纯5-HT6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂的三重组合的制作方法

本发明涉及与乙酰胆碱酯酶抑制剂和n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂组合或作为其辅助(adjunct)的纯5-ht6受体(5-ht6r)拮抗剂或其可药用盐。本发明还涉及所述组合和含有所述组合的药物组合物在治疗认知障碍中的用途。
背景技术：
：阿尔茨海默病(alzheimer’sdisease，ad)是全世界痴呆的最常见原因。过去以及对接下来几十年的未来预测中ad病例的数量呈指数上升预期将对发达经济体以及同样对发展中经济体的社会和医疗保健系统造成巨大压力。ad还给患者的家庭和社区带来了巨大的情感和经济负担。目前已批准的用于ad的认知增强药物的清单并不长，并且历史上一直关注于乙酰胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine))。这些药物通过靶向乙酰胆碱酯酶(ache)酶来抑制乙酰胆碱(ach)水解成乙酸和胆碱而其作用。提高突触中的ach水平可以刺激胆碱能受体并促进记忆功能。尽管乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)可以暂时延缓ad中认知减退的进展，但它们的作用是适度的。ach存在于中枢和外周神经系统二者中，achei产生与外周毒蕈碱胆碱能受体有关的几种不良副作用，如胃肠道紊乱、心动过缓和过度唾液分泌(expertopinionondrugsafety，3，2004，425-440)。achei类药物的局限性在于其耐受性差、其效力不持久并且随着疾病的进展它们需要恒定的剂量滴定(cochranedatabasesystematicreviews，2006，cd005593)，这导致显著的患者不依从。这些副作用的发生率和严重程度随着剂量的增加而增加，并且通常在治疗开始时或剂量增加后更明显。因此，对用于治疗认知障碍的替代疗法存在未满足的需求。5-羟色胺6受体(5-ht6r)，是gpcr家族的一个成员，其仅在脑中表达，特别是在与认知相关的区域中，例如海马和额皮质(molecularpharmacology，1993，43，320-327)。5-ht6r的活化通常抑制胆碱能功能(britishjournalofpharmacology，1999，126，1537-1542)，而受体的阻断改善了认知功能。因此，5-ht6r可能是用于药物干预以改善患有ad的患者之认知功能的可行靶标。由于5-ht6r仅位于中央，因此认为5-ht6r拮抗剂将具有有限的外周副作用，包括通常与胆碱酯酶抑制剂相关的副作用。已经证明几种研究化合物对该受体的拮抗作用可改善动物模型中的学习和记忆(cns&neurologicaldisorders-drugtargets，2004，3，59-79)。由于阻断5-ht6r调节胆碱能活性，可能期望5-ht6r拮抗剂通过该治疗机制补充和/或增强认知功能。这反过来可以帮助减少副作用，具有更好的患者依从性，因此可以长期施用。谷氨酸能系统也参与学习和记忆并且是用于治疗阿尔茨海默病的靶标。美金刚(memantine)是用于阿尔茨海默病的另一种经批准的治疗，其通过在过度刺激的条件下抑制nmda受体而作用于谷氨酸能系统。它可以起到保护谷氨酸神经元免受过度的谷氨酸刺激，同时提高信噪比的作用。已知谷氨酸神经元在与学习和记忆相关的脑区域中的胆碱能神经元上具有突触连接。除乙酰胆碱外，已显示5-ht6r拮抗剂还提高细胞外谷氨酸水平。因此，5-ht6r拮抗剂和用于ad的其他治疗的认知效果可能是与参与学习和记忆的胆碱能和谷氨酸能系统二者相互作用的结果。由于痴呆的原因和发展取决于不同的机制，因此使用通过用于治疗ad的不同机制起作用的药物的组合可能是有利的。目前批准的用于ad的治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和nmda受体拮抗剂美金刚的组合。然而，仍然需要新药物/组合来治疗患有ad的患者。本发明的化合物是纯5-ht6r拮抗剂，其相对于密切相关的血清素受体亚型具有高亲和力和非常高的选择性，并改善动物的学习和记忆。此处提到的5-ht6r拮抗剂化合物描述于us7875605中，其通过引用并入。在上述专利中给出了这些化合物的制备。由于ad的治疗本质上是长期的，因此对于更好和更安全的治疗选择存在极度渴望的未满足的医学需求。ad患者急切寻求的治疗策略是找到辅助现有疗法的改进，其为患者带来额外的救济、降低护理者的负担、并让患者享受更好的生活质量而无需机构护理和/或住院治疗。本发明提供了纯5-ht6r拮抗剂或其可药用盐，其与achei和nmda受体拮抗剂组合增强了进行治疗的患者的认知功能。本发明基于以下不寻常的发现：具有纯5-ht6r拮抗活性的化合物、起achei作用的化合物(例如多奈哌齐)和起nmda受体拮抗剂作用的化合物(例如美金刚)的组合在其药理活性方面显示出协同作用。美金刚通过阻断脑中的谷氨酸能神经传递起作用。已经显示除乙酰胆碱外，5-ht6r拮抗剂还提高细胞外谷氨酸水平。因此，没有预料到纯5-ht6r拮抗剂+多奈哌齐+美金刚的组合将导致协同的促认知效应。然而出人意料的是，纯5-ht6r拮抗剂+achei+nmda受体拮抗剂的组合(三重组合)在动物模型中显示出协同效应，并且还提高了乙酰胆碱的水平，乙酰胆碱是在认知改善中起重要作用的神经递质。基于这些结果，可以推断纯5-ht6r拮抗剂+achei+nmda受体拮抗剂的这种组合施用和/或共同治疗可以产生有益效果以改善人中的治疗效力。此外，本发明的纯5-ht6r拮抗剂或其可药用盐增强了achei和nmda受体拮抗剂在治疗认知障碍中的作用。技术实现要素：本发明的目的是提供用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆之改进的组合疗法。