一种含铷骨水泥及其制备方法与应用与流程

本发明属于骨损伤修复医用材料领域，具体涉及一种骨水泥及其制备方法与应用。

背景技术：

骨水泥是一种用于骨科手术的医用材料，由于它的部分物理性质以及凝固后外观和性状颇像建筑、装修用的白水泥，便有了如此通俗的名称。其实，它的正名是骨粘固剂，主要用于人工关节置换手术及人工假体固定。骨缺损空腔填充不可替代，按照化学成分可以分为有机和无机两大类。有机骨水泥主要是丙烯酸类聚合物，无机骨水泥主要是磷酸钙类，近年来许多新型的无机骨水泥不断被开发出来，比如硅酸钙骨水泥、铝酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥、磷酸镁骨水泥等。目前,手术中主要采用聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)骨水泥，但研究发现，pmma骨水泥存在着弹性模量过高、聚合过程急剧放热、不可吸收等诸多缺陷，聚合过程中会产生3-7％的体积收缩，导致界面产生微裂隙,进而影响稳定性及力学性能。常见的副作用还包括：椎体临近节段再骨折,神经灼伤，骨坏死等。

无机骨水泥由固相和液相组成，两相混合后经过一定时间可自行固化成具有一定强度的硬质材料，可以填充不规则的骨缺损，是理想的骨修复材料。与有机骨水泥相比，无机骨水泥在固化过程放出热量少，或者不放热；无有毒产物(如单体)；具有很好的生物相容性和生物活性。铝酸钙骨(cac)在建筑领域的应用有100多年的历史。cac比磷酸钙骨水泥具有更高的强度，但水化时间短。2000年，在瑞典cac被作为一种新的牙科修复材料引入市场，商品名为doxadent。体内研究的报道显示cac修复材料与牙齿之间形成了紧密结合，并且铝酸钙在固化过程中可原位生成羟基磷灰石。铝酸钙骨水泥凝固时间长，体内矿化能力有待加强，将铷盐与cac复合，能够缩短凝固时间，一定程度上提高抗压强度，制备综合性能更加优良的骨水泥材料。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种性能优良，生物相容性好的骨水泥及其制备方法与应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种含铷骨水泥，其由铷盐溶液与铝酸钙制成，所述铷盐溶液中铷盐的浓度为0.01～1mol/l。

铷离子具有较高的电离电位，因此比较容易离子化，从而使铷在化学反应中具有很高的活性以及正电性，所以铷盐可以加速cac中水化作用，铷离子加速释放会给骨水泥表面带来更多更大的孔隙，从而加速钙离子释放，安全的ph值，铝酸钙骨水泥具有的生物相容性好的特点。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述所述铷盐溶液中铷盐的浓度为0.01～0.1mol/l。这是因为，当浓度大于0.1mol/l时，细胞活性已经开始降低，抗压强度降低，且造成铷元素的浪费。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述所述铷盐溶液为硝酸铷溶液、氯化铷溶液或碳酸铷溶液的一种或多种。

更优选的，所述铷盐溶液为氯化铷溶液。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述铷盐溶液与所述铝酸钙的质量比为0.3-0.7︰1。

更优选的，述铷盐溶液与所述铝酸钙的质量比为0.7︰1。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述铷盐溶液是通过如下方法制备得到的：在搅拌条件下，将铷盐固体溶解为1mol/l，后梯度稀释为0.1mol/l，0.05mol/l，0.01mol/l，采用梯度稀释为更加省时省力，减小了固体溶解残留在内壁的所带来的误差，减少了多次称量的繁琐。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述铝酸钙的制备方法为将钙盐和铝盐分别溶解后，按照铝盐中铝与钙盐中钙的摩尔比为2：1的比例进行混合搅拌，再加入柠檬酸溶液进行混合，铝盐中铝与钙盐中钙的总量与柠檬酸溶液中柠檬酸的摩尔比为1:1；待混合所得溶液澄清以后，加入乙二醇搅拌，乙二醇与柠檬酸的摩尔比(1-3)：1，于100-150℃加热至凝胶状态；然后于120-150℃干燥，再研磨，放入烧结炉中于1000-1300℃加热3-5h，得到铝酸钙粉末。按照所述方法，可以得到纯度较高的铝酸钙粉末。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述钙盐为硝酸钙，所述铝盐为硝酸铝。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述铝酸钙的平均粒度为0.5～15μm。铝酸钙骨原料的粒径在一定程度上降低，有利于抗压强度的提升以及流动性的改变

