红芪中药泡服饮片的制作方法

本发明涉及『红芪』作为中药泡服饮片的gmp生产工艺及其质量执行标准。通过现代天然药物分析手段和中药制药工艺方法，将传统中药饮片红芪制成符合现行国家相关药品法规、《中国药典》2015年版一部及四部标准、可用热开水泡服的『红芪』中药泡服饮片产品(定量袋装)。本发明的『红芪』中药泡服饮片gmp生产工艺及其泡服饮片质量执行标准，可使『红芪』的热水(80-90℃)浸泡浸出物重量较传统中药饮片红芪水煎提高20％以上，产品电子束辐照灭菌的照射剂量为3-10kgy(最佳电子束辐照灭菌的照射剂量为10kgy)，产品微生物限度检验结果则能完全符合相关泡服饮片的标准。

背景技术：

中药红芪为豆科植物多序岩黄芪hedysarumpolybotryshand.-mazz.的干燥根。分布于甘肃六盘山和南部的山地，四川西北部等地。具有补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌之功效。常用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛。

红芪中所含有的化学成分主要有：根含红芪多糖(hps)，微量元素(硒等)，并含γ-氨基丁酸(γ-diaminobutyricacid)，(-)-1，3-二羟基-9-甲氧基紫檀烷(1，3-hydroxy-9-methoxypterocarpane)，5-羟基-2-(2-羟基-4-甲氧苯基)-6-甲氧基苯并呋喃[5-hydroxy-2-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-6-methoxybenzofuran)]，刺芒柄花素(formononetin)，阿魏酸烷(基)酯(alkylferulate)，阿佛洛莫生(afromosin)，甘草甙元(liquiritigenin)，异甙草甙元(isoliquiritigenin)，(-)-驴食草酚[(-)-vestitol]，3＇，7-二羟基-4＇-3＇，7-dihydroxy-4＇-methoxy-isoflavone)，香草酸(vanillicacid)，3，4，5-三甲氧基肉桂酸甲基酯(3，4，5-trimethoxycinnamicacidmethylester)，6-羟基-2(2-羟基-4-甲氧苯基)-苯并呋喃[6-hydroxy-2-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)-benzofuran]，芒柄花甙(ononin)，琥珀酸(succinicacid)，β-谷甾醇(β-sitosterol)，4-甲氧基苯乙酸甲酯(benzeneaceticacid-4-methoxy-methylester)，2，6-双叔丁基-4-甲基苯酚[2，6-bis(1，1-dimethylethyl)-4-methylphenol]，正十五烷酸甲酯(n-penta-decanoicacidmethylester)，棕榈酸甲酯(palmiticacidmethylester)，9，11-十八碳二烯酸甲酯(9，11-octadecadienoicacidmethylester)，亚麻酸甲酯(linolenicacidmethylester)，硬脂酸甲酯(stearicmethylester)，山yu酸甲酯(behenicacidmethylester)，1，7-二羟基-3，8-二甲氧基呫吨酮(1，7-dihydroxy-3，8-dimethoxyxanthone)，二十四烷酸(tetracosanoicacid)，硬脂酸(stearicacid)，3＇，4＇同一羟基黄酮(3＇，4＇，3，5，7-pentahydroxyflavone)，熊果酸(ursolicacid)，阿魏酸二十四醇酯(lignocerylferulate)，3，4，5-三甲氧基桂皮酸甲酯(methyl-3,4,5-trimethoxy-cinnamate)等等。

“泡服饮片”名称的出现是在《中国药典》2015版四部，仅仅是对泡服饮片列有微生物限度标准，至今没有国家统一的该类饮片的质量执行标准，红芪产品也不例外。此外，由于每味中药所含有的化学成分非常复杂，加之产地不同，品质不一样，其含量质量要求往往是以其指标成分或有效成分的含量达到某一值以上(毒性成分除外)，加上有效成分大都储存其细胞中，如何使其能快速并较为完全溶出水中，至今仍是个难题。

