两端膨大式自扩张显影型可降解聚氨酯尿道支架的制备及应用方法与流程

本发明属于高分子材料和生物医疗器械领域，具体涉及两端膨大式自扩张显影型可降解聚氨酯尿道支架的制备及应用方法。

背景技术：

前尿道狭窄为泌尿外科常见病,不但医源性检查操作及治疗可引起,长期的泌尿系感染和性传播疾病及外伤等原因均可造成前尿道狭窄。前尿道狭窄患者往往出现排尿困难、尿潴留等症状,长期的后尿道阻力增高可造成膀胱结构功能的慢性改变,肾积水、肾功能衰竭，严重影响患者的生命及生活质量，一直是治疗的难点,临床上处理比较棘手,是困扰泌尿外科医师的常见病。该类患者临床上需长期进行尿道扩张改善排尿症状及预防远期并发症,但是传统的尿道扩张器扩张法不但增加患者痛苦,而且增加患者经济负担,远期效果也不甚理想。采用前尿道内留置支架管治疗前尿道狭窄不但显著减少扩张次数,减轻患者的经济负担,也显著改善患者的生活质量,前尿道狭窄患者中留置前尿道内支架管不失为临床上一种较好的治疗手段,并取得了良好的预期效果,简单易行,效果确切,值得推广。

1988年Milroy(Milroy EJ,Chapple CR,Cooper JE,et al.A new treatment for urethral strictures.Lancet,1988,1(8600):1424-1427.)等成功使用不锈钢网状支架撑开尿道腔治疗尿道狭窄。1990年Chapple(Chapple CR,Milroy EJ,Richards D.Permanently implanted urethral stent for prostatic obstruction in unfit patient:preliminary report.Br J Urol,1990,66(1):58-65.)等首次采用永久网状支架用于前列腺增生的治疗，取得较好的疗效。1994年Chancellor(Chancellor MB,Rivas DA,Linsenmeyer T,et al.Multicenter trial in North America of Urolume urinary sphincter prosthesis.J Urol,1994,152(3):924-930.)等采用支架治疗神经性外括约肌痉挛，但仍有尿失禁的发生。考虑这种方法可逆性、创伤性较小，国内廖利民通过术前尿道测压放置支架，将膀胱颈和部分外括约肌撑开，达到控尿和排尿改善的目的,也有将尿道支架用于逼尿肌与括约肌协调失调报道。从2002年南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科(卫中庆，易超然，宋涛，等.两端膨大式尿道记忆支架在神经源性排尿障碍的临床应用.第三军医大学学报，2009，31(19)：1832-1834.)应用两端膨大式尿道记忆支架解决了支架过大造成尿失禁，过小又易发生支架移位的难题，能明显改善患者的排尿功能，减少膀胱剩余尿量，保护患者的肾功能，提高患者的生活质量。可回收自膨式带倒钩金属支架带有倒钩，可自行膨胀，解决了支架移动的问题，治疗尿道梗阻可行、有效，移去这些支架时安全，不需要外科手术，局部麻醉即可(Song HY,Kim CS，Jeong IG,et al.Placement of retrievable self-expandable metallic stents with barbs into patients with obstructive prostate cancer.Eur Radiol,2013，23(3):780-785.)。具有形状记忆功能的合金支架放置方法简单，植入、取出方便，成功率高，见效快，患者易接受，可在门诊放置(程国凌,贾晓青.镍钛合金尿道支架治疗前列腺增生的近远期疗效评价.中国医学工程，2013，21(10)：23.)。

可吸收生物降解式支架具有组织相容性好、炎症反应小、感染率发生低、表面不存在结晶、无需取出或替换等特点,是近几年发展起来的临时性支架。作为临时性支架植入后无需取出或替换，通过材料技术可改变支架降解时间的长短，此类支架一般在一年左右完全降解。专利201520769908.9、201510602313.9、201420772790.0、201410750552.4、201110436651.1公开了基于可降解高分子材料的尿道支架及其制备方法，为了使可降解支架具有显影性，专利201610345148.8在可降解材料中添加了显影剂。在聚乳酸PLA中掺入硫酸钡也可使可降解聚乳酸尿道支架具有显影性(孟波，王存龙，朱宁，等.X射线下可显影的高分子材料尿道支架.中国医学影像技术，2007，23(1):144-146.)。但以上这些可降解支架不具有自扩张功能，支架的植入手术比较麻烦，比如：双球囊导尿管支撑的可降解尿道支架植入时，通过前置球囊定位，放入膀胱后，给柱状球囊充气，撑开支架，将支架放到位后，双球囊泄气，取出导尿管。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种两端膨大式自扩张显影型可降解聚氨酯尿道支架的制备及应用方法，利用聚氨酯PCLAU与Fe₃O₄纳米复合材料的形状记忆功能和磁热性，制备两端膨大式自扩张显影型可降解尿道支架。所述尿道支架植入容易，两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。本发明的尿道支架可用于由于各种原因引起的尿路功能性梗阻，本发明的支架材料随着病变的修复，最终在体内被降解吸收，避免在体内长期存留，具有广阔的市场前景。