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述铝酸钙的制备方法为：将铝酸钙粉末按照球料比为1:5-15的比例进行球磨，加入酒精或丙酮，球磨的转速为300-400r/min，时间为2-36h；球磨后真空干燥，筛粉，得到平均粒度为0.5-15μm的铝酸钙。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，所述球磨罐采用氧化锆或氧化铝制成，所述球为氧化钇涂层增韧氧化锆球，直径分为1mm.2mm.3mm三种，球磨时不同尺度球重量配比1：3。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，球磨设置转速300-400r/min,每10分钟休息1分钟，开始反向旋转球磨。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，球磨介质选用丙酮，酒精等。

作为本发明所述含铷骨水泥的优选实施方式，球磨时间为4-30h，球磨后将球磨罐迅速真空干燥后，经过筛网过筛200-400目。

本发明还提供了上述含铷骨水泥的制备方法，其包括如下步骤：向铝酸钙中加入铷盐溶液，得到浆料，将所得浆料在37℃恒温条件，100％水浴环境下静置1-21天；其中，所述铷盐溶液中铷盐的浓度为0.01～1mol/l。

最后，本发明还提供了上述含铷骨水泥在制备骨损伤修复医用材料中的应用。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1.本发明所述的含铷骨水泥材料，纯度较高，粒径可以通过球磨参数改变，由于铷离子具有较高的电离电位，因此比较容易离子化，从而使铷在化学反应中具有很高的活性以及正电性，所以铷盐可以加速cac中水化作用，铷离子加速释放会给骨水泥表面带来更多更大的孔隙，从而加速钙离子释放，安全的ph值，铝酸钙骨水泥具有的生物相容性好的特点。

2.本发明所述的生物骨修复材料，在室温条件下，具有良好的凝固时间，具有很好的生物相容性和稳定性，一定范围内可以提高铝酸钙的抗压强度。具体地例如本发明所述骨水泥修复材料，按照液固比0.7，添加0.1mol/l铷盐到铝酸钙骨水泥中初凝时间9分钟，终凝时间27分钟，抗压强度最高温度仅有30-32℃，1天抗压强度优于空白对照组，细胞增殖能力明显好于空白对照组的铝酸钙骨水泥。

3.本发明的含铷骨修复制备过程中采用溶液化学方法，加热温度800-1200℃，加热时间只要3个小时，制备浆料后可塑性好，操作方法简单，原材料比例可调，能耗低。

附图说明：

图1为采用实施例1-5所述方法制备得到的复合骨水泥的凝固时间最高温度图。

图2为采用实施例1-5所述方法制备得到的复合骨水泥的最高温度图。

图3为采用实施例1-5所述方法制备得到的复合骨水泥的扫描电镜图

图4为采用实施例1-5所述方法制备得到的复合骨水泥的能谱测试图。

图5为分别采用实施例1和实施例5所述方法制备得到的复合骨水泥浸泡在模拟体液(sbf)中21天后的x射线衍射分析谱图。

图6为采用实施例1-5所述方法制备得到的复合骨水泥的1天抗压测试图。

图7为在37摄氏度，采用实施例4的含铷骨水泥，模拟体液(sbf)中14天和21天体外矿化扫描电镜图

图8为在37摄氏度，采用实施例4的含铷骨水泥，模拟体液(sbf)中14天和21天体外矿化能谱测试图

图9为在室温下，为采用实施例1-5的含铷骨水泥1.3.5天，mtt测试图

图10为在室温下，为本发明实施例1.3.5制备的含铷骨水泥1天细胞粘附实验。

具体实施方式：

为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

本实施例所述含铷骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将球磨后过筛的骨水泥粉末，再次放入玛瑙研钵研磨，按照铷盐溶液与铝酸钙质量比为0.7：1，加入0mol/l铷盐溶液(超纯去离子水)，充分搅拌混合之后，装入干净的模具中，将模具放入37度恒温100％水浴环境中,将骨水泥圆柱在37℃恒温箱中静置，静置1-21天后脱模即得所术骨水泥修复材料。

实施例2

本实施例所述骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将球磨后过筛的骨水泥粉末，再次放入玛瑙研钵研磨，按照铷盐溶液与铝酸钙质量比为0.7：1，加入0.01mol/l铷盐溶液(超纯去离子水)，充分搅拌混合之后，装入干净的模具中，将模具放入37℃恒温100％水浴环境中,将骨水泥圆柱在37℃恒温箱中静置，静置1-21天后脱模即得所术骨水泥修复材料。