在第一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂选自：1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚；1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚；和1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚；或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂是1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂是1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀，或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中nmda受体拮抗剂是美金刚或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、多奈哌齐和美金刚或其可药用盐的组合。在另一方面，本发明涉及用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆的所述组合。在另一方面，本发明涉及治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的治疗有效量的所述组合。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂，其用于在用乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂进行治疗的患者中辅助治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。在另一方面，本发明涉及化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐，其用于在用多奈哌齐和美金刚进行治疗的患者中辅助治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。在另一方面，本发明涉及化合物1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐，其用于与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂组合或辅助其用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。在另一方面，本发明涉及用于治疗认知障碍的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐组合或作为其辅助的治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆的用途。在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、多奈哌齐和美金刚或其可药用盐的组合用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆的用途。在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂和可药用赋形剂或其组合。在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、多奈哌齐和美金刚或其可药用盐和可药用赋形剂或其组合。在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂或其可药用盐以及可药用赋形剂或其组合用于治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆、血管性痴呆或额颞痴呆。附图简述图1a描绘了使用物体识别任务模型，化合物1与多奈哌齐和美金刚共同处理对认知增强性质的作用的结果。图1b描绘了使用对象识别任务模型，化合物2与多奈哌齐和美金刚共同处理对认知增强性质的作用的结果。图1c描绘了使用对象识别任务模型，化合物3与多奈哌齐和美金刚共同处理对认知增强性质的作用的结果。图2描绘了化合物1单独以及与多奈哌齐和美金刚的组合对雄性wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱之细胞外水平的作用。图3描绘了化合物2、多奈哌齐和美金刚组合对雄性wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱之细胞外水平的作用。图4描绘了化合物3、多奈哌齐和美金刚组合对雄性wistar大鼠腹侧海马中乙酰胆碱之细胞外水平的作用。图5描绘了化合物1、多奈哌齐和美金刚组合对麻醉的雄性wistar大鼠背侧海马中诱发的θ调制(thetamodulation)的作用。发明详述除非另有说明，否则本说明书和权利要求中使用的下列术语具有以下含义：本文中使用的术语“5-ht6受体拮抗剂”是指对5-ht6受体具有亲和力、阻断或抑制激动剂对5-ht6受体的功能/结合的配体或药物。本文中使用的术语“纯5-ht6受体拮抗剂”是指这样的5-ht6受体拮抗剂，其相对于密切相关的血清素亚型如5-ht1a、5-ht1b、5-ht1d、5-ht2a、5-ht2c、5-ht4、5-ht5a和5-ht7具有非常高的选择性(＞250倍)。纯5-ht6受体拮抗剂的实例包括，1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚；1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚；和1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚；或其可药用盐。