为了实现上述目的，本发明的技术方案是：一种两端膨大式自扩张显影型可降解聚氨酯尿道支架的制备及应用方法，包括：

步骤1：根据文献Shuying Gu，Xiefeng Gao，Shengpeng Jin，Yanliang Liu，Biodegradable shape memory polyurethanes with controllable trigger temperature.Chinese Journal of Polymer Science,2016,34(6):720-729.报道的方法合成可降解形状记忆聚氨酯PCLAU，Fe₃O₄纳米粒子用硅烷偶联剂处理(CN201510137597.9)。再利用溶液共混制备具有形状记忆功能的聚氨酯PCLAU与具有磁性的Fe₃O₄纳米粒子的纳米复合材料，该复合材料玻璃化转变温度为35～40℃，可降解，具有良好的生物相容性；

步骤2：利用熔融挤出、编织成两端膨大式的尿道支架的原始形状；

步骤3：将编织的两端膨大式的尿道支架在较高的温度(70～80℃)下径向压缩变细，并快速冷却到室温以下，定型得尿道支架的临时形状(图例2)，储存，直径细小临时形状的支架便于植入尿道；(本步骤具有创造性)

步骤4：支架植入后，利用Fe₃O₄的磁热性，通过体外非接触式交变磁场激发形状记忆聚氨酯的形状回复，支架发生自行扩张。所述尿道支架植入容易，两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。

以上整个方案的设计思路具有创造性。

本发明中，步骤(1)中所述的形状记忆聚氨酯纳米复合材料的玻璃化转变温度为35～40℃。

本发明中，步骤(1)中所述的形状记忆聚氨酯纳米复合材料中Fe₃O₄的粒径为10～100nm。

本发明中，步骤(1)中所述的形状记忆聚氨酯纳米复合材料中Fe₃O₄的含量为1～20wt％。

本发明中，步骤(1)中所述的形状记忆聚氨酯具有可降解性和良好的生物相容性。

本发明中，步骤(2)的尿道支架具有两端膨大式的原始形状。

本发明中，步骤(3)的变形温度为70～80℃。所述的尿道支架可以在70～80℃下沿径向压缩变细，并快速冷却到室温以下，定型得尿道支架的临时形状，储存。

本发明中，步骤(3)的冷却定型温度低于室温。

本发明中，步骤(4)的形状回复是通过体外非接触式交变磁场激发形状记忆聚氨酯的形状回复，使支架发生自行扩张。

本发明中，步骤(4)的Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查。

原理：细长的临时形状便于尿道支架的植入，尿道支架植入到人体后，利用Fe₃O₄的磁热性，通过体外非接触式交变磁场激发形状记忆聚氨酯的形状回复，使支架发生自行扩张。该尿道支架植入容易，两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。

本发明中的尿道支架植入体内，可以通过体外非接触式交变磁场激发其自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；此外，两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。

本发明的优点在于：所述尿道支架植入容易，两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。

附图说明

图1尿道支架的原始形状。

图2尿道支架的临时形状。

具体实施方式

本发明所涉及的尿道支架以具有形状记忆功能的可降解聚氨酯与具有磁热性的Fe₃O₄纳米粒子复合材料为基材，通过挤出、编织成两端膨大式的尿道支架原始形状，然后在较高的温度下径向压缩支架，并快速冷却到室温以下，定型得尿道支架的临时形状，储存。直径细小的临时形状便于支架植入尿道。支架植入后，利用Fe₃O₄的磁热性，通过体外非接触式交变磁场激发形状记忆聚氨酯的形状回复，支架发生自行扩张。两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。

以下给出若干实施例。

实施例1

根据文献Shuying Gu，Xiefeng Gao，Shengpeng Jin，Yanliang Liu，Biodegradable shape memory polyurethanes with controllable trigger temperature.Chinese Journal of Polymer Science,2016,34(6):720-729.报道的方法合成可降解形状记忆聚氨酯PCLAU。每1g Fe₃O₄纳米粒子分散在50ml乙醇与去离子水体积比1:1的溶液中，然后加入0.5ml硅烷偶联剂，40℃搅拌4h，氮气保护，反应结束后用无水乙醇洗涤三次，然后放入真空干燥箱干燥(CN201510137597.9)。再以甲苯为溶剂，利用溶液共混制备PCLAU/Fe₃O₄纳米复合材料，Fe₃O₄纳米粒子的直径为20nm,含量为3wt％,该复合材料玻璃化转变温度为36℃。利用熔融挤出，挤出直径为0.5mm的复合材料单丝，编织为直径为5mm,长度为2cm的尿道支架。将支架加热到72℃，径向压缩变细，快速冷却到5℃，定型，得外观直径为2mm的临时形状，储存。变形后的尿道支架在频率为20Hz，电场强度为250Am^-1，功率为0.4kW的交变磁场中能自行扩展。