本发明是通过现代天然药物分析手段和中药制药工艺，将传统中药饮片红芪制成符合现行国家相关药品法规、《中国药典》2015年版一部及四部标准、可用热开水泡服的『红芪』中药泡服饮片。本发明的『红芪』中药泡服饮片gmp生产工艺及其泡服饮片质量执行标准，可使『红芪』产品的热水(80-90℃)浸泡浸出物重量较传统中药饮片红芪水煎提高20～30％，产品微生物限度检验结果则能完全符合相关泡服饮片。适合具有相关药品gmp资质的生产企业生产。

技术实现要素：

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种红芪中药泡服饮片。

本发明旨在提供从红芪原药材，除按红芪【炮制】项下经除去杂质，啧淋清水，稍润，切段，干燥，中间体(检验)、定量包装(d级洁净区，袋装)、电子束辐照灭菌(最佳辐照参数)、『红芪』泡服饮片质量标准检验、外包装、检查，到最终的成品完整的『红芪』泡服饮片产品的gmp生产工艺及其完全符合国家现行的有关药品的质量执行标准。

本发明的红芪中药泡服饮片，其制备方法如下：

1)将红芪原药材经除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥，得到中间体；

2)检验中间体，定量包装后进行电子束辐照灭菌；

3)进行标准检验，包装后得到成品；

所述的步骤1)中，电子束辐照灭菌的照射剂量为3-10kgy；

所述的步骤2)中，定量包装在d级洁净区中进行。

所述的步骤1)中，电子束辐照灭菌的照射剂量为10kgy；

本发明是通过现代天然药物分析手段和中药制药工艺，将传统中药饮片红芪制成符合现行国家相关药品法规、《中国药典》2015年版一部及四部标准、无需煎煮、可用沸水冲泡服用的『红芪』中药泡服饮片。本发明的『红芪』中药泡服饮片gmp生产工艺及其泡服饮片质量执行标准，可使『红芪』产品的热水(80-90℃)浸泡浸出物总量较传统中药饮片红芪水煎提高20％以上，产品微生物限度检验结果则能完全符合相关泡服饮片标准，并且灭菌前后其hplc的特征图没有变化，表明所含有的化学成分未受到10kgy辐照剂量的影响，适合具有相关药品gmp资质的生产企业生产。

附图说明

图1为红芪(10克)灭菌前后水泡(80±1℃)、水煎浸出物重量(毫克)；

图2为红芪(10克)灭菌前水煎、灭菌后水泡(80±1℃)浸出物(毫克)；

图3为红芪(10克)经电子束辐照灭菌(10kgy)工艺处理后提取物hplc特征图谱。

表1为红芪(10克)灭菌前水泡(80±1℃)浸出物含量(mg)；

表2为红芪(10克)灭菌前水煎(100±1℃)浸出物含量(mg)；

表3为红芪(10克)灭菌后水泡(80±1℃)浸出物含量(mg)；

表4为红芪(10克)灭菌后水煎(100±1℃)浸出物含量(mg)；

表5为电子束照射剂量对红芪饮片的灭菌效果；

表6为红芪饮片微生物限度稳定性检查。

具体实施方式

下面结合实施例描述本发明的实现方案。

本发明中，红芪hongqi说明如下：

【来源】本品为豆科植物多序岩黄芪hedysarumpolybotryshand.mazz.的干燥根。

【炮制】本品除按红芪【炮制】项下经除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥及包装外，再经灭菌制成的小包装红芪产品。

【鉴别】a)本品横切面：木栓层为列细胞。栓内层狭窄，外倒有列厚角细胞。韧皮部较宽，外侧有裂隙，纤维成束散在，纤维壁厚，微木化；韧皮射线外侧常弯曲。形成层成环。木质部导管单个散在或个相聚，其周围有木纤维。纤维束周围的薄壁细胞含草酸钙方晶。粉末黄棕色。纤维成束，直径壁厚，微木化，周围细胞含草酸钙方晶，形成晶纤维，含晶细胞壁不均匀增厚。草酸钙方晶直径长约至22μm。具缘纹孔导管直径至145μm。淀粉粒单粒类圓形或卵圆形，直径2～19μm；复粒由分粒组成。

