本发明属于药物雾化治疗技术领域，特别涉及核微孔膜超声雾化片技术领域。
背景技术
药物雾化治疗的目的是输送治疗剂量的药物到达靶向部位。对于肺部病变患者，雾化给药与其他给药方式相比，可达到较高的局部药物浓度，减少全身不良反应。近年来雾化吸入技术的不断创新和改进，提高了药物输出和吸入效率，使药物肺部浓度增加。
雾化治疗主要指气溶胶吸入疗法。所谓气溶胶是指悬浮于空气中微小的固体或液体微粒。因此雾化吸入疗法是用雾化的装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到洁净气道，湿化气道，局部治疗及全身治疗的目的。
气溶胶大小是决定雾化治疗作用的主要因素之一，通常用气体动力质量中位数直径(mmad)来表示。气溶胶呈动态悬浮，由于蒸发或吸收水分子，气溶胶会互相结合和沉积。当吸水性的气溶胶处于潮湿环境中，易吸收水分而体积增大，从而影响气溶胶在呼吸道的沉积。气溶胶在呼吸系统沉积的主要机制有3个：碰撞、重力沉降和弥散。直径较大的气溶胶(mmad＞10μm)由于惯性碰撞通常在上呼吸道或鼻咽部过滤；5～10μm的气溶胶可到达下呼吸道近端；1～5μm的气溶胶则经气道传输至周围气道及肺泡，其中3～5μm的气溶胶易沉积于支气管或传导性气道；＜3μm的气溶胶通过重力沉积于呼吸性细支气管和肺泡；＜0.5μm的气溶胶则通过布朗运动弥散至气管壁或肺泡后沉积，但其中部分会随呼出气呼出。
目前主要的雾化吸入装置喷射雾化器、超声雾化器和震动筛孔雾化器。
喷射雾化器驱动力为压缩空气或氧气，根据文丘里效应，高速气流通过细孔喷嘴时，在其周围产生负压而将雾化器内的液体卷入并粉碎成大小不等的气溶胶。影响其性能及药物输送的因素复杂，包括：(1)驱动的气流和压力，如果驱动气流或气源压力低，产生气溶胶的直径易较大。(2)罐内药量。(3)驱动气体的密度：驱动气体的密度低，气流输送呈层流，易于气溶胶输送。(4)湿度和温度：随着雾化治疗时水分的蒸发，气溶胶温度下降，会增加溶液的黏滞度，从而减少药物输出。此外，喷射雾化产生的气溶胶粒径分布宽，在肺部沉积率仅约10％，很难达到理想的肺部治疗效果，且体积大、噪音大。
超声雾化是利用超声换能器产生的超声波通过雾化介质传播，在气液界面处形成表面张力波，由于超声空化作用而使液体分子作用力破坏，从液体表面脱出形成雾滴，从而液体被雾化为气溶胶状态。超声雾化产生的液滴喷射速度低，而且液滴的初始速度几乎为零，所需载气的流量小，容易产生高浓度细小的液滴流，有利于输运和沉积。与气动雾化器相比，超声雾化器具有许多诱人的优点。其一是换能器上气溶胶产生速率与载气流量无关，因而气溶胶产生速率及载气可独立选择，以便icp性能最优化；其二是所得气溶胶数量较气动雾化器约大10倍；其三是气溶胶颗粒的平均大小与超声波的频率有关，增大频率可产生较细的雾滴，因而分析物输运效率将更高；其四是可用于高盐分溶液或悬浮液的雾化。虽然有上述优点，但是，超声雾化产生的气溶胶粒径要达到5～10μm，需要约～mhz的高频振动，伴随而来的是高耗电与局部高温，破坏药物特质。目前，超声雾化药物气溶胶在肺部沉积率也仅为2％～12％，不能有效治疗下呼吸道疾病