上述指定的化合物的可药用盐的实例包括但不限于，1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物；1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐；和1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐。本文中使用的术语“乙酰胆碱酯酶抑制剂”是抑制乙酰胆碱酯酶分解为乙酰胆碱的化学品或药物，从而提高神经递质乙酰胆碱的水平和作用的持续时间二者。乙酰胆碱酯酶抑制剂的实例是多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏。优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐和卡巴拉汀。更优选地，乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。多奈哌齐是一种批准用于治疗阿尔茨海默病的轻度、中度和重度痴呆的药物。多奈哌齐是一种酶乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂并作为盐酸盐以商品名出售。卡巴拉汀是一种批准用于治疗阿尔茨海默病的轻度、中度和重度痴呆的药物。卡巴拉汀是一种可逆的胆碱酯酶抑制剂并作为酒石酸盐以商品名和exelon出售。加兰他敏是一种批准用于治疗阿尔茨海默病的轻度、中度和重度痴呆的药物。加兰他敏是一种可逆的竞争性乙酰胆碱酯酶抑制剂并作为氢溴酸盐以商品名出售。本文中使用的术语“nmda受体拮抗剂”是指通过抑制nmda受体作用于谷氨酸能系统的一类化合物。nmda受体拮抗剂的实例是美金刚。美金刚是一种批准用于治疗阿尔茨海默病的中度至重度痴呆的药物。美金刚是nmda受体拮抗剂并作为盐酸盐以商品名和namenda出售。美金刚和多奈哌齐的组合被批准用于治疗阿尔茨海默病的中度至重度痴呆，并作为盐酸美金刚盐和盐酸多奈哌齐盐以商品名出售。短语“治疗有效量”定义为本发明化合物产生以下作用的量：(i)治疗本文中所述特定疾病、病症或紊乱，(ii)消除本文中所述特定疾病、病症或紊乱的一种或更多种症状以及(iii)延迟本文中所述特定疾病、病症或紊乱的一种或更多种症状的发生。本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物的盐，并且根据本文中所述化合物上存在的特定取代基，通过与合适的有机酸或无机酸或酸衍生物反应制备。本文中使用的术语“患者”是指动物。优选地，术语“患者”是指哺乳动物。术语哺乳动物包括动物，例如小鼠、大鼠、狗、兔、猪、猴、马和人。更优选地，患者是人。本文中使用的术语“阿尔茨海默病”是指引起记忆、思考和行为问题的痴呆。阿尔茨海默病可以是轻度至重度的。本文中使用的化合物1是具有以下化学结构的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物，并且在wo2015083179a1中描述了更大规模制备该化合物的过程。本文中使用的化合物2是具有以下化学结构的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐，本文中使用的化合物3是具有以下化学结构的1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐，本文中使用的术语“治疗”是指对哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(a)减缓或抑制临床症状的发展；和/或(b)引起临床症状的消退。本文中使用的术语“用于...的化合物”包括以下任意一种或更多种：(1)化合物的用途，(2)使用化合物的方法，(3)在治疗...中的用途，(4)用于制造用于治疗....的药物组合物/药物的用途，或(5)治疗/预防/减少/抑制...的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的活性化合物。本文中使用的术语“认知障碍”是指一组主要影响学习、记忆、感知和解决问题的精神健康障碍，并且包括健忘症、痴呆和谵妄。认知障碍可能由疾病、病症、小病(ailment)或毒性引起。认知障碍的实例包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、路易体痴呆(lbd)、血管性痴呆或额颞痴呆(ftd)。优选地，认知障碍是阿尔茨海默病。本文中使用的术语“辅助”或“辅助治疗”是指对已经接受至少一种用于认知障碍的其他治疗的患者的额外治疗。向患者施用用作辅助疗法的药物以使主要治疗更好地起作用。实施方案本发明包括本文中所述的所有组合而没有限制，然而，本文中以下列实施方案的形式讨论了本发明的一些优选方面和要素。在一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂是1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物。在另一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂是1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合；其中纯5-ht6受体拮抗剂是1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、多奈哌齐和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、卡巴拉汀和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、加兰他敏和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、多奈哌齐和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、卡巴拉汀和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