一种治疗甲状腺功能亢进症的中药组合物的制作方法

本发明属于传统中医药治疗现代疾病领域，尤其是传统中药在治疗甲状腺功能亢进症领域的应用。

背景技术：

甲状腺功能亢进症简称甲亢，是指由于合成和分泌甲状腺激素增加而引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。我国甲亢患病率约为1％，亚临床甲亢患病率为2.6％，两者合计为3.7％。其中，甲亢最常见的类型为格雷夫斯病(Graves’disease,GD)，约占甲亢类型的85％。西医针对甲亢的治疗方式主要有以下3种：(1)抗甲状腺药物(anti-thyroid drugs,ATD)；(2)I¹³¹治疗；(3)甲状腺次全切除术。

技术实现要素：

发明解决的技术问题

本发明采用传统中医药治疗甲状腺功能亢进，解决了目前西医治疗甲亢存在的如下问题：(1)ATD治疗病程长，一般需要1年至2年左右；(2)治愈率低，12～18个月的ATD治疗获得的缓解率仅为20％-30％；(3)易复发，复发率高达50％-60％；(4)不良反应多，常见肝功能损害、血细胞减少、皮疹瘙痒等；(5)治疗期间需要经常调整药物剂量、监测甲状腺功能和观察治疗的不良反应，患者依从性差；(6)I¹³¹治疗难以避免产生甲减，或者诱发突眼加重，因而目前仍非我国治疗甲亢的首选；(7)手术治疗也有喉返神经损伤及甲状旁腺机能减退等多种并发症，更不易被广大甲亢患者所接受。

发明采用的技术方案

一种治疗甲状腺功能亢进的中药组合物，由以下配比的成分组成：龙胆草500-2000份、夏枯草800-2500份、炒黄芩500-2000份、知母800-2500份、生地黄800-2500份、百合800-2500份、穿山龙800-2500份。

进一步，各成分的配比为：龙胆草750-1500份、夏枯草1000-2000份、炒黄芩750-1500份、知母1000-2000份、生地黄1000-2000份、百合1000-2000份、穿山龙1000-2000份。

更进一步，各成分的配比为：龙胆草1000份、夏枯草1500份、炒黄芩1000份、知母1500份、生地黄1500份、百合1500份、穿山龙1500份。

本发明中药组合物功用调肝和血。主治瘿病之瘿气。症见心慌气短、双手震颤、多汗易怒、体重明显下降，或伴颈粗突眼、胫前结块肿胀，舌质红，苔少或黄，脉数等。适用于现代医学甲状腺机能亢进症。

本发明中药组合物方中重用龙胆草清泻肝胆实火，清利肝经湿热，为君药；臣以夏枯草、炒黄芩增强君药清肝泻火、清利湿热之功；肝为血脏，肝经有热本易伤阴耗血，加用苦寒燥湿之品则更耗其阴，故用生地黄、百合、知母滋阴养血，以使标本兼顾，其中知母既善降火，又能滋阴，李东垣谓之“泻无根之肾火，疗有汗之骨蒸，止虚劳之热，滋化源之阴”，《日华子本草》谓之“润心肺，补虚乏，安心止惊悸”；反佐穿山龙活血舒筋即防君臣寒凉太过，又防阴伤血涩之变。

发明的有益效果

本发明的中药组合物联合甲巯咪唑治疗与单独西药治疗相比，降低心率效果更显著。治疗组改善中医症候积分效果优于对照组，说明中药缓解甲亢症状的效果更明显。治疗组在前两个疗程内FT3(free triiodothyronine，游离三碘甲状腺原氨酸)、FT4(freethyroxine，游离甲状腺素)下降幅度更大，说明加用中药后起效更迅速，治疗组患者FT3、FT4恢复正常所需平均时间和第一疗程内甲状腺激素恢复正常比例均高于单用西药组，这也都说明中药具有增效作用。中药组患者治疗期间和疗程结束后使用甲巯咪唑剂量少于对照组，反映了中药有减少西药剂量的优势；中药组肝损伤发生率发生也明显少于对照组，说明中药对肝功能影响小，一定程度上降低西药可能导致的副作用，弥补了西药的不足。多年来的临床实践亦证明，本发明中药组合物在降低甲状腺激素水平方面疗效显著。