震动筛孔雾化器通过电流作为动力，震动液体穿过细小的筛孔产生气溶胶，筛孔的直径决定了气溶胶大小。震动筛孔雾化器雾化效能高，残余量少(0.1～0.5ml)。然而，由于目前微孔加工主要靠激光烧蚀或化学刻蚀技术完成，微孔数量、形状、孔径参数的调整以及雾化片材料的选择受到很大限制，从而使得此类雾化器存在如下缺陷：1)雾化气溶胶浓度低；2)气溶胶粒径不够小，使直达肺泡的气溶胶体积比例不高；3)气溶胶粒径分布宽，sr值大约在8～12。这些缺陷造成使用该种雾化器治疗肺部疾病时，存在1)药物有效利用率低；2)短时间大剂量给药困难；3)不能进行靶向治疗，如肺部感染时，药物会被同时输送并沉积在肺部、气管及支气管。
技术实现要素：
为了解决目前产品存在的一系列不足，本发明人经过大量实验提出了本发明的方案。
首先，本发明提供了一种雾化片用核微孔膜，包括微孔区和固定区，其中微孔区位于中间，固定区位于微孔区外围，微孔区有单锥或双锥的微孔。
进一步地，微孔的孔径d＝1～12μm，d＝3～60μm；微孔的密度3×103～2×106/cm2；微孔的厚度l＝8～200μm。
其次，本发明还提供了一种雾化片，包括：压电换能器和雾化片用核微孔膜，其中压电换能器包括内部空心区和外部实体区，其外部实体区与雾化片用核微孔膜的固定区相连接，其内部空心区与雾化片用核微孔膜的微孔区相对应。
进一步地，压电换能器包括压电陶瓷片换能器、压电单晶体换能器。
进一步地，压电陶瓷片换能器包括压电陶瓷片、金属层，其金属层在压电陶瓷片上面，用于连接所需产生超声波电路的一端；压电陶瓷片下面与电路另一端相连；并黏贴雾化片用核微孔膜的固定区。
进一步地，压电陶瓷片的形状为环形、方形、多边形。
进一步地，单锥孔的孔径分别为d及d，小孔面与压电陶瓷面连接或者小孔面与压电陶瓷面间有环形不锈钢片。
进一步地，核微孔膜的材质为聚酯bopet、聚碳酸酯pc、聚酰亚胺kapton、白云母或玻璃。
进一步地，雾化片由电路控制产生50khz～200khz，驱动压电陶瓷产生高频震动，附着在压电陶瓷上的核微孔膜随之进行高频震动，并使微孔内的药物雾化介质在气液界面处形成表面张力波，由于超声空化作用而使液体分子作用力破坏，从液体表面脱出形成雾滴，从而液体被雾化成气溶胶状态，从核微孔膜的小孔面喷出。气溶胶的粒径上限由核微孔膜孔径d控制；气溶胶粒径下限由核微孔膜参数d、l以及超声波频率控制；气溶胶剂量，即单位时间产生的气溶胶数量由孔密度、微孔区面积以及电路功率决定。
第三，本发明另外提供了一种雾化片用核微孔膜的制备方法，包括
(1)用能量为10～50mev/u的高能粒子照射厚度为10～270μm核微孔膜原料，形成径迹密度为3×103～2×106/cm2的潜径迹膜；
(2)在20～80℃下，将潜径迹膜浸泡在浸泡液中至特定条件；
(3)取出潜径迹膜，清洗，烘干，即制成雾化片用核微孔膜。
进一步地，高能粒子包括u粒子、pb粒子、kr粒子。
进一步地，核微孔膜原料包括聚碳酸酯薄膜、聚酯薄膜、聚酰亚胺薄膜、聚酰亚胺薄膜、石英玻璃片。
进一步地，将潜径迹膜浸泡在浸泡液前，先在潜径迹膜的一面(a面)印刷0.5～1μm硝酸纤维层。