、加兰他敏和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、多奈哌齐和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、卡巴拉汀和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚、加兰他敏和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、酒石酸卡巴拉汀和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、氢溴酸加兰他敏和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐、酒石酸卡巴拉汀和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐、氢溴酸加兰他敏和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐、酒石酸卡巴拉汀和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐、氢溴酸加兰他敏和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明提供了纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合，其比纯5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂或纯5-ht6受体拮抗剂和nmda受体拮抗剂的组合更有效。在另一个实施方案中，本发明提供了纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合，其比单独的纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂更有效。在另一个实施方案中，本发明提供了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合，其比1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物和盐酸多奈哌齐、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚或1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物和盐酸美金刚的组合更有效。在另一个实施方案中，本发明提供了1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合，其比单独的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚更有效。在另一个实施方案中，纯5-ht6受体拮抗剂的可药用盐包括但不限于二甲磺酸盐一水合物盐、二盐酸盐、草酸盐、酒石酸盐等。优选地，可药用盐是二甲磺酸盐一水合物盐和二盐酸盐。更优选地，可药用盐是二甲磺酸盐一水合物盐。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的所述组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基)-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物与盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。在另一方面，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐在用乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂进行治疗的患者中用于阿尔茨海默病的辅助治疗。在另一方面，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐在用乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂进行治疗的患者中用于阿尔茨海默病的辅助治疗。在另一方面，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐在用乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂进行治疗的患者中用于阿尔茨海默病的辅助治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物在用多奈哌齐和美金刚或其可药用盐进行治疗的患者中用于阿尔茨海默病的辅助治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐在用多奈哌齐和美金刚或其可药用盐进行治疗的患者中用于阿尔茨海默病的辅助治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(4-异丙基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二盐酸盐在用多奈哌齐和美金刚或其可药用盐进行治疗的患者中用于阿尔茨海默病的辅助治疗。