的尺寸分布为：d90小于177μm且d50小于95μm；并且将长纤维和细纤维分别以5％-25％w/w范围内和95％-75％w/w范围内的比率混合，由此获得止血纤维组合物。b)任选地使步骤a)中获得的止血纤维组合物经受进一步的步骤以获得呈聚集体形式的止血组合物，这些步骤包括：i)压实止血纤维组合物以获得压实的止血纤维组合物；以及任选地ii)减小压实的组合物尺寸。在本发明的一些实施方案中，长纤维的d90小于350μm且d50小于167μm。在本发明的一些实施方案中，减小尺寸通过研磨进行。在本发明的一些实施方案中，步骤a)中的减小尺寸之前是裁切和/或切割纤维素基材料的步骤。在本发明的一些实施方案中，步骤a)中的减小尺寸是两部分过程，并且其中第二部分在空气分级机中进行。在本发明的一些实施方案中，空气分级磨机中的研磨进行一次(一次通过)以获得长纤维并且进行三次(三次通过)以获得细纤维。在本发明的一些实施方案中，压实步骤i)之前是将止血纤维组合物加湿任选地达到11重量％与18重量％之间的水含量水平的步骤。在本发明的一些实施方案中，通过在止血纤维组合物中包含吸湿性材料任选地氯化钙来进行加湿步骤。在本发明的一些实施方案中，步骤ii)中的减小尺寸之前是对压实的组合物进行除湿的步骤。在本发明的一些实施方案中，进行除湿以达到小于5重量％的水含量水平。在本发明的一些实施方案中，步骤i)中的压实使用切口机，任选地在25-70kn/cm范围内的力下进行。在本发明的一些实施方案中，在步骤b)中获得止血聚集体的目标是产生尺寸在75-420μm范围内的聚集体。在本发明的一些实施方案中，纤维素基材料是氧化再生纤维素织物、氧化再生纤维素非织造织物、氧化再生纤维素织造织物、氧化再生纤维素针织织物、粉碎的氧化再生纤维素材料或其组合。在本发明的一些实施方案中，该方法还包括向长纤维和细纤维中加入至少一种选自以下的化合物：a)选自锌、钙、镁、锰和铜的二价阳离子；b)带正电的肽和/或多糖；c)ω氨基羧酸；以及d)以上的任何组合。在本发明的一些实施方案中，该方法还包括向长纤维和细纤维中加入鱼精蛋白盐、钙盐和ε-氨基己酸。在另一方面，本发明涉及一种能够根据本发明的方法获得的呈纤维和/或聚集体形式的止血组合物。在另一方面，本发明涉及一种用于形成凝胶的方法，该方法包括以下步骤：使根据本发明的呈纤维和/或聚集体形式的止血组合物与血液接触，从而形成凝胶。在另一方面，本发明涉及一种通过能够根据本发明方法获得的凝胶。在另一方面，本发明涉及一种包括容器和任选的涂敷器、载体和/或使用说明的试剂盒，该容器包括根据本发明的呈纤维和/或聚集体形式的止血组合物。在一些实施方案中，容器是涂敷器。在另一方面，本发明涉及一种在有需要的受试者中处理出血伤口、伤口部位处的细菌感染、密封一个部位处的泄漏、防止一个部位处的粘连，并且/或者最小化或防止吻合部位的渗漏的方法，该方法包括以下步骤：将有效量的根据本发明的呈纤维和/或聚集体形式的止血组合物施用到受试者的伤口和/或部位上和/或中。本发明涉及根据本发明的为纤维和/或聚集体形式的止血组合物作为抗杀菌剂、用于阻止出血、用于密封、防止粘连和/或最小化或防止吻合部位渗漏的用途。在一些实施方案中，该用途是用于最小化或防止冠状动脉旁路移植(cabg)手术中的泄漏。在一个实施方案中，施用在不对组合物施加压力的情况下朝向伤口和/或部位进行。例如，使用纱布进行手动压缩不是必需的。在各种产品中，产品在施用过程中需要手动压缩至少一分钟。在没有压缩的情况下使用止血组合物的优点是止血组合物可施用在难以到达的区域中/上。附图说明图1是示出使用改进的bloom测试对于不同纤维组合物获得的阻力/内聚强度的条形图。将从未补充的细orc纤维获得的阻力用作整个实验的基线。显示添加长orc纤维(l-orc)增加了凝块阻力。图2是示出离体缝合模型的不同聚集体组合物的止血功效的条形图。该图显示，添加长orc纤维(l-orc)增加了止血功效。具体实施方式本发明涉及在凝胶或凝块形成时具有令人惊奇的物理特性和高度有益效果的纤维和/或聚集体组合物；涉及其制备和用途。止血组合物包含源自为纤维和/或聚集体形式的纤维素基材料的短纤维和长纤维的混合物。例如，纤维和/或聚集体组合物引起具有有益物理特性(诸如増加的内聚强度和有益的止血能力)的凝胶或凝块形成。术语“纤维素基纤维”涉及包含纤维素主链的纤维。纤维素主链可被修饰，例如其可包括羧化或氧化水平的改变。纤维素基材料的非限制性示例包括氧化纤维素或氧化再生纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和甲基纤维素。纤维素基材料可以是织造、非织造、针织和/或其它形式的织物。纤维素基纤维的非限制性示例是orc纤维、棉纤维、人造丝纤维和粘胶纤维。