一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法与流程

本发明涉及一种放射性近距离治疗器具的制备方法，尤其涉及一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法。

背景技术：

恶性肿瘤一直是威胁人类健康的重大疾病，利用放射性粒子进行组织间近距离治疗肿瘤是近几十年发展起来的新技术。放射性粒子是一种小型放射源，该放射源把放射性同位素装在钛管中，两端用激光或电子束技术焊接形成密封源，其尺寸一般为外径0.8mm，长度为4.5mm。放射性粒子常用的核素有¹⁹²Ir、¹⁹⁸Au、¹⁶⁹Y、¹³¹Cs、¹⁰³Pd和¹²⁵I等，尤其是¹⁰³Pd和¹²⁵I。近距离治疗将放射性粒子直接植入病灶，近距离持续照射，破坏肿瘤细胞核的DNA双键，致死或亚致死肿瘤细胞，使其失去复制能力，从而达到治疗目的，同时所用同位素射线能量较低，能够有效避免射线在照射途中损伤正常组织。

放射性粒子组织间植入治疗肿瘤是一种非常有效的治疗手段，具有抑制肿瘤效率高，剂量分布合理，方便与手术配合形成互补等优点，但也存在放射性粒子植入后在组织内发生位移、粒子植入手术繁琐等缺点。而放射性粒子链是放射性粒子近距离治疗应用以来出现的新技术，即通过物理或化学方法将放射性粒子、影像标记物等多种组件通过生物相容性材料(尤其是生物可降解)组装成粒子链。

放射性粒子链的应用具有如下优点：(1)放射性粒子链植入后不再因为体位变化或瘤体形变等原因出现迁移情况，使粒子剂量分布满足治疗计划系统(TPS)布源剂量要求。(2)增加了放射性粒子植入术的适应症，尤其是肿瘤部位存在松散组织，如肿瘤部位存在大量腺体，植入部位不适宜单个粒子植入的情况。(3)放射性粒子链一般都具有较好的弹性和机械性能，这样会随着肿瘤组织的缩小而发生顺应性变形。(4)放射性粒子链的成型材料一般由生物相容性材料(尤其是生物可降解材料)制作，材料的生物降解时间数周，与肿瘤接受放射性粒子照射后发生的萎缩周期相当，治疗结束后不影响正常组织。(5)放射性粒子链使用的成型材料使得放射性粒子不与肿瘤组织直接接触，这样避免了局部组织因剂量过度而发生坏死现象。(6)通过植入系统植入粒子链，可以一次性实现多颗放射性粒子布局，减少了植入手术时间和医护人员的照射剂量。(7)放射性粒子链组装由厂家完成，方便用户，提高了产品附加值。

本发明人以前发明的中国专利名称为《一种放射性粒子链》申请公开号为CN103736201A中提出了一种以亲水性的海藻酸盐作为成型材料包裹形成的粒子链，植入后在体内潮湿环境下可以快速软化，最后随着肿瘤组织的缩小而发生变形并最后降解，但这种粒子链在体内软化后缺乏足够的支撑力，只适合组织密度大的肿瘤处植入，对于存在大量管腔、腺体部位的肿瘤，这种粒子链很容易发生位移，造成剂量偏差。

本发明人以前发明的中国专利名称为《一种放射性粒子链的制备方法》申请公开号为CN 103736200A中提出了一种模具成型的粒子链制备方法，但这种方法需要使用固化操作，不能一次成型，而且成型操作时需要使用含盐分的溶液，容易对模具造成腐蚀。

鉴于上述缺陷，本发明人经过长时间的研究和实践终于获得了本创作。

技术实现要素：

针对背景技术中的问题，本发明提供了一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法，用以克服上述技术缺陷。

为实现上述目的，本发明提出如下技术方案：

一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：

(1)制作管材：将管材材料用挤出的方式制作成管材，或者直接用管材模具制作成管材；

(2)放射性粒子的装载：将放射性粒子依次装入步骤(1)所制作的管材中；

(3)成型：将装有放射性粒子的管材放入事先设定好形状的模具中加热，使管材融化，冷却后脱模即可成型；

所述管材材料包括聚己内酯PCL。

进一步地，所述管材材料还包括填料和/或增塑剂；

所述填料包括无机填料和聚合物填料，所述填料占所述包裹层比重不超过20％；

所述增塑剂包括天然或者合成液体酯类材料，所述增塑剂占所述包裹层比重不超过10％。

进一步地，所述无机填料为碳酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、炭黑、氮化硅、氢氧化铝中的一种或多种；