进一步地，印刷硝酸纤维层后，真空蒸镀0.01～0.1μm的铝层。
进一步地，蒸镀铝层后与带有胶黏剂的薄膜复合。
进一步地，浸泡液包括5mol/l的氢氧化钠溶液、8mol/l的氢氧化钾与1％高锰酸钾溶液、6mol/l的高锰酸钾溶液、48％hf溶液。
进一步地，特定条件包括10～40分钟或者铝层完全消失。
进一步地，清洗前将复合的带胶膜撕开去除。
第四，本发明也提供了一种雾化片的制备方法，包括
1)雾化片用核微孔膜裁切成与压电换能器外围相同的膜片；
2)将200μm的不锈钢片裁切成与压电换能器形状、尺寸相同，并在不锈钢片的一面涂覆一层胶黏剂；
3)将雾化片用核微孔膜的小孔面与不锈钢有胶黏剂的一面复合；
4)将不锈钢片的另一面粘结在压电换能器上。
本发明的有益效果是：1)药物颗粒尺度由孔径控制，因核微孔膜孔径小，因而雾化产生的气溶胶粒径小，使得大部分药物粒子可直达肺泡，并通过重力沉积及弥散沉积作用于肺部炎症部位；2)核微孔膜孔型可随意调节，因而可制造出气溶胶粒径分布很窄的雾化片，实现被动靶向治疗目的；3)核微孔膜孔密度及微孔区面积控制雾化剂量：单位时间产生的气溶胶粒子数量通过微孔密度的调节可实现大范围调节，使药物剂量可调，并使短时间大剂量给药成为可能；3)避免采用超高频超声，避免震片温度过高，使部分药物失效；5)不需要高功率的超声波，即可达到大剂量给药。
为利于患者增加有效的吸入剂量，本发明提供的雾化片产生的雾化药物的肺内沉积率(50％～90％)较传统技术(10％～15％)明显增加，并通过优化气溶胶尺寸分布及控制气溶胶大小，实现肺部靶向雾化输送，以利于气溶胶沉积于周围气道和肺泡或者只沉积于气管或支气管，将气溶胶仅直接作用于病灶部位，大大提高药物的使用效率。
附图说明
图1核微孔膜图。
图2单锥核微孔膜侧剖图。
图3双锥孔核微孔膜图。
图4带有不锈钢片的雾化片图。
图51微米单锥孔膜雾化片的气溶胶粒径及其分布图。
图63.3微米单锥孔膜雾化片的气溶胶粒径及其分布图。
图78.0微米单锥孔膜雾化片的气溶胶粒径及其分布图。
图812.0μm单锥孔膜雾化片的气溶胶粒径及其分布图。
图95.0μm单锥孔膜雾化片的气溶胶粒径及其分布图。
图10振动筛孔雾化器商品雾化气溶胶粒径分布图。
图11不同参数核微孔膜制作的雾化器sr值对比图。
具体实施方式
实施例1
1)能量为10mev/u的kr粒子照射厚度为10μm聚碳酸酯薄膜，形成径迹密度为2×106/cm2的潜径迹膜；
2)在潜径迹膜的一面(a面)印刷一层硝酸纤维层，印刷厚度范围0.5μm；
3)在潜径迹膜的a面真空蒸镀一定厚度的铝层，厚度范围0.01～0.1μm；
4)将潜径迹膜的a面与带有胶黏剂的薄膜复合后，在5mol/l的氢氧化钠溶液中70℃浸泡，至铝层完全消失时，取出潜径迹膜，将复合的带胶膜撕开去除；
5)清洗，烘干，即制成厚度为8μm，d＝1μm，d＝3mm，ρ＝2×106/cm2的单锥孔型的核微孔膜；
6)将制成的单锥孔型的核微孔膜裁切成与环形压电陶瓷外圆直径大小相同的膜片；
7)将一厚度为200μm的不锈钢片裁切成与环形压电陶瓷形状大小完全相同的圆环片，并在不锈钢片的一面涂覆一层胶黏剂；