实施例2

直径为50nm的Fe₃O₄纳米粒子以实例1中的表面处理方法进行表面处理，以甲苯为溶剂，与实例1中合成的PCLAU溶液共混制备PCLAU/Fe₃O₄纳米复合材料，Fe₃O₄含量为6wt％,该复合材料玻璃化转变温度为37℃。利用熔融挤出，挤出直径为0.5mm的复合材料单丝，编织为直径为5.5mm,长度为3cm的尿道支架。将支架加热到76℃，径向压缩变细，快速冷却到8℃，定型，得外观直径为2mm的临时形状，储存。变形后的尿道支架在频率为20Hz，电场强度为250Am^-1，功率为0.4kW的交变磁场中能自行扩展。

实施例3

直径为40nm的Fe₃O₄纳米粒子以实例1中的表面处理方法进行表面处理，以甲苯为溶剂，与实例1中合成的PCLAU溶液共混制备PCLAU/Fe₃O₄纳米复合材料，Fe₃O₄含量为9wt％,该复合材料玻璃化转变温度为39℃。利用熔融挤出，挤出直径为0.5mm的复合材料单丝，编织为直径为4.5mm,长度为2cm的尿道支架。将支架加热到80℃，径向压缩变细，快速冷却到10℃，定型，得外观直径为2mm的临时形状，储存。变形后的尿道支架在频率为20Hz，电场强度为250Am^-1，功率为0.4kW的交变磁场中能自行扩展。

实施例4

直径为50nm的Fe₃O₄纳米粒子以实例1中的表面处理方法进行表面处理，以甲苯为溶剂，与实例1中合成的PCLAU溶液共混制备PCLAU/Fe₃O₄纳米复合材料，Fe₃O₄含量为7wt％,该复合材料玻璃化转变温度为38℃。利用熔融挤出，挤出直径为0.5mm的复合材料单丝，编织为直径为4mm,长度为2.5cm的尿道支架。将支架加热到75℃，径向压缩变细，快速冷却到0℃，定型，得外观直径为1.5mm的临时形状，储存。变形后的尿道支架在频率为20Hz，电场强度为250Am^-1，功率为0.4kW的交变磁场中能自行扩展。

实施例5

直径为60nm的Fe₃O₄纳米粒子以实例1中的表面处理方法进行表面处理，以甲苯为溶剂，与实例1中合成的PCLAU溶液共混制备PCLAU/Fe₃O₄纳米复合材料，Fe₃O₄含量为5wt％,该复合材料玻璃化转变温度为38.5℃。利用熔融挤出，挤出直径为0.5mm的复合材料单丝，编织为直径为3.5mm,长度为3cm的尿道支架。将支架加热到75℃，径向压缩变细，快速冷却到5℃，定型，得外观直径为1.5mm的临时形状，储存。变形后的尿道支架在频率为20Hz，电场强度为250Am^-1，功率为0.4kW的交变磁场中能自行扩展。

实施例6

直径为80nm的Fe₃O₄纳米粒子以实例1中的表面处理方法进行表面处理，以甲苯为溶剂，与实例1中合成的PCLAU溶液共混制备PCLAU/Fe₃O₄纳米复合材料，Fe₃O₄含量为3wt％,该复合材料玻璃化转变温度为37℃。利用熔融挤出，挤出直径为0.5mm的复合材料单丝，编织为直径为5.5mm,长度为4cm的尿道支架。将支架加热到75℃，径向压缩变细，快速冷却到5℃，定型，得外观直径为2mm的临时形状，储存。变形后的尿道支架在频率为20Hz，电场强度为250Am^-1，功率为0.4kW的交变磁场中能自行扩展。

实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5和实施例6中制备的尿道支架，临时形状直径小，便于植入尿道，支架植入后，利用Fe₃O₄的磁热性，通过体外非接触式交变磁场激发形状记忆聚氨酯的形状回复，支架发生自行扩张。两端膨大的结构设计，使尿道支架不易移动；自行扩张，不需要球囊扩张，降低了植入手术的难度，将对尿道的损伤降到最低程度；Fe₃O₄具有显影性，便于植入手术及术后检查；并且支架具有生物可降解性，无需二次手术去除。本发明的尿道支架可用于由于各种原因引起的尿路功能性梗阻，本发明的支架材料随着病变的修复，最终在体内被降解吸收，避免在体内长期存留，具有广阔的市场前景。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。