术语“纤维”涉及具有细长螺线状形式的结构。止血纤维组合物可为粉末的形式。在本发明的一个实施方案中，组合物中的“细或短”纤维素基纤维具有d90小于177μm且d50小于95μm的尺寸分布。在本发明的一个实施方案中，组合物中的“长”纤维素基纤维具有d90大于177μm且d50大于95μm的尺寸分布。在另一个实施方案中，长纤维具有小于350μm且d50小于167μm的尺寸分布。尺寸分布d50也被称为粉末/聚集体尺寸分布中单位的中值直径或中值，其为累积分布中单位直径在50％时的值。例如，如果d50为xμm，则样品中50％的单位大于xμm，并且50％小于xμm。尺寸分布是落入各种尺寸范围中每一个的单位的数量，以感兴趣的样品中所有单位尺寸总数量的百分比给出。因此，d90值是指90％的单位具有小于d90值的尺寸。术语“粉末”涉及分散的干燥固体颗粒。术语“聚集体”涉及具有目标尺寸范围的压实的纤维素基材料，例如压实的材料经受了诸如研磨和任选筛分的尺寸减小。尺寸减小的非限制性示例是撕裂、粉碎、研磨、碾磨和/或筛分。在一个实施方案中，聚集体是经受尺寸减小诸如研磨的压实纤维组合物。术语“止血”涉及降低出血强度或抑制出血的能力。这些结果基于以下发现：根据本发明发现，当与细纤维素基纤维的比较组合物相比时，根据本发明的止血组合物表现出优异的特性。发现用长orc纤维补充细orc纤维增加了凝块的阻力和内聚强度。结果显示，细orc纤维与长orc纤维的混合物使与血液接触时形成的凝块的内聚强度提高了至少1.5倍。术语“凝胶或凝块的阻力”涉及改进的bloom测试(如下文示例)的结果，这些结果表明当以5mm/min的速度移动时金属棒穿过凝胶在7mm延伸长度处所需的力。该力反映凝胶的阻力水平(该力越大，凝胶的阻力越大)，并且继而指示凝胶的内聚强度水平。棒继续其平稳移动所需的力越大，则凝胶的阻力越大。本文发现，使用具有不同尺寸分布的orc纤维可增加在施用纤维和/或聚集体之后产生的凝块的所得结构完整性。还发现，相对于未补充的细orc纤维，用长orc纤维补充短orc纤维可将组合物(包括以小于总组合物重量的25％的浓度具有长纤维的组合物)的止血能力提高近两倍。另外，用长纤维和所有三种以下化合物氯化钙、ps和εaca补充细orc纤维表现出优异的结果。在特定比率的补充中观察到积极效果。与由细orc纤维组成的组合物相比，包含80％细orc纤维与10％长orc纤维并包含5％cacl2、2.5％ps和2.5％εaca的组合物表现出更优异两倍的止血结果。当与包含仅用细纤维制备的orc纤维的组合物相比时，包含氧化再生纤维素(orc)纤维(包括具有不同尺寸分布的纤维的混合物)的纤维和/或聚集体组合物表现出优异的特性。不受机制的束缚，具有不同尺寸分布和任选的化合物的纤维素基纤维混合物有助于原位实现的凝块结构。在一个方面，本发明涉及包含长纤维素基纤维和细纤维素基纤维的纤维和/或聚集体组合物，其中长纤维和细纤维的比率分别在5％-25％w/w范围内和95％-75％w/w范围内；其中长纤维的尺寸分布为：d90大于177μm且d50大于95μm，并且其中细纤维的尺寸分布为：d90小于177μm且d50小于95μm。在适用的情况下，本文所公开的所有范围包括上限和下限。在一些实施方案中，长纤维的浓度在5％至小于25％范围内。可用作用于制备本发明止血组合物的起始材料的氧化再生纤维素材料是已知的并且可商购获得。起始材料可包括可吸收织造或针织织物或者包含氧化多糖，特别是氧化纤维素及其中和衍生物的非织造材料。例如，纤维素可以是羧基氧化或醛基氧化的纤维素。更优选地，可使用氧化再生多糖，包括但不限于氧化再生纤维素。氧化再生纤维素因其相对仍未再生的纤维素具有较高的均匀度而为优选的。再生纤维素以及如何制备氧化再生氧化纤维素的详细说明如下列专利所示：美国专利3,364,200、5,180,398和4,626,253，这些专利中的每一个的全部内容均据此以引用方式并入本文。可利用的优选纤维素基材料的示例包括但不限于可吸收粘连屏障、original可吸收止血剂、nu-可吸收止血剂、fibrillartm可吸收止血剂、snowtm可吸收止血剂。本发明的止血纤维和/或聚集体可实现为糊剂或粉末形式的止血剂，其具有优异的止血特性以及良好的组织适形能力和流动性。此外，止血纤维和/或聚集体可物理掺入和/或与其它试剂和生物聚合物混合以改善对组织的粘附性、密封特性和/或抗粘连特性。在本发明的一个方面中，提供了一种用于制备具有有益的止血、伤口愈合和其它治疗特性的止血纤维和/或聚集体组合物的方法。本发明的一种可能的方法包括直接由纤维素基材料诸如orc产品(例如以上讨论的那些)制造止血纤维和/或聚集体。在一个实施方案中，通过减小纤维素基材料的尺寸获得长纤维和短纤维，与获得细纤维所需的步骤和/或时间相比，通过包括较少的研磨步骤和/或较短的研磨时间可获得长纤维。