所述聚合物填料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、纤维素中的一种或多种；

所述增塑剂为柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油、椰子油中的一种或多种。

进一步地，所述步骤(2)还包括将其他组件装载入管材中；

所述其他组件包括间隔组件、锚定及标记物组件；

各个组件之间可以无间隔的方式依次装载，或者将单个组件转载入管材中的预定位置，组件之间存在间隔。

进一步地，所述管材的内径大于所述放射性粒子和所述其他组件中的最大外径，且所述管材的内径与所述最大外径之差≤0.4mm。

进一步地，所述管材的壁厚0.05mm-2mm。

进一步地，在所述步骤(3)中，管材加热到不低于60℃；

管材的加热时间1秒-10分钟。

进一步地，在所述步骤(3)中，管材加热到60-100℃；

所述管材的加热时间优选10秒-1分钟。

本发明的有益效果在于：

本发明采用了具有形状记忆功能的可降解材料PCL作为成型材料，以PCL为主要成型材料制作的粒子链具有如下优点：

1、PCL具有形状记忆功能，因此，对于不同形状的粒子链，都可以通过穿刺针一次性完成植入手术，尤其是位置复杂的肿瘤，需要使用曲线状的粒子链时，使粒子链的植入手术变得简单。

2、PCL的形状记忆功能可提供足够的不同方向的支撑力，尤其是人体管腔、腺体部位附近的肿瘤，以PCL为主要成型材料制作的粒子链同时可以对管腔、腺体保持一定的支撑力，尤其是螺旋状或其他复杂形状的粒子链，对链的轴向有较强的支撑力，确保粒子链植入手术后不影响管腔、腺体的正常生理功能。

3、PCL具有生物降解性，通过不同的分子量配比以及加速降解的填料等成分的调节，做到粒子链中的放射性剂量基本释放完毕时，PCL也同步降解完毕。

4、PCL的熔点低，只有60℃左右，适合医护人员在手术前甚至手术中随时调整粒子链的形状和布局，以应对手术时出现的各种状况。

5、PCL为主要成型材料的粒子链可以根据需要形成多条粒子链的组合结构。

以PCL为主要成型材料制作的粒子链制备方法具有如下优点：

1、制作过程简便，只需要一次性加热即可成型为产品。

2、制作流程方便，无需使用复杂设备，制作时间很短，可手术现场操作。

3、制作的产品可以重复加热/冷却成型。

4、可以将多个PCL为主要成型材料制作的粒子链进行拼接、编织、融合、裁剪成不同形状、不同功能的多条粒子链组合，以适应复杂的临床情况。

说明书附图

图1是本发明的一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法流程图。

图2是本发明的一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法所获得产品结构图。

图中，1-放射性粒子，2-包裹层，3-间隔组件。

具体实施方式

本发明提供了一种具有形状记忆功能的可降解放射性粒子链的制备方法，如图1所示，所述方法包括如下几个步骤：

1、制作管材：

将PCL与填料、增塑剂混合后，用挤出的方式制作成PCL管材，或者直接用管材模具制作成管材，管材的内径与放射性粒子的外径相匹配，一般放射性粒子的外径为0.8mm，管材的内径为0.8mm-1.2mm，管材内径过小，就无法装载放射性粒子，管材内径过大，放射性粒子装载位置容易发生偏移；管材壁厚0.05mm-2mm，管壁过薄会使得粒子链机械支撑力不够，过厚会增加成本，并会使得粒子链不适合使用穿刺针的方式植入。形成管材后，可以根据需要裁剪成适当的长度。

2、放射性粒子的装载：

根据事先设计的要求，将放射性粒子、标记物、隔离物等组件依次装入PCL管中，各个组件之间可以无间隔的方式依次装载，也可以将单个组件转载入PCL管中的预定位置，组件之间可以存在空隙，装入方式可以用推杆将组件依次推入到管材中预定的位置，其中推杆直径小于管材内径，或者将相应组件依次无间隙地插入管材中，插入过程中各组件依次滑入预定位置。