在另一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的辅助在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐的组合在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物与多奈哌齐或其可药用盐和美金刚或其可药用盐的组合在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物与盐酸多奈哌齐和盐酸美金刚的组合在制造用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及纯5-ht6受体拮抗剂与的组合用于治疗阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的纯5-ht6受体拮抗剂与的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是轻度阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是中度阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗阿尔茨海默病的组合，其中阿尔茨海默病是重度阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，本发明涉及这样的组合，其中可以同时或分开向患者施用活性成分。在另一方面，本发明组合的活性成分通常通过根据标准药学实践将活性成分配制成药物组合物来施用。在另一方面，本发明组合的活性成分可以经口、经鼻、局部、皮肤或肠胃外途径施用。在另一方面，本发明组合的活性成分可以通过相同或不同的施用途径施用。例如，本发明的5-ht6受体拮抗剂可以经口施用，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以透皮施用，且nmda受体拮抗剂可以局部施用。可以使用一种或更多种其可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、助溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、调味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯树胶、镁砂(magnesia)、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇类，例如乙醇，丙醇或甘油，糖溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液等，或多种赋形剂的混合物。在另一方面，本发明的活性化合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂(pellets)、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气溶胶剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及用于制备其的方法是本领域公知的。在另一方面，本发明的药物组合物按重量计含有1％至90％、5％至75％和10％至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中活性化合物或其可药用盐的量可以为约1mg至约500mg或约5mg至约400mg或约5mg至约250mg或约7mg至约150mg或在落入1mg至500mg的较宽范围内的任何范围内。在另一方面，本发明组合的药物组合物可以是常规制剂，例如速释制剂、改良释放制剂例如缓释制剂、延迟释放制剂和延长释放制剂或新的递送系统，例如经口崩解制剂和透皮贴剂。活性化合物的剂量可以根据例如患者的年龄和体重，待治疗疾病的性质、施用途径以及严重程度的因素和这样的其他因素而改变。因此，任何提及关于化合物1、2和3的药理学有效量都涉及上述因素。在另一方面，5-ht6受体拮抗剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂以日剂量1mg至300mg；例如1、5、10、20、25、30、50、75、100、150、200或300mg，优选以日剂量10、25、30、50、75、100、125或150mg且最优选以日剂量10、25、50、75、100或125mg共同施用。在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂可以与5-ht6受体拮抗剂和nmda受体拮抗剂以日剂量1mg至30mg；例如1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、15、16、23、24、25或30mg，优选以日剂量1、1.5、2、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13、13.3、16、23、24或25mg，且最优选以日剂量1.5、3、4、4.5、5、6、8、9.5、10、12、13.3、16、23或24mg共同施用。在另一方面，nmda受体拮抗剂美金刚可以与5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂以日剂量1mg至40mg；例如5、10、14、20、28或40mg，优选以日剂量5、10、14、20或28mg，且最优选以日剂量5、7、10、14、20或28mg共同施用。在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂、多奈哌齐可以与5-ht6受体拮抗剂和nmda受体拮抗剂以日剂量2mg至30mg；例如2、5、10、15、23、25或30mg，优选以日剂量2、5、10、23或25mg，且最优选以日剂量5、10或23mg共同施用。在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂、卡巴拉汀可以与5-ht6受体拮抗剂和nmda受体拮抗剂以日剂量0.5mg至15mg；例如1、1.5、3、4.5、5、6、9.5、10或13.3mg，优选以日剂量1、1.5、3、4.5、5、6、9.5或13.3mg，且最优选以日剂量1.5、3、4.5、6、9.5和13.3mg共同施用。