本发明涉及一种药物制剂，具体涉及一种蒙药丸剂及其制备工艺。
背景技术：
蒙医药具有2000多年的历史，它是中国传统医药不可分割的重要组成部分。目前我国蒙药产业发展中，已经有200多种蒙成药制剂收入了国家标准，但是蒙药标准问题仍较为突出，蒙药材及成方制剂的质量标准问题不但影响着蒙药功效的发挥，同时也影响着蒙药产业化的进程。蒙药材与蒙药成药质量标准是检验蒙药材、蒙药制剂质量的依据，而蒙药成药的质量和疗效又与药材来源、组方特点、蒙药理论、炮制加工、工艺路线等均有密切的关系。
在蒙药学的“蒙成药-水泛丸质量考察”一文中指出蒙成药水泛丸的制备方法是将处方中的各味蒙药材粉碎成一定的细度，混合均匀后用水作润湿剂，借助药材中某些成分如糖，淀粉，粘液质、胶类等产生粘合作用，使药材粉粒泛制成型，干燥即得。一般认为水泛丸易分散，但从测定结果看，二十五味珍珠丸、二十五味珊瑚丸溶散时间不合格，这两个品种含水量低于其他品种。说明蒙药成药水泛丸含水量低可导致药丸结构紧密，水分不易渗入而使溶散时间延长。
在赵家祥的“解决水丸溶散时限方法问题的探讨”一文中指出，水丸是指药物细粉用冷开水、药汁、黄酒、糖液或其他液体为黏合剂制成的小球形丸药，是中药传统剂型之一，由于泛丸制丸体积小，表面光滑，服用方便，便于保存等诸多优点，目前仍被广泛使用，但水丸是原生药粉直接泛丸，由于制备过程中受多种因素的影响，常出现溶散时限不合格而影响水丸的质量和应用。并进一步认为，受热共熔的药材、泛丸的速度与用水量、水丸含水量、烘干的温度与时间、使用乙醇、中药饮片前处理、加入崩解剂等是影响水丸溶解时限的因素。
在陈新芳的“中药水丸溶散时限与产品内在质量的探讨”中指出，中药水丸是中药制剂的传统剂型，水丸重的成分绝大部分是植物性粉末，粉末中有效成分大部分被包裹在尚未击破的细胞内，因此中药水丸口服后经过溶散、然后药物在胃肠道内扩散、溶出、被吸收。发挥疗效必须控制溶散时限。
尽管对水丸的溶散时限有足够的认识，学者们对影响水丸溶散时限的因素以及解决方法给出了有益的指导，但是对于生产水丸的厂家来讲，水丸溶散时限延长依然是制约水丸生产的因素，严格控制工艺技术指标，稳定生产产品质量，减少随机因素的影响，是解决水丸制剂质量不稳定的手段。
“风湿二十五味丸(琪素-25)”首载于12世纪藏医学家达日玛贡布所著的《记载美饰》，在12世纪以后问世的大多数藏医学古籍文献如《四部医典》、《兰塔布》等以及近现代《蒙药标准》等均有沿用和连续记载。功能与主治为燥“协日乌素”，理气，散瘀，用于游痛症，关节炎，类风湿。该产品为黄棕色水丸，气微香，味微苦。在制备时将牛黄、麝香、西红花分别研细，与其余二十二味粉碎成细粉的药材配研，过筛，混匀，用水泛丸，打光、干燥即得。
该品种药味多达25种，工艺过程中涉及的因素及其繁多，导致现有工艺中对工艺条件和各项指标进行严格质量监控有较大难度，产品质量不稳定如溶散时限延长、有效成分含量不稳定等，工艺的问题制约着该产品最大疗效的发挥。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种风湿二十五味丸，该制剂质量稳定，能够最大程度保证制剂的有效成分在规定时间内被机体吸收。
本发明的进一步目的在于提供一种用于关节炎、类风湿、游痛症等具有理气，散瘀功效的风湿二十五味丸，能够使使用者在服用有效剂量后在有效时间内预防、缓解、改善和/或治疗所述病症。
本发明的进一步目的还在于提供一种风湿二十五味丸的制备工艺，该工艺使成品质量稳定，溶散时限适宜。
风湿二十五味丸的处方如下：
关于本发明所用部分药材：
檀香：为檀香科植物檀香的心材，含有挥发油萜醇、萜酸及萜烯等。用于心腹疼痛、心热、肺热、外涂消肌肤热毒。
紫檀香：心材有香气，味微苦。含挥发油及檀香色素、去氧檀香色素等。用于理气、和胃。
麝香：主要含有水分、灰分、含氧化合物、胆甾醇、粗纤维、脂肪酸及主要活性成分麝香酮(2.2％)，辛温，入心、脾、肝经。开窍、活血，散结、止痛。
牛黄：含氮酸、去氧胆酸、鹅脱氧胆酸及其盐类。主治咽喉肿痛，口舌生疮，痈疽疔毒。
苦参：含多种生物碱，主要功效为清热燥湿、杀虫、利尿。
白豆蔻：种子含挥发油，具有化湿行气，温中止呕，开胃消食之功效。