(2)取本品粉末lg，加甲醇10ml，超声处理30分钟，滤过，滤液浓缩至lml，作为供试品溶液。另取红芪对照药材lg,同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液各&1，分别点于同一硅胶gf254薄层板上，以二氯甲烷-丙酮(15:1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同顏色斑点；喷以1％香草醛硫酸溶液。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【装量差异】±8％[参照《中国药典》2015年版四部通则0115]。

【检查】杂质不得过3.0％。(《中国药典》2015年版四部通则2301)。

水分不得过10.0％。(《中国药典》2015年版四部通则0832第二法)。

总灰分不得过6.0％(《中国药典》2015年版四部通则2302)。

二氧化硫残留量照二氧化硫残留量测定法(《中国药典》2015年版四部通则2331)测定，不得过150mg/kg。

【浸出物】照醇溶性浸出物测定法(《中国药典》2015年版四部通则2201)项下的热浸法测定,用45％乙醇作溶剂,不得少于25.0％。

微生物限度检查需氧菌总数可接受的最大菌数为10³cfu；霉菌和酵母菌总数可接受的最大菌数为10²cfu；不得检出沙门菌(10g)；耐胆盐革兰阴性菌应小于10⁴cfu(lg)。

【性味与归经】甘,微温。归肺、脾经。

【功能与主治】补气升阳,固表止汗,利水消肿,生津养血,行滞通痹,托毒排脓,敛疮生肌。用于气虚乏力,食少便溏,中气下陷,久泻脱肛,便血崩漏,表虚自汗,气虚水肿,内热消渴,血虚萎黄,半身不遂,痹痛麻木,痈疽难溃,久溃不敛。

【规格】10克/袋，或5克/袋。

【用法与用量】9～30g。

【贮藏】置通风干燥处,防潮,防蛀。

【有效期】暂定五年。

编制依据：《中国药典》2015年版一部红芪项下标准；

装量差异依据《中国药典》2015年版四部通则0115散剂项下标准，本品规格为每袋10克，根据散剂项下标示示装量：6g以上，装量差异限度应为±8％。

微生物限度检查依据《中国药典》2015年版四部通则1107有关泡服饮片非无菌药品微生物限度标准，非无菌药品的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数照“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法(通则1105)”检査；非无菌药品的控制菌照“非无菌产品微生物限度检査：控制菌检查法(通则1106)”检查。

实施例1

红芪原药材100公斤，分3个实验批次(每批次33.3公斤)，按药品gmp规范，分别经除去杂质，大小分开，洗净，润透，切厚片，干燥，中间体(检验)、定量包装(10克/袋，d级洁净区)、电子束辐照灭菌(每批次剩下定量包装的30％不进行灭菌工序)，所得到的产品(供试品)供本发明的红芪gmp生产工艺及其质量标准实验研究用。

1﹑『红芪』中药泡服饮片产品的生产工艺：

(1)最佳服用方法实验研究：

对红芪饮片分别进行灭菌前水煎(100℃)、灭菌后热水浸泡(80-90℃)实验，在相同的10、30、60、90、120分钟的各时间段内，按《中国药典》2015年版一部红芪项下测定方法，分别测定红芪(10克)水浸出物总量(毫克)(结果见表1-4，图1-2)。

红芪为根茎类中药，传统中药饮片的服用是煎煮服用。本发明的产品是基于对红芪进行水煎(100℃)与热水(80-90℃)水泡比较实验，以水浸出物重量为指标，确定『红芪』的最佳服用方法为沸水泡服服用。