在另选的实施方案中，将切割的纤维素基织物片在球磨机中直接转化成细纤维。球磨机中的不同轮数和/或研磨时间段导致不同的纤维尺寸。可收集取自球磨步骤的较大纤维用于将来使用，以便在最终纤维和/或聚集体组合物中掺入不同的纤维尺寸。可将研磨后获得的纤维素基细纤维与先前获得的长纤维素基纤维混合，并且任选地还可与化合物和/或添加剂混合，例如以改善对组织的粘附性、密封特性、止血特性和/或抗粘连特性。长纤维和细纤维的混合可以分别在5％-25％范围内和95％-75％范围内的比率进行，其中长纤维的d90大于177μm且d50大于95μm，并且其中细纤维的d90小于177μm且d50小于95μm。产生的止血纤维组合物还可进一步补充有化合物。在一个实施方案中，制备止血组合物的方法从纤维素基材料(诸如orc材料，例如original可吸收止血剂)开始。将orc织物切割成2.54-5.08cm(1至2英寸)宽的部分，然后将材料进料到刀片，该刀片将织物切割成较小的片。然后通过两个连续的研磨过程(锤磨和空气分级机研磨)将切割的orc织物片碾磨成orc纤维。取出来自不同研磨步骤的纤维用于将来使用，以便在最终纤维组合物中掺入不同的纤维尺寸。可使获得的止血纤维组合物经受进一步的步骤以获得呈聚集体形式的止血组合物。在一些实施方案中，术语不同的纤维尺寸涉及具有不同尺寸分布的纤维。在一个实施方案中，组合物中的纤维素基纤维由具有不同尺寸分布的纤维素基纤维的混合物组成。纤维素基纤维混合物可进一步与化合物混合。在一个实施方案中，混合物可经过压实和研磨过程以形成聚集体。任选地具有化合物的纤维素基纤维的聚集体可在75μm至420μm范围内。在一个实施方案中，在形成聚集体之前，使含有长纤维和细纤维的纤维素基纤维混合物经受加湿步骤到(如由ohaus卤素水分分析仪测量的)约11％至约18％、约11％至约16％，最优选约12％-16％的水平用于后续处理。如果将足够量的吸湿性化合物(诸如氯化钙)加入到纤维中，则可省略该步骤。吸湿性化合物的足够量是例如，允许加湿到如由ohaus卤素水分分析仪测量的约11％至约18％水平的量。然后将所得潮湿的混合纤维压实。术语“吸湿性材料”涉及通常在正常或室温环境下能够从周围吸引和保持水分子的物质。非限制性示例包括氯化锌、氯化钙、氢氧化钾和氢氧化钠。在一个实施方案中，形成聚集体包括在压实之后且尺寸减小之前的除湿或干燥过程的步骤，并且包括筛分步骤。尺寸减小和筛分步骤通常允许以具有一定尺寸的聚集体为目标。接下来的步骤可以是定量投入到涂敷器装置中，并且然后使装置经受包装和灭菌。在一个实施方案中，在定量投入到涂敷器中之前的储存湿度在干燥结束时小于约2％w/w，以在受控环境中实现小于6％w/w的含水量(取决于相对湿度(通常为25％-55％的相对湿度)每500克样品湿度增加0.3％-0.6％/小时)以用于定量投入到涂敷器中。用于制备止血组合物的一种可能的方法包括以下步骤：裁切和切割纤维素基材料；例如通过研磨所得材料来减小尺寸；在空气分级机中进行研磨步骤以用于获得长纤维和细纤维；混合不同尺寸的纤维并任选地添加化合物。用于制备止血组合物的另一种可能的方法包括以下步骤：裁切和切割纤维素基材料；例如通过研磨所得材料来减小尺寸；在空气分级机中进行研磨步骤以用于获得长纤维和细纤维；混合不同尺寸的纤维并任选地添加化合物；加湿(在加入足够量的吸湿性材料[例如氯化钙]的情况下可省略)；压实；除湿或干燥；减小压实材料的尺寸；筛分；任选地定量投入到储存容器或递送装置中，进行初级包装和次级包装；以及任选的灭菌。可进行裁切和切割以将织物裁切并切割成大约2.54cm×7.62cm或5.08cm×7.62cm(1英寸×3英寸或2英寸×3英寸)之间的适当尺寸的片，尽管还可使用更小的片。进行裁切和切割的主要操作是退绕织物辊、将织物裁切成条、将条切割成一定尺寸并将切割的片递送到第一研磨步骤中。许多切割和裁切机器是已知的并且可商购获得，诸如购自azco的azco型号ftw1000。在第一研磨步骤中，将纤维素基织物材料的加工片从裁切和切割步骤中产生的中间粗纤维转化为d90值小于452μm且d50值小于218μm的材料，而对材料的颜色指数和水溶性含量具有最小影响。用于研磨的许多机器可商购获得，诸如由fitzpatrick制造的型号daso6和wj-rs-d6a，它们是锤磨机型研磨机器，配备有497μm圆形筛网和一组刀片，这些刀片将织物分解直到它们通过筛网以产生中间粗纤维素纤维。在示例性处理运行中，研磨速度可为约7000rpm；处理温度低于80℃；刀片数量为8个(每个叶轮2个)；刀片类型为225刀，冲击型刀片；刀片取向设置为“冲击”。在研磨步骤中产生的纤维可进一步减小，同时保持对材料的颜色指数和水溶性含量的最小影响。