一种治疗胰岛素抵抗的药物、制备方法及应用与流程

本发明涉及中药技术领域，具体是涉及一种治疗胰岛素抵抗的药物、制备方法及应用。

背景技术：

胰岛素抵抗(insulinresistance,ir)是由各种原因导致胰岛素促进机体利用葡萄糖的能力下降，为维持正常血糖，胰岛b细胞代偿性分泌过多胰岛素，进而引起高胰岛素血症。胰岛素抵抗是导致2型胰岛素抵抗及其并发症发生发展的最主要因素。随着人们生活方式的改变，胰岛素抵抗的发病率明显上升，其防治已成为社会关注的公共卫生问题。药物是胰岛素抵抗治疗的有效手段，但能够直接改善胰岛素抵抗的药物仅有二甲双胍和噻唑烷二酮类，且长期服用会产生耐药性或不同程度的毒副作用。因此，胰岛素抵抗的有效治疗依然是亟待解决的科学问题。

潺槁木姜子系樟科(lauraceae)木姜子属(litsea)植物潺槁木(litseaglutinosa)，主产于海南、广东、广西、云南等地区[15]。潺槁木具有清热解毒的功效，在海南黎族地区作为黎药使用。课题组在调研发现潺槁木主要分布海南文昌铜鼓岭地区，资源丰富。

经文献检索，迄今为止，尚未见关于潺槁木姜子防治胰岛素抵抗的研究报道。

技术实现要素：

本发明的第一个目的是提供一种具有治疗胰岛素抵抗的药物，含有潺槁木姜子提取物。

本发明的第二个目的是提供上述具有治疗胰岛素抵抗的药物的制备方法，

其步骤为：

a：取干燥后潺槁木姜子，加10～30倍量提取剂煎煮或回流提取2～4次，每次1～3个小时，合并提取液，滤过，减压浓缩该滤液浓缩干燥；

b：取步骤a所得的提取物，溶于水中，得到水溶液，纯化即得。

进一步，所述的提取剂为体积分数70％的乙醇；所述步骤b中纯化的操作步骤如下：取b中所得的水溶液，依次加入石油醚，乙酸乙酯，正丁醇进行萃取，萃取液浓缩干燥后，得到本发明中的提取物。

进一步，所述的步骤b中，纯化的操作步骤如下：步骤b中所得的水溶液加入已填装好的大孔吸附树脂柱中，用蒸馏水冲洗树脂柱，至洗脱液无色；然后向树脂柱中加入洗脱剂，收集洗脱液，浓缩并干燥，最终得该本发明中的提取物。

进一步，所述步骤b中，所用色谱柱填料为d系列、hpd系列、hp系列、xad系列或ab-8大孔吸附树脂；所用洗脱剂甲醇、乙醇、丙酮、50-95v％的乙醇或50-95v％的丙酮水溶液。

本发明的第三个目的是提供以上所述的具有治疗胰岛素抵抗的药物在制备治疗胰岛素抵抗的制剂上的应用。

本发明的第四个目的是提供以上所述的具有治疗胰岛素抵抗的药物在制备降低血糖的制剂上的应用。

本发明的第五个方面是提供一种抗糖尿病的制剂，含有权利要求1-5任一项所述的治疗胰岛素抵抗的药物。

适用于本发明的抗糖尿病的制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。适宜的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂；适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠；适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

适用于本发明的抗糖尿病的制剂也可以制成保健品，例如是饮料、胶囊剂、泡腾片、袋泡茶、口服液、颗粒剂等。

本发明的有益效果和意义在于：本发明中的提取物是从潺槁木姜子提取、纯化而得，该资源十分丰富，我们研究发现可用作制备改善胰岛素抵抗的有效药物或保健品，同时对于进一步综合利用药材，带动海南当地药材经济的发展具有很重要的现实意义。

本发明采用胰岛素抵抗小鼠进行药效学实验，实验论证潺槁木姜子提取物具有非常显著地降低血糖的作用，有望用于胰岛素抵抗的药物制剂以及保健品的制备中，为潺槁木姜子提取物开拓一种新的药用及保健价值。

附图说明

图1为潺槁木提取物(cg)对血糖的影响(n＝6)，其中a为空腹血糖动态曲线；b为给药6周后的空腹血糖水平；c为给药6周血糖与初始血糖水平相比的变化量。

图2为潺槁木提取物(cg)对血清胰岛素水平的影响(n＝6)。

图1-2中，^###表示p<0.001，模型组vs.正常组；^*表示p<0.05实验组vs.模型组，^**表示p<0.01实验组vs.模型组，^***表示p<0.01实验组vs.模型组。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1：潺槁木姜子提取物的制备

取潺槁木姜子药材1kg，于60℃烘箱中干燥24小时后粉碎。向粉碎药材中加入1000ml的体积分数为70％的乙醇水溶液，室温下浸泡2h后，水浴加热到回流，每次回流提取2h，共回流提取3次；收集乙醇提取液回收乙醇至无醇味，干燥得粗提物，粗提物溶于水中，得到水溶液，用石油醚萃取，得石油醚层和水层；用乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯层和水层；加正丁醇萃取，得正丁醇提取液，将正丁醇提取液进行溶剂回收，烘干，即得本发明中的提取物。