枫香脂：含有挥发油，具有活血止痛、解毒生肌、凉血止血功效。
用于本发明水丸的制备工艺：
在本发明的风湿二十五味丸中，含有较多油脂类及树胶类成分的药味，其使水丸的亲疏水性很难掌握，润湿性降低，遇水产生粘性，形成的粘稠物质在泛丸过程中会导致毛细孔变小或堵塞，有碍于水丸的溶散时间。
本发明工艺中将含有树脂及油性成分的枫香脂低温处理，处理后的枫香脂粉碎后吸水率明显增加，粘性变小，有利于水丸的溶散时间。所述低温处理可以选择0℃以下，优选-4℃以下；处理时间以5-15小时，优选10-15小时。
处方中驴血粉采用不同的粒径，粒径大小不同的血粉使得水丸内部形成许多不规则的毛细管和孔隙，这些孔隙有利于丸粒干燥时水分自内向外适宜的排出，驴血粉的粒径80-100目颗粒占处方量的50％以上，优选65-99％，进一步优选85-95％，优选粒径为100目；其余血粉粒径为60-80目，优选粒径为65目。
药材的粉碎方式不但影响药材的粒径大小、同时也影响药材颗粒之间的空隙度，用于本发明的檀香、紫檀香先破碎后与苦参饮片以间歇式填料方式填入粉碎机内进行粉碎，粉碎后的细粉再与其它药材混合制丸，水丸内部空隙度得以明显改善。
本发明的工艺在没有改变原处方的基础上，通过合理控制工艺条件，获得了较好的溶散时限。
用于本发明的术语：
水泛丸，是指水丸，系指一种或多种中药细粉选择性加适宜的赋形剂制成的球形制剂，具有作用缓和持久，掩盖不良气味，以及服用方便的特点。
溶散时限：是指取供式品6丸，选择适当孔径筛网的吊篮(丸剂直径在2.5mm以下的用直径约0.42mm的筛网，在2.5mm-3.5mm之间的用直径1.0mm的筛网，在3.5mm以上的用直径约2.0mm的筛网)，按照崩解时限检查法片剂项下的方法(附录XIIA)加挡板检查。除另有规定外，小蜜丸、水蜜丸和水丸应在1小时内全部溶散；浓缩丸和糊丸应在2小时内全部溶散，微丸的溶散时限按所属丸剂类型的规定判定，如操作过程中丸剂粘附挡板防碍检查时，应另取供式品6丸，不加挡板按规定检查，在规定时间内应全部溶散。
具体实施方式：
本发明的风湿二十五味丸按照如下处方进行药味的配比：
制备工艺中，对特定药材进行工艺的改进。蒙药丸剂的溶散、释药过程并不完全等同于西药。无论是水丸、蜜丸，还是浓缩丸均含有部分粉料药材，其中有效成分的释放，在丸粒溶散基础上，粉料药还必须经过浸润、渗透、溶解、扩散等阶段。虽然其溶散释药过程复杂，机理不清楚，但显然与丸料表面的润湿性、毛细管作用、膨胀作用及溶化作用密切相关。本发明通过对枫香脂冷冻后粉碎成细粉使用，以及/或将驴血粉采用不同粒径分布和/或对檀香、紫檀香与苦参的间歇式填料粉碎加工方式使得本发明的风湿二十五味丸在没有额外添加赋形剂如崩解剂等的情况下，通过改善水丸内部的孔隙度、含水性和膨胀性显著改善了风湿二十五味丸的溶散、释药的稳定性，保障了药品的质量，为最大发挥药效提供了工艺基础。
制备实施例
实施例1，风湿二十五味丸小试样品
[处方]风湿二十五味丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
1、称取人工牛黄14g、人工麝香14g、西红花14g分别研为细粉混合为Ⅰ待用；驴血粉过筛后与Ⅰ混合为细粉Ⅱ待用；
粒度为：取处方量5％的驴血粉粉碎过65目筛，其余100目筛混合配用；
2、取枫香脂30g冷冻12小时后粉碎成细粉与Ⅱ混合均匀为细粉Ⅲ待用；
粒度为：全部通过80目，其中100目达到96％。
3、檀香12g，紫檀香20g破碎后与苦参饮片20g混合后以间歇式填料方式填入粉碎机内进行粉碎，粉碎后再与栀子20g、闹羊花20g、草果14g、白豆蔻14g、紫花地丁14g、诃子14g、川楝子14g、漏芦花14g、石膏4g、玉簪花14g、肉豆蔻24g、苘麻子30g、草决明30g、木棉花蕊16g、木棉花瓣16g、丁香16g、杜仲16g药材混合粉碎为Ⅳ待用；
4、将Ⅲ与Ⅳ细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸，打光，干燥，即得。
实施例2：风湿二十五味丸中试样品