3、成型：

将PCL管放入事先设定好形状的模具中加热到不低于60℃，优选60-100℃，最优70℃，使PCL管融化，冷却后脱模即可成型。PCL管的成型很快，加热时间1秒-10分钟，优选10秒-1分钟，最优20秒，即可完成成型过程。成型过程可以多次重复，可以将多条粒子链组装形成复杂的粒子链结构。

利用上述方法所制得的可降解放射性粒子链包括至少一放射性粒子1与一包裹层2，如图2所示。

所述放射性粒子为放射源，并且至少有一部分被所述包裹层包裹。

所述包裹层材料包括PCL。

聚己内酯，简称PCL，通常是由ε-己内酯单体经由开环聚合反应而得到的热塑性半结晶聚酯。PCL熔点为59～64℃，玻璃化温度为-60℃，其结构重复单元上有5个非极性亚甲基和一个极性酯基，因而具有良好的柔韧性和加工性，制作的粒子链则具有形状记忆性和生物降解性。

所述包裹层的材料还包括填料和/或增塑剂。

所述填料包括无机填料和聚合物填料，填料可以降低成本、提高包裹层材料的机械性能以及调节包裹层在体内的降解时间。所述无机填料为碳酸钙、硫酸钙、羟基磷灰石、炭黑、氮化硅、氢氧化铝中的任意一种或者任意几种以任意比例所组成的混合物，所述聚合物填料为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、纤维素中的任意一种或者任意几种以任意比例所组成的混合物，所述填料占所述包裹层比重不超过20％。

所述增塑剂包括天然或者合成液体酯类材料，增塑剂与PCL有较好的相容性，可调节包裹层的韧性。所述增塑剂为柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、三醋酸甘油酯、蓖麻油、椰子油中的任意一种或者任意几种以任意比例所组成的混合物，所述增塑剂占所述包裹层比重不超过10％。

所述可降解放射性粒子链还包括至少一间隔组件3，所述间隔组件至少有一部分包裹在所述包裹层中，用于优化所述放射性粒子放射剂量、改善所述放射性粒子链机械性能，所述间隔组件材料为生物相容性材料。

所述可降解放射性粒子链呈直线形、圆弧形、环形、螺旋状、分叉形、十字形、网状中的任意一种结构或者任意多条粒子链的组合结构。

所述可降解放射性粒子链还包括具有锚定放射性粒子链位置和/或标记和/或隔离功能的组件。

锚定组件是用来固定粒子链的位置的，一般为突出物，可以位于粒子链的任何表面，确保粒子链植入后不会在组织内发生位移。标记物为X光或者CT等不透性材料，用于在手术中利用X光、超声、CT等手段标定粒子链的位置，标记物可以标记在粒子链的两端，也可以标记在每两颗相邻颗放射性粒子的间隙中。

对以PCL为主要成型材料制作的粒子链的质量控制主要为：

1、外观检测：制作的以PCL为主要成型材料制作的放射性粒子链外观均匀，放射性粒子排列均匀，间隔距离统一。

2、穿刺针测试：将直线形、圆弧形或者其他曲线形粒子链通过18号穿刺针头，通过时无明显阻力，通过后放射性粒子链保持完整。

3、机械稳定性测试：将放射性粒子链(无论什么形状)两端放置于两块木板上，中间悬空，放射性粒子链未发生因自重而产生的变形，而且在链中间负重0.1克后仍无肉眼可见变形，表明放射性粒子链机械性能稳定。

4、形状记忆性能测试：将放射性粒子链施加一定的外力使之变形，撤除外力后放射性粒子链回复原形，具体表现为，圆弧形或者其他曲线形粒子链通过18号穿刺针头后能恢复原形，将放射性粒子链(无论什么形状)两端放置于两块木板上，中间悬空，链中间负重2克后发生变形，撤除负重后粒子链恢复原形，对于螺旋形粒子链，将粒子链悬挂，底部施加负重，负重2克时发生弹性拉伸，同时螺旋直径变小，撤除负重时螺旋状粒子链恢复原形。

5、存储稳定性性能测试：将制作的放射性粒子链在4℃和室温下密闭保存一个月，再对其外观测试、穿刺针测试、机械性能测试、形状记忆性能测试，结果表明，存储期间对各项性能无明显变化。