附图说明

图1对照组和治疗组患者治疗期间TSH(thyroid stimulating hormone，促甲状腺激素)变化情况。

图2对照组和治疗组患者治疗期间FT3变化情况。

图3对照组和治疗组患者治疗期间FT4变化情况。

图4对照组和治疗组患者治疗期间TSH水平恢复正常患者比例。

图5对照组和治疗组患者治疗期间FT3水平恢复正常患者比例。

图6对照组和治疗组患者治疗期间FT4水平恢复正常患者比例。

图7对照组和治疗组患者甲状腺功能恢复正常时间。

具体实施方式

1资料与方法

1.1一般资料

纳入2015年7月—2016年10月期间在我院接受诊治的甲状腺功能亢进症初发期或复发未治疗患者80例，所有患者均符合西医Graves病初期及中医心肝火旺证诊断标准。并排除年龄<18岁或>70岁；妊娠或哺乳期妇女；合并心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等原发性疾病及精神病患者；有严重的甲亢合并症、并发症等患者。根据随机数字表法随机分为对照组和治疗组，每组患者各40例。最终，治疗组脱落10例，对照组脱落9例患者，最终纳入分析61例，治疗组30例，对照组31例。对照组31例中，男6例，女25例；年龄20～64岁，平均(34.35±11.51)岁；病史最短0年，最长6年，平均(0.95±1.80)年，初发20例，复发11例。治疗组30例中，男7例，女23例；年龄23～56岁，平均(37.73±9.17)岁；病史最短0年，最长18年，平均(2.51±4.42)年，初发18例，复发12例。结果显示两组患者一般资料不具有统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法

对照组：甲巯咪唑(赛治德国默克公司生产，MMI)10-30mg/d，症状控制后可逐渐减至维持量2.5-10mg/d。治疗组：在对照组基础上加用本发明中药组合物，组成为龙胆草10g、夏枯草15g、炒黄芩10g、知母15g、生地黄15g、百合15g、穿山龙15g。水煎服，分早晚两次温服，每日1剂。两组均以4周为1个疗程，连续服用3个疗程。

1.3观察指标

主要观察指标：①中医症候积分变化：治疗前后各记录1次。②甲状腺功能测定(TSH、FT3、FT4)：治疗期间，每个月记录1次。③甲状腺相关抗体测定(TRAb)：治疗前后记录1次各记录一次。次要观察指标：①心率、体重：治疗前后记录1次。安全性观察指标：①一般体格检查；②血、尿、粪常规检查：服用中药期间每两周检测血常规1次，尿、粪常规治疗前、治疗后各检查1次；③肝、肾功能检查：服用中药期间每两周检测肝功能1次，肾功能治疗前、治疗后各检查1次；⑤全身反应(随时记录)。

1.4统计学处理

统计分析将采用SPSS20.0统计分析软件进行计算。所有的统计检验均采用双侧检验，P<0.05将被认为所检验差别有统计意义。采用配对t检验比较组内前后差异，成组t检验比较组间差异。两组治疗前后的变化，呈正态分布的采用t检验，非正态分布的采用秩和检验进行比较。不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数(构成比)进行统计描述。

2结果

2.1两组患者治疗前后心率和体重变化情况

两组患者治疗前心率及体重具有可比性(P>0.05)，治疗后心率显著低于各组治疗前，而体重显著高于各组治疗前，且均具有统计学差异(P<0.01)；治疗组治疗后心率低于对照组(P<0.01)，而体重并无明显差异(见表1)。

表1.两组治疗前后体重和心率变化比较

注：组内治疗前后比较，^**P＜0.01；治疗组与对照组比较，^##P＜0.01。

2.2两组患者治疗前后甲状腺功能和甲状腺相关抗体水平变化情况

两组患者治疗前FT3、FT4、TSH、TRAb变化不具有统计学差异(P>0.05)；治疗后FT3、FT4、TRAb水平均显著高于各组治疗前，TSH显著高于各组治疗前，且有统计学差异(P＜＝0.01)；两组患者治疗后FT3、FT4、TSH、TRAb均没有统计学差异(见表2)。

表2.两组患者治疗前后甲状腺功能和相关抗体变化比较

注：组内治疗前后比较，**P＜0.01。

2.3两组患者治疗三个月内甲状腺功能变化情况

两组患者在治疗3个月期间TSH变化无明显区别，不具有统计学差异(P>0.05)；治疗组患者FT3、FT4下降幅度在治疗第1、2个月时均显著优于对照组(P<0.01，P<0.05)，第3个月时两组FT3、FT4水平无明显区别(P>0.05)(见图1、图2、图3)，治疗组与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。

2.4两组患者治疗期间甲状腺功能恢复率比较

两组患者在治疗3个月期间TSH水平恢复正常比例无显著区别(P>0.05)；治疗组患者在治疗第1个月时FT3、FT4恢复率均高于对照组，有统计学差异(P<0.05)；第2、3个月时治疗组FT3、FT4患者恢复率也高于对照组，但无统计学差异(见图4、图5、图6)，治疗组与对照组相比，*P<0.05。

2.5两组患者甲状腺功能恢复正常平均时间

两组患者TSH平均恢复时间无明显差别，治疗组FT3、FT4恢复至正常水平所需平均时间短于对照组(P<0.05)，见图7，治疗组与对照组相比，*P<0.05，**P<0.01。

2.6两组患者治疗前后甲巯咪唑剂量变化情况

两组患者起始甲巯咪唑剂量无明显区别(P>0.05)，在治疗3月后，治疗组使用甲巯咪唑剂量小于对照组，具有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3.两组患者治疗前后甲巯咪唑剂量变化情况