8)将单锥孔型的核微孔膜的小孔面与不锈钢有胶黏剂的一面复合，如图4结构；
9)将带有核微孔膜的不锈钢片的另一面粘结在压电陶瓷上，及制成可用于肺深部组织病变靶向治疗的雾化片；
10)将压电陶瓷的两面联通电极，电极两端连接输出高频波的电路，将治疗药物液体接触核微孔膜，接通电源，即可在在核微孔膜的小孔端喷射出如图5所示的药物气溶胶。
从图5中可以看出，经核微孔膜雾化片雾化的气溶胶粒子直径全部为2μm以下，60％以上的粒子直径在0.5～1.5μm之间，这样的气溶胶将沉积于呼吸性细支气管和肺泡；近40％的粒子为直径在0.25～0.5μm之间，全部直达肺泡，并部分弥散沉积于肺泡，部分随呼吸呼出人体；没有气溶胶沉积于气管和口腔等上呼吸道，可以达到药物肺部靶向治疗目的。
实施例2
1)能量为10mev/u的kr粒子照射厚度为20μm聚酯薄膜，形成径迹密度为2×105/cm2的潜径迹膜；
2)在潜径迹膜的一面(a面)印刷一层硝酸纤维层，印刷厚度范围1μm；
3)在潜径迹膜的a面真空蒸镀一定厚度的铝层，厚度范围0.01～0.1μm；
4)将潜径迹膜的a面与带有胶黏剂的薄膜复合后，在8mol/l的氢氧化钾+质量浓度1％高锰酸钾溶液中65℃浸泡，观察膜上镀铝层的变化，当铝层完全消失时，取出潜径迹膜，将复合的带胶膜撕开去除；
5)清洗，烘干，即制成厚度为15μm，d＝3μm，d＝10μm，ρ＝2×105/cm2的单锥孔型的核微孔膜；
6)将制成的核微孔膜2裁切成与环形压电陶瓷外圆直径大小相同的膜片；
7)将一厚度为200μm的不锈钢片裁切成与环形压电陶瓷形状大小完全相同的圆环片，并在不锈钢片的一面涂覆一层胶黏剂；
8)将核微孔膜的小孔面与不锈钢有胶黏剂的一面复合，如图4结构；
9)将带有核微孔膜的不锈钢片的另一面粘结在压电陶瓷上，即制成可用于肺深部组织病变靶向治疗的雾化片；
10)将压电陶瓷的两面联通电极，电极两端连接输出高频波的电路，将治疗药物液体接触核微孔膜，接通电源，即可在在核微孔膜的小孔端喷射出如图6所示的药物气溶胶。
从图6中可以看出，经核微孔膜雾化片雾化的气溶胶粒子直径全部为2μm以下，80％以上的粒子直径在0.5～1.5μm之间，这样的气溶胶将沉积于呼吸性细支气管和肺泡；近20％的粒子为直径在0.25～0.5μm之间，全部直达肺泡，并部分弥散沉积于肺泡，部分随呼吸呼出人体；没有气溶胶沉积于气管和口腔等上呼吸道，可以达到药物肺部靶向治疗目的。
实施例3
1)能量为10mev/u的kr粒子照射厚度为40μm聚酰亚胺薄膜，形成径迹密度为8×104/cm2的潜径迹膜；
2)在潜径迹膜的一面(a面)印刷一层硝酸纤维层，印刷厚度范围0.5μm；
3)将潜径迹膜的a面与带有胶黏剂的薄膜复合后，在6mol/l的高锰酸钾溶液中80℃浸泡30分钟，取出潜径迹膜，将复合的带胶膜撕开去除；
4)清洗，烘干，即制成厚度为32μm，d＝8μm，d＝15μm，ρ＝8×104/cm2的单锥孔型的核微孔膜；
5)将制成的核微孔膜2裁切成与环形压电陶瓷外圆直径大小相同的膜片；
6)在膜的小孔面涂覆一圆环状胶黏剂，圆环外径与压电陶瓷外径相同，内径大于压电陶瓷圆环内径1mm；