6、生物降解性能测试：将放射性粒子链放入37℃生理盐水中，以粒子链中粒子散开不再呈链状、成型材料破裂成碎片作为完全降解的标准，测试结果为以PCL为主要成型材料制作的放射性粒子链降解时间为10个月，符合临床应用要求。

为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的保护范围仍以权利要求为准，包括在此基础上所作出的显而易见的变化或变动等。

实施例1：

制作管材：将PCL(分子量50000)单独加入挤出机中，制作成内径0.8mm，壁厚0.2mm的管材。

放射性粒子的装载：将10颗外径为0.8mm、长度为4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次装入PCL管中，粒子之间无空隙。

成型：将装入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在加热板上加热到70℃，管壁变得透明后停止加热，冷却后形成直线状粒子链。

将制得的放射性粒子链进行检测，外观呈直线形，表面均匀，可顺利通过18号穿刺针头，将放射性粒子链两端放置于两块木板上，中间悬空，放射性粒子链未发生因自重而产生的变形，而且在链中间负重0.1克后仍无肉眼可见变形，表明放射性粒子链机械性能稳定，在链中间负重2克后发生明显的弯曲变形，撤去负重后恢复成直线形，表明放射性粒子链具有形状记忆功能。

实施例2：

制作管材：将PCL(分子量50000)、PLA(聚乳酸，分子量5000)、乙酰基柠檬酸三丁酯按80:19:1的重量比例加入挤出机中，制作成内径0.8mm，壁厚0.2mm的管材。

放射性粒子的装载：将10颗外径为0.8mm、长度为4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次装入PCL管中，粒子之间无空隙。

成型：将装入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在圆弧形管状模具中，加热模具70℃，20秒后停止加热，冷却后脱模形成圆弧状粒子链。

将制得的放射性粒子链进行检测，外观呈圆弧形，表面均匀，可顺利通过18号穿刺针头，且通过穿刺针后依然维持圆弧形。将放射性粒子链悬挂，放射性粒子链未发生因自重而产生的变形，依然维持圆弧形，在链底部负重0.1克后仍无肉眼可见变形，表明放射性粒子链机械性能稳定，负重2克后发生明显的弯曲变形，圆弧形被拉直，撤去负重后恢复成圆弧形，表明放射性粒子链具有形状记忆功能。

实施例3：

制作管材：将PCL(分子量50000)、纳米碳酸钙、乙酰基柠檬酸三丁酯按90:5:5的重量比例加入挤出机中，制作成内径0.8mm，壁厚1mm的管材。

放射性粒子的装载：将20颗外径为0.8mm、长度为4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次装入PCL管中，每颗粒子之间间隔2mm。

成型：将装入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在已经加热到70℃、直径为10mm的加热棒上绕成螺旋状，绕好后停止加热，脱模后形成螺旋状粒子链。

将制得的放射性粒子链进行检测，外观呈螺旋状，表面均匀，将放射性粒子链悬挂，放射性粒子链未发生因自重而产生的变形，依然维持螺旋状，在链底部负重0.1克后仍无肉眼可见变形，表明放射性粒子链机械性能稳定，负重2克后发生明显的拉伸变形，螺旋形被拉直，且螺旋直径变小，撤去负重后恢复成螺旋形，表明放射性粒子链具有形状记忆功能，且具有类似弹簧的径向支撑、回弹性能，适合管腔内部放射性粒子的植入。

实施例4：

制作管材：将PCL(分子量50000)、热塑性淀粉、乙酰基柠檬酸三丁酯按80:15:5的重量比例加入挤出机中，制作成内径0.8mm，壁厚1mm的管材。

放射性粒子的装载：将20颗外径为0.8mm、长度为4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次装入PCL管中，每颗粒子之间间隔2mm。

成型：将装入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在加热板上加热到70℃，管壁变得透明后停止加热，冷却后形成直线状粒子链。将两个成型好的粒子链放置在加热板上，交叉重叠形成十字形，加热到70℃再次成型，冷却后形成十字形粒子链。

将制得的放射性粒子链进行检测，外观呈十字状，表面均匀，对十字状粒子链中单独一根粒子链的检测方法和结果同实施例1。