通过上述实验研究(见表1-4，图1-2)，本发明的结果显示：红芪热水(80-90℃)水泡的浸出物重量较水煎(100℃)高出20％以上。这一结果表明，红芪饮片(10克)热水(80-90℃)浸泡(100ml水)比水煎(100℃、50ml水)的效果要好，即红芪作为泡服饮片的水溶出物量比其传统饮片的水煎大为提高，但二者的高效液相色谱的特征图谱一致(见图3)，显示其水煎与泡服的成分组成是一致的。

因此，本发明服用方便的红芪泡服饮片完全能替代传统的水煎红芪饮片，同时也避免了传统的红芪水煎有效成分由于长时间的煎煮而破坏的弊端。

(2)电子束辐照灭菌工艺：

电子束辐照灭菌技术已非常成熟，用电子加速器产生的高能电子束照射可使一些物质产生物理、化学和生物学效应，并能有效地杀灭病菌、病毒和害虫。这一技术已被广泛应用于工业生产中的材料改性、新材料制作、环境保护、加工生产、医疗卫生用品灭菌消毒和食品灭菌保鲜等。它同钴源辐照一样，具有常温、无损伤、无残毒、环保、低能耗、运行操作简便、自动化程度高、适宜于大规模工业化生产等特点。与钴源相比，其最大优点是辐照束流集中定向，能源利用充分，辐照效率高，不产生放射性废物。电子加速器辐照装置具有明显的价格和经济优势。为指导和规范辐照技术在中药灭菌中的正确应用，保证中药药品的安全、有效、质量稳定，国家食品药品监督管理总局于2015年11月制定了《中药辐照灭菌技术指导原则》，对中药辐照灭菌应进行中药个体的和针对性的辐照前后的对比研究，包括所含成分种类或含量的变化情况、指纹或特征图谱的对比研究等等。基于上述指导原则，本发明对红芪电子束辐照灭菌的照射剂量、灭菌效果，以及灭菌前后指纹或特征图谱、水浸出物重量的变化进行了详细的考察研究。

①电子束辐照灭菌的照射剂量及灭菌效果:

分别使用3、5、10kgy的照射剂量红芪饮片(10克/袋包装)进行照射，并进行照射前后灭菌效果考察(见表5)。结果表明，应用本发明3kgy的电子束照射剂量完全能达到《中国药典》2015版四部对泡服饮片的微生物限度标准，但红芪的电子束辐照灭菌的最佳照射剂量为10kgy。

②电子束辐照灭菌对红芪所含成分的影响：

电子束辐照灭菌对红芪所含有的主要成分的影响实验研究结果。本发明的研究结果表明，即红芪饮片照射剂量为10kgy的电子束辐照灭菌前后对所含有的主要成分红芪的没有变化，二者的高效液相色谱的特征图谱一致(见图3)，说明其成分组成是完全相同。

2﹑『红芪』中药泡服饮片质量标准：

本发明旨在建立高于《中国药典》2015版一部红芪项下、《中国药典》2015版四部相关泡服饮片标准、新置入有效期等的『红芪』中药泡服饮片质量执行标准，以确保『红芪』泡服饮片质量。

在《中国药典》2015版一部红芪项下的质量执行标准为普通饮片标准，依照该项下标准、《中国药典》2015版四部泡服饮片微生物限度检查标准以及相关标准，制定了完全符合现行国家有关泡服饮片药品标准的『红芪』中药泡服饮片的质量执行标准。

按『红芪』中药泡服饮片质量标准各项下要求，检验连续生产的三个批次的『红芪』产品，均应符合规定。

表1、红芪(10克)灭菌前水泡(80±1℃)浸出物含量(mg)

表2、红芪(10克)灭菌前水煎(100±1℃)浸出物含量(mg)

表3、红芪(10克)灭菌后水泡(80±1℃)浸出物含量(mg)

表4、红芪(10克)灭菌后水煎(100±1℃)浸出物含量(mg)

表5、电子束照射剂量对红芪的灭菌效果

表6、红芪(10克)微生物限度稳定性检查