在另一方面，乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏可以与5-ht6受体拮抗剂和nmda受体拮抗剂以日剂量1mg至30mg；例如1、2、4、6、8、12、16、24和30mg，优选以日剂量2、4、6、8、12、16和24mg，且最优选以日剂量4、8、12、16和24mg共同施用。在另一方面，治疗包括每天向患者施用1mg至200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用1mg至10mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用25mg至125mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用150mg至200mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用10mg至100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用10mg至50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用25mg至50mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用75mg至100mg的1-[(2-溴苯基)磺酰基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1h-吲哚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用1mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用5mg至25mg的多奈哌齐或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用5、10或23mg的多奈哌齐或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用1mg至40mg的美金刚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用5mg至30mg的美金刚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天向患者施用5、10、14、20或28mg的美金刚或其可药用盐。在另一方面，治疗包括每天一至三次、每周一至三次或每月一至三次向患者施用活性化合物。优选地，治疗包括每天一次、每天两次或每天三次向患者施用化合物。更优选地，治疗包括每天一次向患者施用化合物。实施例以下给出的实施例仅以举例说明的方式提供，因此不应解释为限制本发明的范围。缩写：5-ht1a：5-羟基色胺1a受体5-ht1b：5-羟基色胺1b受体5-ht1d：5-羟基色胺1d受体5-ht2a：5-羟基色胺2a受体5-ht2c：5-羟基色胺2c受体5-ht4：5-羟基色胺4受体5-ht5a：5-羟基色胺5a受体5-ht6：5-羟基色胺6受体5-ht7：5-羟基色胺7受体anova：方差分析ap：前后向acsf：人工脑脊液camp：环腺苷一磷酸cacl2.2h2o：氯化钙二水合物dv：背腹向ec50：半数最大有效浓度edta：乙二胺四乙酸eeg：脑电图gpcr：g蛋白偶联受体hcl：盐酸h：小时i.p.：腹膜内i.v.：静脉内kcl：氯化钾kb：结合常数ki：抑制常数lc-ms/ms：液相色谱法-质谱发/质谱法mg：毫克mgcl2：氯化镁min：分钟ml：内外侧(mediallateral)mm：毫摩nmol/l：纳摩尔/升nacl：氯化钠nah2po4·2h2o：磷酸二氢钠二水合物na2hpo4·7h2o：磷酸一氢钠七水合物npo：脑桥吻核(nucleuspontisoralis)nm：纳摩p.o.：经口s.c.：皮下s.e.m.：平均值的标准误差μm：微摩θ：西塔实施例1：5-ht6受体kb值的测定：表达重组人5-ht6受体和pcre-luc报告系统的稳定的cho细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来测定化合物与gpcr的结合。在该特异性测定中，测量了通过受体的活化或抑制而调节的细胞内camp水平。重组细胞携带有在camp反应元件控制下的荧光素酶报告基因。使上述细胞于96孔澄清底的白色板中在含有10％胎牛血清(fbs)的hamsf12培养基中生长。在添加化合物或标准激动剂之前，使细胞在血清饥饿(serumstarved)条件下过夜。向细胞添加在optimem培养基中的10μm血清素以及浓度渐增的受试化合物。在co2培养箱中于37℃下继续孵育4小时。除去培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。使细胞裂解并在光度计中测量荧光素酶活性。使用graphpad软件将发光单位相对于化合物的浓度作图。将化合物的ec50值定义为降低50％荧光素酶活性所需的浓度。在同一软件中通过供给测定中使用的激动剂浓度及其ec50值来计算kb值。参考文献：molecularbrainresearch，2001，90，110-117和britishjournalofpharmacology，2006，148，1133-1143结果：在基于cre-luc的对人重组5-ht6受体的报告基因测定中化合物1、2和3显示出拮抗活性，没有可检测的激动剂活性。下表中列出的kb值是三次独立实验的平均值。s.no实施例kb(nm)1化合物14.2±0.92化合物27.2±1.83化合物31.6±0.3实施例2：5-ht6受体ki值的测定根据以下程序在mdspharmaservices和novascreen上测试化合物。