[处方]风湿二十五味丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
1、称取人工牛黄0.14kg、人工麝香0.14kg、西红花0.14kg分别研为细粉混合为Ⅰ待用；驴血粉1kg过筛后与Ⅰ混合为细粉Ⅱ待用；
粒度为：取处方量5％的驴血粉粉碎过65目筛，其余100目筛混合配用
2、取枫香脂0.3kg冷冻12小时后粉碎成细粉与Ⅱ混合均匀为细粉Ⅲ待用；
粒度为：全部通过80目，其中100目达到96％。
3、檀香0.12kg，紫檀香0.2kg破碎后与苦参饮片0.2kg混合后以间歇式填料方式填入粉碎机内进行粉碎，粉碎后再与栀子0.2kg闹羊花0.2kg、草果0.14kg白豆蔻0.14kg、紫花地丁0.14kg、诃子0.14kg、川楝子0.14kg、漏芦花0.14kg、石膏0.04kg、玉簪花0.14kg、肉豆蔻0.24kg、苘麻子0.3kg、草决明0.3kg、木棉花蕊0.16kg、木棉花瓣0.16kg、丁香0.16kg、杜仲0.16kg药材混合粉碎为Ⅳ待用；
4、将Ⅲ与Ⅳ细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸，打光，干燥，即得。
实施例3：风湿二十五味丸放大生产样品
[处方]风湿二十五味丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
1、称取人工牛黄7kg、人工麝香7kg、西红花7kg分别研为细粉混合为Ⅰ待用；驴血粉50kg过筛后与Ⅰ混合为细粉Ⅱ待用；
粒度为：取处方量0.05的驴血粉粉碎过65目筛，其余100目筛混合配用
2、取枫香脂15kg冷冻12小时后粉碎成细粉与Ⅱ混合均匀为细粉Ⅲ待用；
粒度为：全部通过80目，其中100目达到96％。
3、檀香6kg，紫檀香10kg破碎后与苦参饮片10kg混合后以间歇式填料方式填入粉碎机内进行粉碎，粉碎后再与栀子10kg、闹羊花10kg、草果7kg、白豆蔻7kg、紫花地丁7kg、诃子7kg、川楝子7kg、漏芦花7kg、石膏2kg、玉簪花7kg、肉豆蔻12kg、苘麻子15kg、草决明15kg、木棉花蕊8kg、木棉花瓣8kg、丁香8kg、杜仲8kg药材混合粉碎为Ⅳ待用；
4、将Ⅲ与Ⅳ细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸，打光，干燥，即得。
对比实施例1：风湿二十五味丸小试样品(原工艺制备)
[处方]风湿二十五味丸按照如下处方进行药味的配比：
[制法]
以上二十五味，除牛黄、麝香、西红花外，其余驴血粉等二十二味粉碎成细粉，将牛黄、麝香、西红花分别研细，与上述细粉配研，过筛，混匀，用水泛丸，打光、干燥即得。
药效及质量稳定性试验例
试验例一：风湿二十五味丸不同配制工艺质量指标比较
抽检以对比实施例1(原工艺)和实施例1(现工艺)两种工艺制备的不同批次水丸，对其各项工艺指标进行检测分析如下表。
表一：风湿二十五味两种工艺质量指标情况
以上结果表明：本发明的工艺与传统工艺相比，在保障药效的基础上显著降低了溶散时限，同时栀子苷的含量也有了明显增加。这表明本发明的工艺改进对于对于风湿二十五味的工业生产提供了有力的技术支持。
试验例二：风湿二十五味丸不同制备工艺稳定性试验
1、风湿二十五味丸加速稳定性试验
风湿二十五味丸药物稳定性研究采用加速稳定性试验的方法，取对比实施例1(原工艺)和实施例1(现工艺)的供试品，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下贮存6个月。按照中华人民共和国药典2010年版(二部)附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，稳定性重点考察项目进行检测。分别于第1个月、第3个月、第6个月末取样一次，依据风湿二十五味丸的质量标准对该品的性状、外观、鉴别、水份、崩解时限(分钟)、栀子苷(C17H24O10)含量、微生物限度进行检验。结果见下面的表二。
表二：不同工艺加速稳定性试验指标检测结果