7)将带有胶黏剂的核微孔膜与压电陶瓷复合，形成如图1的结构，即制成可用于肺深部组织病变靶向治疗的雾化片；
8)将压电陶瓷的两面联通电极，电极两端连接输出高频波的电路，将治疗药物液体接触核微孔膜，接通电源，即可在在核微孔膜的小孔端喷射出如图7所示的药物气溶胶。
从图6中可以看出，经核微孔膜雾化片雾化的气溶胶粒子直径全部为8微米以下，25.6％的粒子直径在0.5～1.0μm之间，这样的气溶胶将沉积于肺泡；近10％的粒子为直径在0.25～0.5μm之间，全部直达肺泡，并部分弥散沉积于肺泡，部分随呼吸呼出人体；19.4％的粒子直径在1.0～3.0μm之间，这样的气溶胶将沉积于细支气管和肺泡；16％的粒子直径在3.0～5.0μm之间，沉积于支气管；31.2％的粒子直径在5.0～8.0μm之间，这样的气溶胶将沉积于气管.即超过68％的药物气溶胶将沉积于支气管、细支气管和肺泡，没有气溶胶沉积于口腔，可以达到药物呼吸道靶向治疗目的。
实施例4
1)能量为50mev/u的pb粒子照射厚度为270μm聚酰亚胺薄膜，形成径迹密度为3×103/cm2的潜径迹膜；
2)将潜径迹膜在体积浓度48％hf溶液中20℃浸泡40分钟，取出潜径迹膜，清洗，烘干，即制成厚度为200μm，d＝12μm，d＝60μm，ρ＝3×103/cm2的双锥孔型的核微孔膜；
3)将制成的核微孔膜2裁切成与环形压电陶瓷外圆直径大小相同的膜片；
4)在膜的一面涂覆一圆环状胶黏剂，圆环外径与压电陶瓷外径相同，内径大于压电陶瓷圆环内径1mm；
5)将带有胶黏剂的核微孔膜与压电陶瓷复合，形成如图1的结构，即制成可用于肺深部组织病变靶向治疗的雾化片；
6)将压电陶瓷的两面联通电极，电极两端连接输出高频波的电路，将治疗药物液体接触核微孔膜，接通电源，即可在在核微孔膜的小孔端喷射出如图8所示的药物气溶胶。
实施例5
1)能量为38mev/u的u粒子照射厚度为130μm石英玻璃片，形成径迹密度为3×104/cm2的潜径迹膜；
8)在潜径迹膜的一面(a面)印刷一层硝酸纤维层，印刷厚度范围0.5μm；
9)将潜径迹膜的a面与带有胶黏剂的薄膜复合后，在40％hf溶液中20℃浸泡10分钟，取出潜径迹膜，将复合的带胶膜撕开去除；
10)清洗，烘干，即制成厚度为100μm，d＝5μm，d＝25μm，ρ＝3×104/cm2的单锥孔型的核微孔膜；
11)将制成的核微孔膜2裁切成与环形压电陶瓷外圆直径大小相同的膜片；
12)在膜的小孔面涂覆一圆环状胶黏剂，圆环外径与压电陶瓷外径相同，内径大于压电陶瓷圆环内径1mm；
13)将带有胶黏剂的核微孔膜与压电陶瓷复合，形成如图1的结构，即制成可用于肺深部组织病变靶向治疗的雾化片；
14)将压电陶瓷的两面联通电极，电极两端连接输出高频波的电路，将治疗药物液体接触核微孔膜，接通电源，即可在在核微孔膜的小孔端喷射出如图9所示的药物气溶胶。
对比目前国外商品化的震动筛孔雾化器与核微孔膜制作的雾化器，核微孔膜制作的雾化器产生的气溶胶分布的sr值(2～2.9)均低于振动筛网雾化器sr值(8～12)，说明产生的气溶胶粒子粒径分布窄。