以上所得的粗提物也可以采用大孔树脂进行纯化。具体操作步骤为：以上所得的粗提物溶于水中后，加入已填装好的大孔吸附树脂柱中，用蒸馏水冲洗树脂柱，至洗脱液无色；然后向树脂柱中加入洗脱剂，收集洗脱液，浓缩并干燥，最终得该本发明中的提取物。所用色谱柱填料为d系列、hpd系列、hp系列、xad系列或ab-8大孔吸附树脂；所用洗脱剂水、甲醇、乙醇、丙酮、50-95v％的乙醇或50-95v％的丙酮水溶液。

实施例2：潺槁木姜子提取物降血糖作用实验研究

自北京维通利华实验动物技术有限公司购入9周龄雄性ob/ob小鼠50只，在正常饲养条件(标准小鼠饲料，室温23℃，湿度70％，12h/12h白天/黑夜)下适应环境1周，随后禁食6h并测量尾静脉血糖水平，取空腹血糖在10mmol/l以上的30只动物纳入本研究。将30只雄性小鼠随机分成5组，每组6只动物：模型组、二甲双胍组和提取物高(200mg/kg)、中(100mg/kg)和低(50mg/kg)剂量组，另取6只野生型c57bl/6j小鼠为正常对照组。正常对照组和模型组给予蒸馏水，阳性药组给予罗格列酮(10mg/kg)，提取物高、中、低剂量组分别给予相应剂量的提取物，共计给药6周。每周定期检测空腹血糖，于实验第8周进行口服葡萄糖耐量(ogtt)，于实验结束后断头处死动物，取动物全血、肝脏和脂肪组织进行称重和生化指标检测，考察提取物改善胰岛素抵抗的效果。

(1)潺槁木提取物有效降低动物空腹血糖水平

模型组与正常对照组相比，空腹血糖水平在整个实验周期内均显著高于对照组(图1a)，并且有逐渐增大趋势(图1c)，显示模型组动物的糖尿病症状逐渐加重。每天灌胃给予潺槁木提取物50,100,200mg/kg，在给药4周后，给药组动物的空腹血糖水平显著低于模型对照组(图1a)，并且200mg/kg的降糖效果与阳性药罗格列酮(10mg/kg)相当，显示出明显的降糖作用(图1a-c)。在50mg/kg的剂量下，虽然与模型对照组的血糖没有显著差异，但是在整个实验期间，动物的空腹血糖水平一直较为平稳，并未出现显著升高趋势(图1a和c)。

(2)潺槁木提取物显著改善高胰岛素血症和口服葡萄糖耐量

ob/ob模型动物除了空腹血糖显著增加之外，血清胰岛素水平也极显著增大，表现出严重的胰岛素抵抗症状(图1)。给予潺槁木提取物(cg)50,100,200mg/kg可以显著降低动物的血清胰岛素水平，其中200mg/kgcg的效果甚至优于阳性药罗格列酮，使动物的血清胰岛素水平恢复到接近正常动物水平(图2)。这个结果表明，潺槁木提取物(cg)具有优异的改善胰岛素抵抗的药理活性。同时，作为表征胰岛素响应度的口服葡萄糖耐量试验(ogtt)结果也显示，潺槁木提取物(cg)可以显著改善动物的葡萄糖耐量，增强动物的餐后胰岛素响应性(图2)，从另一个角度证明cg改善胰岛素抵抗的能力。

实施例3本发明中的潺槁木姜子提取物散剂制备例

所制得的潺槁木姜子提取物研成细粉、过筛，取已过筛的该中药提取物细粉1份，加入淀粉3.5份、乳糖6.5份按等量递加混合法混合均匀，按容量法分剂量制得散剂。

实施例4本发明潺槁木姜子提取物硬胶囊剂的制备例

将实施例1或2所制得的潺槁木姜子提取物粉碎，过60-100目筛，取已过筛的该中药提取物细粉1份，加入干淀粉1.1份作为填充剂，加入1-3％滑石粉作助流剂，混匀后用空心胶囊充填制得硬胶囊剂。

实施例5本发明中的潺槁木姜子提取物片剂的制备例

将实施例1或2所制得的潺槁木姜子提取物粉碎过60-100目筛，取已过筛的该中药提取物细粉1份，加入羟丙基纤维素1.1份做崩解剂，加入药用糊精0.4份作粘合剂，加入适量50-95％的乙醇做润滑剂，湿法制粒、干燥、整粒后加入1-3％的润滑剂混合均匀，压制成片剂。

实施例6本发明中的潺槁木姜子提取物分散片的制备例

将实施例1或2所制得的潺槁木姜子提取物1份和载体材料4份共同溶于50-95％的乙醇中，用喷雾干燥法干燥后，过筛，加入2.0份的微晶纤维素做崩解剂，加入适量微粉硅胶做助流剂，混合均匀后将粉末直接压制成片剂，即得分散片。

实施例7本发明中的潺槁木姜子提取物保健饮料的制备例

将实施例1或2所制得的潺槁木姜子提取物一份和无糖甜味剂0.001份共同溶解于食用级水中，加入调味剂制备成各种口味的饮料，灌装后即得保健饮料。

本发明所述的潺槁木姜子原料药及其提取物也可根据需要，添加相应的辅料制备成其他的剂型，例如，糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等等，并不限定于实施例3-7中所列举的剂型。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。