试验结果表明：原工艺经稳定性观察，亦基本稳定，主要问题是溶散时限不符合要求。现制备工艺其加速试验于超常条件下储存结果与0月比较可见：各项指标符合标准的规定，特别是溶散时限比较稳定，利于患者服用后发挥药效，实验证明该产品生产过程能够保证产品质量可控，且产品在储存期内安全有效。
2、风湿二十五味丸长期稳定性试验
风湿二十五味丸药物稳定性研究采用长期稳定性试验的方法，取实施例1不同批次的供试品(160926、160927、160928)3批次，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下贮存36个月。在试验期间第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末分别取样一次，按照中华人民共和国药典2010年版(二部)附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，稳定性重点考察项目进行检测。依据风湿二十五味丸的质量标准对该品的性状、外观、鉴别、水份、崩解时限(分钟)、栀子苷(C17H24O10)含量、微生物限度进行检验。
其结果与0月比较可见：160926、160927、160928批产品在以上储存条件和储存期放置6个月，产品质量无显著的变化。
综上认为，现工艺生产的风湿二十五味丸加速和长期稳定性试验结果证明，该产品质量可控，产品在储存期内安全有效，更长期稳定性试验继续进行。
试验例三：风湿二十五味丸安全性试验
1、风湿二十五味丸动物急性毒性试验
1.1予试实验：取健康昆明种小鼠10只,体重20±2g，雌雄各半。以实施例1制备的25％的风湿二十五味丸内容物混悬液按0.5ml/10g灌胃给药，给药后连续7天观察记录小鼠反应及死亡情况。结果发现，7天内无1只动物死亡，无法测出半数致死量。按《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》要求,进行最大给药量试验。
1.2最大给药量试验:昆明种健康小鼠40只,体重20±2g，雌雄各半。以实施例1制备的25％的风湿二十五味丸内容物混悬液按0.5ml/10g灌胃给药，每8小时一次，共三次。给药后连续14天观察记录小鼠反应及死亡情况。结果发现，给药后14天内，动物毛色光滑，摄食、饮水、排便及活动均无异常，且无一例死亡。颈椎脱臼处死，肉眼观察心、肝、脑、脾、肾、胃、肠、子宫、睾丸等重要脏器，均无异常改变。试验结果计算得出小鼠一日的最大给药量为37.5g/kg(相当于生药75g/kg)。按成人70kg体重计算，成人每日用量为0.086g/kg，即小鼠每日口服的最大给药量相当临床成人用药量的436倍。
受药物浓度和给药体积的限制，对小鼠一次灌胃给药无法测出半数致死量。经最大给药量测定，小鼠每日口服的最大给药量为37.5g/kg(相当于生药75g/kg)，为临床推荐成人每日用药量的436倍。文献报道，按体重计算，小鼠最大给药量相当于人用量的100倍以上则较为安全。故风湿二十五味丸按临床推荐剂量服用，毒副作用小，是安全可靠的。
2、风湿二十五味丸的大鼠长期毒性试验资料
本实验取昆明种健康小鼠60只,体重20±2g，雌雄各半，随即分为三组。观察了风湿二十五味丸对大鼠的长期毒性作用。结果表明，风湿二十五味丸5g/kg.d(相当于成人每日临床用量的50倍,相当于生药10g)、2.5g/kg.d(相当于成人每日临床用量的25倍,相当于生药5g)、1.25g/kg.d(相当于成人每日临床用量的12.5倍,相当于生药2.5g)连续给药26周，各组大鼠一般状态、饮食量、体重、血液学各项指标、肝肾功能生化检查、主要脏器指数均未见异常；病理组织检查,给药组大鼠受检器官与对照组也无明显区别。经过2周停药恢复后，各项指标与对照组相比无明显的差异。
综上认为，风湿二十五味安全范围大，按照临床剂量给药不会引起毒副反应，同时也不引起延迟性毒副反应。
由上述试验结果表明，工艺改进后的风湿二十五味丸各项质量指标更符合药典的规定，尤其是溶散时间和有效成分的含量(栀子苷含量)得到了有益改善，使得本发明产品质量稳定，药效能够长期稳定发挥；其次工艺改进后的风湿二十五味丸在安全性、稳定性方面也完全符合药典的相关规定。