许多机器可用于第二研磨步骤，诸如来自quadro的空气分级机/f10quadrofinegrind。来自第一研磨步骤的中间粗纤维可以受控速率进料到第二研磨机中并且通过两个由研磨筛网分开的研磨室。材料可通过鼓风机被拉动穿过研磨室。可使中间粗纤维通过空气分级机设备若干次进行加工以便获得所需尺寸。此外，可从这些研磨步骤取出纤维用于将来使用，以便在最终纤维和/或聚集体中掺入不同的纤维尺寸。可将来自第一研磨步骤的中间粗纤维以受控速率进料到第二研磨机中。可使中间粗纤维通过空气分级机设备三次进行加工以便获得所需尺寸。此外，在某些实验中，可提取从第一次运行通过空气分级机取出的纤维，以便在最终聚集体中掺入不同的纤维尺寸。在一个实施方案中，将从第一和第三次运行通过空气分级机收集的纤维用于制备改进的纤维/聚集体组合物。在该步骤中，可以8400rpm的研磨速度、1800rpm的鼓风机速度使用quadro空气分级机f10，并且3次通过。在这样的实施方案中，在一次通过后，所得长纤维可具有小于350μm的d90值和小于167μm的d50值。在3次通过后，所得细纤维可具有小于177μm的d90值和小于95μm的d50值。细纤维还可通过球磨在一个步骤(而不是如上所述在两个研磨步骤)中产生。在另选的球磨实施方案中，通过将球和样品放置在500ml碾磨罐中将50g预切割的纤维素基织物[例如orc织物](5×5cm或2"×2")与12个高密度氧化锆(二氧化锆zro2，直径20mm；美国新泽西州克里夫顿的glenmills公司(glenmillsinc.,clifton,n.j.,usa))球磨。将该罐夹到闩锁支架中，并且然后在行星式球磨机pm100上进行平衡；美国宾夕法尼亚州新城的retsch公司(retsch,inc.,newtown,pa.,usa))。然后以450rpm双向进行研磨20分钟。通过使用不同的研磨参数诸如时间，可产生可用于将来掺入混合物中的不同的纤维尺寸，该掺入可导致改进的聚集体。在一个实施方案中，适用于加湿步骤的湿度室可作为由thermalproductsolutions提供的型号ceo-916-4-b-wf4-qs商购获得。室内空气的加湿通过水蒸气注入实现。25℃的典型稳态温度可被利用，而湿度水平可在75％与85％之间循环，其中优选目标为85％空气湿度。根据材料量和空气循环情况，湿度室内材料的加湿时间或停留时间范围可从几小时到几天。在典型和优选的循环中，对于约3,000克纤维素细纤维布置在多个托盘中并暴露于85％的相对湿度以及加湿后纤维的含水量为12％的目标，材料将具有12-13小时的停留时间。在一个实施方案中，在压实之前将细纤维与长纤维混合，并且任选与化合物和/或添加剂混合。压缩的材料可被研磨和筛分，并且可收集75-420μm之间的聚集体。压实设备是已知的并且可商购获得。纤维可通过击压机械或本领域已知的任何其它压实技术来压实。示例性压实单元是具有retsch手动筛分as200筛选机的fitzpatrickchilsonatorirr220-l1a和具有集成在m5a下的筛选机sweco振动能量单元的fitzpatrickchilsonatorccs220/m3b&rv-m5a。压实处理可使用两个独立的子系统来进行，这些子系统由共同的电气系统进行约束。例如，第一子系统(辊压实机：主单元)可以是fitzpatrickchilsonatorccs220辊压实机和用于预破碎压实材料的m3b研磨机，而第二子系统(辊压实机：第二研磨单元)是用于最终研磨的m5a研磨机，其具有用于分离的sweco或retch筛选机从而获得所需尺寸的聚集体。在压实后可在除湿或干燥步骤中除去水分。除湿或干燥步骤优选地不显著影响任何其它产品质量属性，诸如颜色、堆积密度、水溶性含量和尺寸。通常，可使用常规的流化空气床将纤维作为批料进行干燥。除湿设备是已知的并且可商购获得。示例性具有6l容量的台式流化空气床可从retsch(tg-200)商购获得。另选地，还可使用来自fluidair公司(伊利诺伊州奥罗拉(aurora,il))的流化床型号0002。在本发明的一些实施方案中，根据本发明的组合物中还添加/包含一种或多种具有正电荷的多糖。具有正电荷的多糖的非限制性示例为氧化锆和阳离子瓜尔胶。在本发明的一些实施方案中，根据本发明的组合物中还添加/包含一种或多种具有正电荷的肽。此类肽的非限制性示例是：蜂毒素(abaecin)、apidaecins、prophenin、吲哚里茨啶(indolicidin)、蜂毒肽、爪蟾抗菌肽、ll-37、牛乳铁蛋白肽、人乳铁蛋白肽、天蚕抗菌肽a1、蟾蜍素ii、thanatin、polyphemusin1、爪蟾抗菌肽2、人β-防御素-2、兔肾防御素。