材料和方法：受体来源：在hela细胞中表达的人重组体放射性配体：[3h]-lsd(60-80ci/mmol)最终配体浓度-[1.5nm]非特异性配体：5μm血清素(5-ht)参照化合物：美赛西平甲磺酸盐阳性对照：美赛西平甲磺酸盐孵育条件：反应在含有10mmmgcl2、0.5mmedta的50mmtris-hcl(ph7.4)中于37℃下进行60分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定捕获在过滤器上的放射性并与对照值比较以确定受试化合物与克隆的血清素5-ht6结合位点的任何相互作用。参考文献：molecularpharmacology，1993，43，320-327结果：当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-ht6受体进行测试时，化合物1、2和3选择性地结合5-ht6受体。ki值列于下表。s.no实施例ki(nm)1化合物12.042化合物24.963化合物33.67实施例3：5-ht2a受体ki值的测定根据以下程序测试化合物。材料和方法：受体来源：重组哺乳动物细胞放射性配体：[3h]-酮色林(47.3ci/mmol)最终配体浓度-[1.75nm]非特异性配体：0.1mm1-萘基哌嗪(1-np)参照化合物：1-萘基哌嗪(1-np)阳性对照：1-萘基哌嗪(1-np)孵育条件：反应在67mmtris-hcl(ph7.4)中于37℃下进行1小时。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定捕获在过滤器上的放射性并与对照值比较以确定受试化合物与克隆的血清素5-ht2a结合位点的任何相互作用。参考文献：methodsinmolecularbiology，2002，190，31-49结果：当通过体外放射性配体结合技术对人重组5-ht2a受体进行测试时，化合物1、2和3与5-ht2a受体较弱地结合。下面列出的ki值是三次独立实验的平均值。s.no实施例ki1化合物12514±377nm2化合物2＞10μm3化合物3926±317nm实施例4：还在novascreen的商用面板(commercialpanel)中评估了受试化合物相对于密切相关的血清素亚型如5-ht1a、5-ht1b、5-ht1d、5-ht2a、5-ht2c、5-ht4、5-ht5a和5-ht7的5-ht6受体选择性。化合物1、2和3已显示出相对于这些受体亚型超过250倍的选择性。实施例5：物体识别任务模型通过使用此模型评估了本发明化合物的认知增强性质。雄性wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。在每个笼子中饲养四只动物。从实验前一天开始使动物保持20％的食物剥夺。在整个实验过程中随意提供水。在温度和湿度受控的室内，将动物保持在12小时光照/黑暗周期。该实验在由丙烯酸制成的旷场中进行。在第1天，在没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独的场地(旷场)。在熟悉试验(t1)和选择试验(t2)之前，大鼠在适应的当天接受载剂或多奈哌齐和美金刚或受试化合物、多奈哌齐和美金刚。在熟悉阶段(t1)期间，将大鼠单独放置于场地中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)放置在离墙壁10cm处。在t1后24小时，评估长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放到与t1试验中相同的场地中。在选择阶段(t2)期间，允许大鼠在存在熟悉的物体(a3)的拷贝和一个新物体(b)的情况下探索场地3分钟。在t1和t2试验期间，使用秒表记录每个物体的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须同时将鼻子以小于1cm的距离朝向物体)。t1是探索熟悉物体所花费的总时间(a1+a2)。t2是探索熟悉物体和新物体所花费的总时间(a3+b)。辨别指数是在选择试验(t2)中探索新物体所花费的时间除以探索新物体与熟悉的物体所花费的时间的总和之比。按照behaviouralbrainresearch，1988，31，47-59中所述进行物体识别测试。结果：与载剂治疗相比，在用多奈哌齐和美金刚治疗的组中未观察到辨别指数的显著提高。然而，用受试化合物、多奈哌齐和美金刚共同处理的组显示出记忆终点(辨别指数)的显著改善。该研究的结果在图1a-1c中提供。实施例6：评估雄性wistar大鼠腹侧海马中的乙酰胆碱调节实验过程在异氟烷麻醉下，在雄性wistar大鼠(240至300g体重)的腹侧海马中立体定位地植入微透析引导套管(ap：-5.2mm，ml：+5.0mm，dv：-3.8mm)。坐标是根据大鼠脑图谱(paxinos和watson2004)以及取自前囟和垂直于头骨的参考点而采取的。使大鼠在圆底树脂玻璃(plexiglas)碗中自由进食饲料和水，单独恢复4天。在4至5天的手术恢复后，将雄性wistar大鼠连接到平衡杠杆臂上的双重石英内衬的双通道液体旋轴(instech，uk)，这使得动物可不受限制的运动。在研究开始前16小时，将预平衡的微透析探针(4mm透析膜)通过引导套管插入腹侧海马中。在研究的当天，用人工脑脊液(acsf；nacl147mm，kcl3mm，mgcl21mm，cacl2.2h2o1.3mm，nah2po4·2h2o0.2mm和na2hpo4·7h2o，1mm、ph7.2)以1.5μl/分钟的流量灌注探针并保持2小时的稳定期。在受试化合物(1或3mg/kg，p.o.)或载剂处理之前，以20分钟的间隔收集五个基础样品。在施用受试化合物后30分钟施用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)。在受试化合物处理后额外收集透析液样品4小时。在分析之前将透析液储存在-50℃以下。使用lc-ms/ms方法在0.103至103.491nmol/l的校准范围内对透析液中的乙酰胆碱进行定量。将乙酰胆碱的所有微透析数据绘制为由100％的平均透析液基础浓度(定义为五个给药前值的平均值)的变化百分比。使用双因素方差分析(时间和处理)将乙酰胆碱水平的变化百分比与多奈哌齐和美金刚组合进行比较，然后进行bonferroni事后检验。