注：治疗组与对照组比较，^*P<0.05。

2.7两组患者治疗前后中医证候积分变化情况

甲亢的中医证侯多为肝肾阴虚证、心肝火旺证、脾虚湿盛证、脾肾阳虚证、痰火内扰证，发明人认为甲亢初治期尤以心肝火旺证为主。两组患者治疗前中医症候积分不具有统计学差异(P>0.05)；两组患者治疗后中医证候积分均明显小于各组间治疗前，且有统计学差异(P＜＝0.01)；治疗组患者治疗后中医证候积分低于对照组，且有统计学差异(P＜＝0.01)，见表4。

表4.两组患者治疗前后中医症候积分变化比较

注：组内治疗前后比较，^**P＜0.01；治疗组与对照组比较，^##P＜0.01。

2.8两组患者不良反应比较

治疗期间，治疗组药物过敏2例，轻度肝功能损伤1例；对照组药物过敏2例，轻度肝功能损伤4例，两组均未出现白细胞下降患者。两组不良反应相比无统计学差异(P>0.05)。

3讨论

过去数十年来，中医药治疗Graves病取得了一定的成效，为治疗Graves病提供一种新的治疗方法。中医对本病记录较早，根据甲亢症状可以将其归属于中医学的“瘿病”、“瘿气”范畴。早在战国时期的《吕氏春秋》中就有“轻水所，多秃与瘿人”的记载，后世《济生方·瘿瘤论治》中有言“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉”等记载。古代医家也总结了一些有效的治法及方药，如《疡医大全》的四海舒郁丸和《外科正宗》的海藻玉壶汤等。

近代医家多认为本病的发生多与情志失调、劳累过度、饮食偏嗜及体质因素有关，其中情志失调为主要的病因，如《诸病源候论·瘿候》中说:“瘿者忧恚气结所”。情志失调，忧思恼怒，气郁化火，煎津为痰，热盛血瘀，痰热互结于颈前而发为本病；后期气郁化火日久伤阴耗气，气血两虚，则多属虚实杂夹。故本病总病机为肝郁化火、痰凝血瘀，属气血痰火交互为病，治则为调肝和血，分期而治。

如前所述，发明人经多年临床经验总结，认为心肝火旺证是就诊患者中甲亢初治期最常见的证型，治宜清肝泻火，滋阴宁心，确定本发明中药组合物组成为龙胆草、夏枯草、炒黄芩、知母、生地黄、百合、穿山龙等。本研究采用前瞻性、开放、随机、甲巯咪唑加本发明中药组合物治疗及甲巯咪唑单药治疗的对照方法，评价常规甲巯咪唑单药治疗与配合本发明中药组合物的疗效差异，通过对患者临床症状、甲状腺功能等相关临床指标的差异分析，以及血常规、肝肾功能安全性指标变化的研究，评价本发明中药组合物对甲亢(Graves病)心肝火旺证患者的临床疗效与安全性。本病初期或治而复发者，临床症状往往表现为心悸、多汗、怕热、急躁易怒等，发明人认为辩证当属心肝火旺，热毒炽盛，治宜清肝泻火，滋阴宁心。

本发明的中药组合物中重用龙胆草清泻肝胆实火，清利肝经湿热，为君药；臣药夏枯草、炒黄芩增强君药清肝泻火、清利湿热之功；肝为血脏，肝经有热本易伤阴耗血，加用苦寒燥湿之品则更耗其阴，故用生地黄、知母等滋阴养血，以使标本兼顾，其中知母既善降火，又能滋阴，李东垣谓之“泻无根之肾火，疗有汗之骨蒸，止虚劳之热，滋化源之阴”，《日华子本草》谓之“润心肺，补虚乏，安心止惊悸”。

近代研究表明夏枯草含夏枯草苷、乌苏酸等，具有免疫抑制作用、抗炎作用及增强肾上腺皮质作用，对甲亢的治疗起一定作用；龙胆草能抑制肝脏对皮质醇的灭活作用，可以抑制甲亢大鼠肝中皮质醇分解代谢的关键酶类固醇△4-还原酶的活性,从而降低甲亢大鼠肝中皮质醇的降解作用，同时龙胆草可以使血清FT4下降。本研究在随访过程中，治疗组出现10例脱落病例，其中1例因为治疗期间效果不佳行I¹³¹治疗，4例未继续配合随访病例，3例未能规律服用药物，2例治疗期间加用其他影响疗效判断药物；对照组出现9例脱落病例，其中1例因为突眼加重行甲强龙脉冲治疗，6例未继续配合随访病例，2例治疗期间加用其他影响疗效判断药物。

综上所述，本发明中药组合物联合甲巯咪唑治疗甲亢初发期临床疗效显著，可更快降低激素水平、缩短恢复时间、提高恢复率、减少甲巯咪唑剂量，且不良反应发生更少，有明显的减量增效作用，具有重要临床价值，值得进一步推广应用。