穿膜肽/antenapedia、tat、synb1、synb3、ptd-4、ptd-5、fhv外壳-(35-49)、bmvgag-(7-25)、htlv-ii、rex-(4-16)、d-tat、r9-tat运输蛋白、map、sbp、fbp、mpg、mpg(δnls)、pep-1、pep-2。在另一方面，本发明提供了一种用于形成凝胶的方法，该方法包括以下步骤：使根据本发明的止血组合物与血液接触，从而形成凝胶。术语“血液”包括血液级分，诸如血浆。术语“凝胶”涉及粘性的和/或固体状的材料，其可具有柔软且弱至硬且坚韧范围内的特性。凝胶可以是水凝胶。通常，水凝胶是亲水性的聚合物链的网络。水凝胶可含有超过90％的水并且包括聚合物网络。凝胶可以是凝块，该凝块是凝结液体(尤其是血液)的浓稠物质。术语“接触”以其最广义的意义使用，并且例如是指将止血组合物与血液充分紧密接近使得形成凝块或凝胶的任何类型的结合动作。在一个实施方案中，该方法形成其阻力等于或大于比较组合物在与血液接触时形成的凝胶的阻力的1.5倍的凝胶，并且/或者形成其止血能力为比较组合物在与血液接触时形成的凝胶的止血能力的约两倍或更高的凝胶，其中比较组合物包含细纤维素基纤维并且不含纤维素基长纤维。在另一方面，本发明提供了一种能够通过本发明方法获得的凝胶。在另一方面，本发明提供了一种包括容器和任选的涂敷器、载体以及任选的使用说明的试剂盒，该容器包括本发明的止血组合物。术语“载体”涉及包含和/或保持止血组合物的物理基质。载体的示例包括但不限于用于内部和/或外部使用的垫，诸如基于纤维素的垫、基于胶原的垫；植入物诸如正畸和整形外科植入物；可流动的密封剂和/或止血剂，诸如在一个实施方案中，根据本发明的止血纤维和/或聚集体组合物由氧化的纤维素基(orc)纤维材料或预粉碎的氧化纤维素(oc)基材料制成。所得止血纤维和/或聚集体组合物可用于各种手术和/或伤口愈合局部施用，诸如用于抗杀菌处理、止血、抗粘连、密封和/或用于最小化或防止泄漏，例如来自吻合部位的泄漏，诸如冠状动脉旁路移植(cabg)期间形成的泄漏。该组合物可用于在难以到达的区域中(例如在腹腔镜手术期间)、在诸如cabg和/或动静脉吻合术的吻合部位上、在其中施加压力是不应当的程序(诸如脊柱手术或神经元外科手术)中阻止出血。进行冠状动脉旁路移植(cabg)手术的患者可能会从手术过程中形成的吻合部位发生泄漏。许多这些泄漏在手术期间使用另外的缝合线或各种止血剂处理。在手术期间阻止这些泄漏并防止它们在手术后发展，将有助于外科医生更加确信他们的患者不会有手术后吻合渗漏。在需要输血或再次手术的cabg手术后的出血与发病率和死亡率显著增加相关联。在多达20％的病例中，在再次手术期间可确定特定的出血部位。手术出血的典型来源包括插管部位、近端和远端吻合部位以及ita和静脉移植物的分支。根据文献，2％-3％的cabg患者需要重新探查出血情况，并且多达20％的患者在术后出血过多从而需要输血。与几种已知产品相比，该止血组合物可具有以下优点中的一个或多个：1-可阻止例如大血管缝合线处的出血，并且因此可显著减少和阻止来自血管缝合线的出血，这与在实现血管止血方面功效有限的几种已知产品不同；2-可实现止血而不需要施加压力。几种已知产品需要施加压力(例如用纱布手动压缩)以便实现止血；3-在血液中被活化。当由水分活化时，止血纤维和/或聚集体增益结构(例如以凝块/凝胶的形式)并且可实现止血。几种已知产品具有预成形的结构完整性；4-可设置在血液中，不易漂走并且可实现止血。几种已知产品在潮湿环境中的功效有限；5-可粘附到出血部位，但仍然是可逆的，即粘附到出血部位并抵抗灌洗，但如果需要手术矫正则可被刮除以除去并进入。几种已知产品在潮湿区域中的粘附性有限，或者在施用后不易除去。所有引用的出版物的内容据此全文以引用方式并入。实施例：材料和方法表1a：氧化再生纤维素(orc)纤维。*参见下文关于制备的详细说明。表1b：用于补充orc纤维的化合物。表2示出在实验中使用的cacl2中阳离子的百分比(w/w，基于整个重量组成)。表2：在cacl2中的阳离子浓度当量的％(w/w)。所指示盐的量(w/w)钙阳离子的量(w/w)3.0％cacl20.818％3.5％cacl20.954％5.0％cacl21.363％6.0％cacl21.636％6.5％cacl21.768％氧化再生纤维素(orc)纤维制备。orc纤维的制造过程从orc材料original可吸收止血剂开始。将orc材料切割成2.54-5.08cm(1至2英寸)宽的部分，然后将材料进料到刀片，该刀片将织物切割成较小的片。然后通过两个连续的研磨过程(锤磨和空气分级机研磨)将切割的orc织物片碾磨成orc细纤维。取出来自不同研磨步骤的纤维用于将来使用，以便在最终聚集体中掺入不同的纤维尺寸。