计算乙酰胆碱水平变化百分比的曲线下面积(auc)值并使用单因素anova随后进行dunnett检验比较平均auc值与多奈哌齐和美金刚处理之间的统计学显著性。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。认为不正确的探针放置是排除来自动物的数据的标准。参考文献：paxinosg.和watsonc.(2004)ratbraininstereotaxiccoordinates.academicpress，newyork结果：化合物1用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)处理使得海马乙酰胆碱水平提高至最大值为基础水平的1204±106％。化合物1与多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合产生乙酰胆碱的剂量依赖性提高。化合物1、多奈哌齐和美金刚的组合后乙酰胆碱的提高显著高于多奈哌齐和美金刚的组合。在1mg/kg，p.o.和3mg/kg，p.o.组合后，观察到乙酰胆碱的平均最大提高分别为给药前水平的1383±194和2136±288％(图2(a))。在化合物1(3mg/kg，p.o.)、多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)处理后计算的平均曲线下面积值(auc)显著高于多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合(图2(b))。化合物2用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)的处理使得海马乙酰胆碱水平提高至最大值为基础水平的691±148％。化合物2(3mg/kg，p.o.)、多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合后乙酰胆碱的提高显著高于多奈哌齐和美金刚组合，在给药前水平之上平均最大提高1776±365％(图3(a))。用化合物2(3mg/kg，p.o.)、多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合处理后计算的平均曲线下面积值(auc)显著高于多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合(图3(b))。化合物3用多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)的处理使得海马乙酰胆碱水平提高至最大值为基础水平的691±148％。化合物3(3mg/kg，p.o.)、多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合后乙酰胆碱的提高显著高于多奈哌齐和美金刚组合，在给药前水平之上平均最大提高1141±258％(图4(a))。化合物3(3mg/kg，p.o.)、多奈哌齐(1mg/kg，s.c)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合的处理后计算的平均曲线下面积值(auc)显著高于多奈哌齐(1mg/kg，s.c.)和美金刚(1mg/kg，s.c.)组合(图4(b))。实施例7：评估麻醉的雄性wistar大鼠背侧海马中的θ调制在θ节律(频率范围为4至8hz)中发生的同步海马eeg活动与体内记忆过程相关。实验过程将雄性wistar大鼠(240至320g)腹膜内用1.2至1.5g/kg氨基甲酸乙酯麻醉，在麻醉下将导管经手术植入左股静脉以施用药物。在插管后，将动物置于立体定位框架中以用于在背侧海马中(ap，-3.8mm；ml，+2.2mm；dv，距硬脑膜-1.5mm；paxinos和watson，1994)植入电极(不锈钢丝，plasticsone)以及在npo中(ap，-7.8mm；ml，±1.8mm；dv，-6.0mm；paxinos和watson、1994)植入双极刺激电极(无捻不锈钢丝，其尖端间隔0.75-1.0mm，plasticsone)。另外，将一个电极植入小脑中作为参照。使用grasss88刺激器和psiu6刺激隔离单元(grassmedicalinstruments，quincy，ma)，通过6-s电刺激训练(20-160μa，0.3ms脉冲持续时间，250hz)以0.01训练/秒的速率传递至npo诱发海马θ节律。使用ponemah(5.2版)软件以1000hz的速率记录eeg并使用neuroscore(3.0版)存储用于离线分析。通过使用在控制条件下引起θ节律至最大振幅的50％所需的电流来达到基线振幅水平。在1小时的稳定期后，进行基线记录30分钟，然后进行载剂或化合物1处理(1mg/kg，i.v.)。在化合物1处理后30分钟施用多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)和美金刚(0.3mg/kg，i.v.)并继续再记录1小时。计算在30分钟基线期间的刺激期中θ频率的功率并计算处理后这些测量的变化百分比。使用双因素方差分析(时间和处理)，将化合物1、多奈哌齐和美金刚的组合处理后的相对θ功率的变化百分比与多奈哌齐和美金刚进行比较，然后进行bonferroni事后检验。在p值小于0.05时认为具有统计学显著性。参考文献：paxinosg.和watsonc.(2004)ratbraininstereotaxiccoordinates.academicpress，newyork结果：用多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)和美金刚(0.3mg/kg，i.v.)组合处理使得海马θ功率提高约176±25％。化合物1(1mg/kg，i.v.)与多奈哌齐(0.3mg/kg，i.v.)和美金刚(0.3mg/kg，i.v.)的组合使θ功率水平显著提高并且峰值水平达到给药前水平的221±25％(图5)。当前第1页12