更具体地，用于制造纤维的方法包括以下步骤：裁切并切割original织物；使用锤磨研磨所得材料；在空气分级机中进行研磨步骤以用于获得长纤维和细纤维；以及任选地混合不同尺寸的纤维。进行裁切和切割以将织物裁切并切割成大约2.54cm×7.62cm(1英寸×3英寸)的适当尺寸的片。进行裁切和切割的主要操作是退绕织物辊、将织物裁切成条、将条切割成一定尺寸并将切割的片递送到第一研磨步骤中。在第一研磨步骤中，将纤维素基织物材料的加工片从裁切和切割步骤中产生的中间粗纤维转化为d90值小于452μm且d50值小于218μm的材料，而对材料的颜色指数和水溶性含量具有最小影响。在该步骤中用于研磨的机器是由fitzpatrick制造的锤磨机型型号wj-rs-d6a。该锤磨机配备有497μm圆形筛网和一组刀片，这些刀片将织物分解直到它们通过筛网以产生中间粗纤维素基纤维。研磨的参数为：约7000rpm的研磨速度；低于80℃的处理温度；8个(每个叶轮2个)刀片数量；刀片类型为225刀，冲击型刀片；刀片取向设置为“冲击”。将来自第一研磨步骤的中间粗纤维以受控速率进料到第二研磨机中。使中间粗纤维通过空气分级机设备三次进行加工以便获得所需尺寸。此外，在某些实验中，提取从第一次运行通过空气分级机取出的纤维，以便在最终聚集体中掺入不同的纤维尺寸。在该步骤中，使用quadro空气分级机f10，使用8400rpm的研磨速度、1800rpm的鼓风机速度并且3次通过。在一次通过后，所得长orc纤维的d90大于177μm且d50大于95μm。在3次通过后，所得细orc纤维的d90值小于177μm且d50值小于95μm。粉末组合物制备。在湿度受控条件下使用分析天平称重所有粉末。整个粉末制备过程中相对湿度不超过20％。所有粉末均由如上所述(表1a)制备的d90小于177μm且d50小于95μm的orc细纤维组成，并且在每个实施例中以特定比率补充有d90小于350μm且d50小于167μm的长orc纤维。实施例2中的所有粉末组合物还补充有5％cacl2、2.5％ps和2.5％εaca。例如，在实施例2和图2中，命名为10％l-orc的组合物由80％细orc纤维、10％长orc纤维、5％cacl2、2.5％ps和2.5％εaca组成。所有百分比均是整个重量组合物的w/w。表1b中详细说明的所有化合物均以粉末形式提供。将每种粉末混合物转移到研钵和研杵并充分混合，直到粉末颗粒同样/均匀地分布在组合物内。为了使湿度的吸收最小化，将粉末组合物储存在小瓶中并用塑料石蜡膜密封。聚集体制备。为了获得含有较高质量/体积比的聚集体/颗粒，进行了两个步骤：i-粉末压实(胶囊化)；以及ii-胶囊干燥、研磨/碾磨和筛分。参见下文步骤i和ii的详细说明。粉末压实。使用手动液压机(specacatlas15tons型号gs15011)和合适的可抽空粒料模头进行压实，该粒料模头具有10mm的直径(specacgs03100)。将约300mg粉末组合物(如上所述制备)装载到粒料模头中直到大约1.5-2.0cm的高度。在下一步骤中，将金属棒(其是手动液压设备的一部分)安装在粉末的顶部，并且用于通过手动液压机达到4吨的压力(约1.3吨/cm2)。在该步骤之后，形成直径为10mm且高度为大约0.3-0.5cm的胶囊(压实粉末)。将胶囊从粒料模头中释放并用研钵和研杵破碎成半体以増加用于下一个干燥步骤的表面积。胶囊干燥、研磨/碾磨和筛分。将胶囊半体在37℃的真空烘箱(cole-parmer真空烘箱型号05017-05)中干燥大约16小时以除去任何多余的湿度(并达到小于5％w/w的湿度)并且使能够研磨胶囊。使用works公司管磨机控制9737790，将干燥的胶囊半体在20,000rpm下碾磨/研磨30秒。在下一步骤中，使用mrc(筛制造商)摇筛机(型号ls200在强度水平2下)将粉末通过一组2个筛(一个孔径为420μm，并且另一个孔径为75μm)剧烈筛分1分钟。收集保留在两个筛之间的聚集体并在室温(20-27℃)下储存在紧密封闭的小瓶中，用塑料石蜡膜密封直到使用。在该阶段结束时，所有组分均存在于每种最终颗粒/聚集体组合物中并且均匀分布在其中。实施例1中的组合物为粉末形式，并且实施例2和3中的组合物为聚集体形式。血液制备。实验1中使用的血液由lahav合同研究组织(c.r.o.)从杀死(exterminated)的猪收集并且在冷藏容器(4℃)中递送。在收集血液时，在每升血液中加入5000iu肝素[肝素钠-fresenius5000iu/1ml注射液；制造商：bodene(pty)ltd经营为intramed；目录编号：9207910lab]。为了防止凝结，在到达时加入另外的肝素(每1升血液5000iu)。通过将瓶倒置几次将肝素化的血液轻轻混合。在下一步骤中，为了除去残留凝块，将肝素化的血液通过20μm聚丙烯注射器过滤器(由entegris提供的svl25d20hqsa25)过滤并收集到聚丙烯容器中(以防止由玻璃引起的血液凝结)。将过滤后的肝素化血液储存在4℃下直到使用。bloom测试。bloom是用于测量凝胶或明胶的内聚强度的测试。内聚强度表示测试材料/组合物的分子之间的结合。一般来说，bloom测试涉及确定为了产生4mm的凹陷通过圆柱形活塞(直径为12.7mm)必须施加到6.67％明胶凝胶(通过将7.5g明胶溶解在105g水中而制备)的自由表面的力(以克为单位)。对于该测试，凝胶通常在具有以下尺寸的玻璃器皿中形成：容量为150ml、内径为59mm并且高度为85mm。将下行活塞的速度设置为30mm/分钟(参见us1540979中所述的bloom测试)。在下文的实施例中，进行改进的bloom测试以测试当不同的测试粉末组合物与血液混合时形成的凝块的内聚强度。将该参数评估为每种测试组合物的潜在止血功效的指标。一般来说，较高的阻力(bloom测试中的较高值)与较高的内聚强度相关，并且表明该组合物具有较高的止血功效；低阻力与低内聚强度相关，并且表明该组合物具有低止血功效。在与未补充的(细)orc纤维比较的基础上，评估由每种测试粉末组合物引起的内聚强度。将结果表示为相对于未补充的(细)orc纤维的阻力增加倍数。改进的bloom测试如下进行：1)将300mg每种测试粉末组合物称重到7ml管(内径：15mm，高度：50mm)中。2)将2.5ml血液(如以上在“血液制备”中所述制备)加入到每种粉末组合物中。3)将管以3200rpm剧烈涡旋振荡，直到没有干燥粉末在视觉上明显为止，并且将血液-粉末组合物混合物温育3分钟以促使形成凝块。4)为了测量内聚强度，将小瓶置于'lloydlfplus’仪器中，并且以恒定的预设下降速度：5mm/分钟将金属棒[1.27cm(0.5英寸)]插入小瓶中。以毫帕(mpa)为单位测量凝块对延伸入凝块7mm处的金属棒移动的阻力。该测试在室温下进行。缝合临床前模型。使用脉冲式离体心肺分流术(cpb)模型来模拟生理条件。该模型描述于：sergeant,p.,kocharian,r.,patel,b.,pfefferkorn,m.和matonick,j.(2016)。needle-to-sutureratio,aswellassuturematerial,impactsneedle-holebleedinginvascularanastomoses(针与缝合比以及缝合材料影响血管吻合中的针孔出血)。互动式心血管与胸外科杂志(interactivecardiovascularandthoracicsurgery),22(6),813-816.doi:10.1093/icvts/ivw042。简而言之，脉冲式离体心肺分流术模型使用一系列泵和室来形成、控制和维持整个系统的血压。该模型包括用于过滤进入猪颈动脉和从猪颈动脉返回的血液的储存器、计算机集成的数据采集系统、充氧器和换热器。存在流动阻抗和体积分配调整以允许精细调整血液体积流量和压力控制。收集来自置于猪颈动脉中的缝合线的失血并称重以建立泄漏率。计算泄漏率并记录为在一段时间内收集的血液体积。为了模拟生理条件，使用以下参数：120/80mmhg的压力72/min的脉博率33℃-35℃的血液温度向1l供体猪血液中加入10,000iu肝素并用10mg/ml鱼精蛋白硫酸盐滴定以将活化凝结时间(act)调节至大约369秒。使用vetscani-stat便携式手持单元(abbottpointofcare公司)和i-statactcelitecartridge(abbottpoingofcare公司，部件号：600-9006-10)测量act。将猪颈动脉从周围组织分离并安装在系统上。使用管夹来将组织固定到配件。限制颈动脉两侧的血流，并用6-0prolene缝合线(8806h)和bv-1针以简单连续的模式缝合颈动脉。测量2分钟内的失血质量作为基线。将聚集体施用在缝合部位上并且在完成施用后使其固化4分钟。移除限制并测量2分钟内的失血质量。肝活检冲孔体内模型。使一头成熟的、约60kg的母猪在外科手术之前禁食24小时。用1150mg-1400mg氯胺酮、115mg-140mg赛拉嗪、7.5mg咪达唑仑麻醉该动物。用异氟烷维持麻醉，并且打开腹部以显示肝脏。在整个外科手术过程中连续监测平均动脉血压、体温和心率。当平均动脉血压降至低于60mmhg时终止实验。在肝叶上进行4mm直径×2mm深度的活检冲孔，并且用手术剪将标本切除。允许冲孔部位出血30秒，并以0-5的等级目视评估出血强度；由此，对未出血给出评分为0，并且对剧烈出血给出评分为5。然后，用干净的纱布擦拭冲孔部位以除去多余的血液，并将100mg测试的聚集体组合物倒入冲头腔中(例如，具有5.0％cacl2、2.5％ps和2.5％εaca的聚集体组合物相当于：40mg/cm2cacl2、20mg/cm2ps、20mg/cm2εaca)。将总量为100mg的最终组合物施加在直径为0.4cm的圆形冲头上。因此，将100mg组合物施加在π*(0.2cm)2约0.126cm2的冲头表面积上。意味着使用了793.65mg/cm2(由计算：100mg/0.126cm2得到)的最终组合物。cacl2以最终组合物的5％的浓度使用，因此793.65*0.05等于约40mg/cm2。ps以最终组合物的2.5％的浓度使用，因此793.65*0.025等于约20mg/cm2。εaca以最终组合物的2.5％的浓度使用，因此793.65*0.025等于约20mg/cm2。使用清洁纱布将温和的压力手动施加到组合物上1分钟。在4分钟的时间内监测出血，然后以0-5的等级再次评级出血强度。将结果表示为从所有平行测定实现的完全止血率的百分比。实施例1：用长orc纤维补充细orc纤维对形成的凝块的内聚强度的影响。本实施例的目的是检查由用长orc纤维补充细orc纤维引起的内聚强度。通过将增加量的长orc纤维加入到细orc纤维中来进行补充。通过使用如上所述进行的改进的bloom测试来评估效果。将细orc纤维与长orc纤维(w/w)分别以如下100:0、90:10、80:20和70:30的比率混合。图1是示出与未补充的细orc纤维相比，对于不同的测试组合物获得的阻力/内聚强度的倍数增加的条形图。改进的bloom测试的结果表明当以5mm/min的速度移动时金属棒穿过测试组合物在与血液接触时形成的凝胶在7mm延伸长度处所需的力。该力反映凝胶的阻力水平(该力越大，凝胶的阻力越大)，并且继而指示凝胶的内聚强度水平。内聚强度表示组合物的分子结合在一起的强度。棒继续其平稳移动所需的力越大，则凝胶的阻力越大并且内聚强度越大。将结果表示为相对于从未补充的细orc纤维获得的凝块阻力的倍数增加。一般来讲，可看出用长orc纤维补充细orc纤维增加了凝块的阻力和内聚强度。结果显示，细orc纤维与长orc纤维的混合物使凝块的内聚强度提高了至少1.5倍。实施例2：用长orc纤维补充细orc纤维在离体模型中的止血功效。在实施例1中获得的结果显示，用长orc纤维补充细orc纤维改善了纤维在与血液混合时形成的凝块的内聚强度。为了检查改善了内聚强度的补充是否还可改善止血能力，在缝合离体模型中测试含有以下量长orc纤维的3种组合物：整个组合物重量的0％、10％或25％，并且全部包含5％cacl2、2.5％ps、2.5％εaca。图2中示出的结果表明，当细orc纤维补充有10％长orc纤维时，所获得的止血功效几乎增加了两倍。当使用25％长orc时，相对于未补充的细orc纤维可观察到积极的趋势。不受机制的束缚，似乎长纤维为形成的凝块提供了支持基础，这改善了凝块的结构完整性，从而减少血液通过凝块渗漏的机会并改善止血功效。实施例3：通过体内测试确定的用长纤维和化合物补充细纤维对止血功效的影响。以下实施例检查了化合物和纤维补充的体内止血效果。使用如上所述的肝活检冲孔体内模型从对母猪进行的不同临床前实验收集结果。每个实验的结果在不同的表-表格3、4和5中示出。在该实验中，测试了各种聚集体组合物。测试的聚集体组合物是含有或不含有化合物和长orc纤维补充的orc纤维，化合物和orc纤维的浓度在下表中指定。补充的聚集体包括10.0％(最终混合物重量的w/w)长orc纤维(参见表1a中的尺寸分布)和77.5％-85.0％细orc纤维的orc纤维组合。该表列出了完全出血抑制/完全止血的成功率。在每个实验中，将细orc聚集体(没有任何补充)用作基线对照以检查补充化合物和长orc纤维的止血功效。表3、4和5：在肝活检冲孔体内模型中应用聚集体组合物后获得的完全止血率(每种测试组合物中的平行测定次数≥3)。在该体内模型中并且在测试条件下(表3-5)，观察到通过用长纤维和所有三种化合物(氯化钙、ps和εaca)补充细orc纤维得到的优异结果。在特定比率的补充中观察到积极效果。实施例2中的结果表明，通过用10％长纤维补充且包含5％cacl2、2.5％ps和2.5％εaca，止血有改善。在该实验中，还显示其它比率具有负面效应并降低了止血功效。尽管已在本公开中示出和描述了多种型式，但可以由本领域的普通技术人员在不脱离本发明范围的情况下进行适当修改来实现对本文所述的方法和系统进行另外改进。已经提及了若干此类可能的修改，并且其他修改对于本领域的技术人员而言将显而易见。例如，上文所讨论的示例、型式、几何形状、材料、尺寸、比率、步骤等等均是示例性的而非必需的。因此，本发明的范围应根据以下权利要求书来考虑，并且应理解为不限于说明书和附图中示出和描述的结构和操作的细节。当前第1页12