实施例3

本实施例所述骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将球磨后过筛的骨水泥粉末，再次放入玛瑙研钵研磨，按照铷盐溶液与铝酸钙质量比为0.7：1，加入0.05mol/l铷盐溶液(超纯去离子水)，充分搅拌混合之后，装入干净的模具中，将模具放入37℃恒温100％水浴环境中,将骨水泥圆柱在37℃恒温箱中静置，静置1-21天后脱模即得所术骨水泥修复材料。

实施例4

本实施例所述骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将球磨后过筛的骨水泥粉末，再次放入玛瑙研钵研磨，按照铷盐溶液与铝酸钙质量比为0.7：1，加入0.1mol/l铷盐溶液(超纯去离子水)，充分搅拌混合之后，装入干净的模具中，将模具放入37℃恒温100％水浴环境中,将骨水泥圆柱在37℃恒温箱中静置，静置1-21天后脱模即得术所骨水泥修复材料。

实施例5

本实施例所述骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将球磨后过筛的骨水泥粉末，再次放入玛瑙研钵研磨，按照铷盐溶液与铝酸钙质量比为0.7：1，加入1mol/l铷盐溶液(超纯去离子水)，充分搅拌混合之后，装入干净的模具中，将模具放入37℃恒温100％水浴环境中,将骨水泥圆柱在37℃恒温箱中静置，静置1-21天后脱模即得所术骨水泥修复材料。

实施例6

本实施例所述铝酸钙骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将硝酸钙，硝酸铝分别溶解后混合，后加入柠檬酸溶液混合，最后逐滴加入乙二醇搅拌，升温80-150度加热至凝胶状态，放入干燥箱隔夜120-150度加热，将固化泡沫研磨，放入烧结炉800-1200度加热3-5h，可以获得纯度较高的铝酸钙粉末，将烧结完毕的铝酸钙粉末经过湿磨3-20h,真空干燥，过筛放入电子干燥箱储存。

实施例7

本实施例所述骨水泥球磨方法，包括如下步骤：

(1)按照球料比15-10：1，加入适量酒精作为球磨介质。

(2)采用氧化锆或氧化铝制成的球磨罐，用直径分别为1mm.2mm.3mm的氧化钇涂层增韧氧化锆球进行球磨，球磨时不同尺度球重量配比1：3：6

(3)球磨设置转速300-400r/min,每10分钟休息1分钟，开始反向旋转球磨。

(4)球磨4～30h后将球磨罐迅速真空干燥后，经过筛网过筛200-400目。

实施例8

本发明实施例的一种骨水泥，本实施例所述骨水泥由铷盐溶液与铝酸钙制成，所述铷盐溶液为硝酸铷溶液，铷盐溶液中铷盐的浓度为0.5mol/l，所述铷盐溶液与所述铝酸钙的质量比为0.3︰1。

本实施例中，所述铝酸钙的平均粒度为0.5μm，其制备方法为：将钙盐和铝盐分别溶解后，按照铝盐中铝与钙盐中钙的摩尔比为2：1的比例进行混合搅拌，再加入柠檬酸溶液进行混合，铝盐中铝与钙盐中钙的总量与柠檬酸溶液中柠檬酸的摩尔比为1:1；待混合所得溶液澄清以后，加入乙二醇搅拌，乙二醇与柠檬酸的摩尔比(1-3)：1，于100-150℃加热至凝胶状态；然后于120-150℃干燥，再研磨，放入烧结炉中于1000-1300℃加热3-5h，得到铝酸钙粉末；其中，所述钙盐为硝酸钙，所述铝盐为硝酸铝。

本实施例所述骨水泥的制备方法为：向铝酸钙中加入铷盐溶液，得到浆料，将所得浆料在37℃恒温条件，100％水浴环境下静置1-21天；其中，所述钙盐为硝酸钙，所述铝盐为硝酸铝。

实施例9

本发明实施例的一种骨水泥，本实施例所述骨水泥由铷盐溶液与铝酸钙制成，所述铷盐溶液为氯化铷溶液，铷盐溶液中铷盐的浓度为1mol/l，所述铷盐溶液与所述铝酸钙的质量比为0.5︰1。

本实施例中，所述铝酸钙的平均粒度为10μm，其制备方法为：将钙盐和铝盐分别溶解后，按照铝盐中铝与钙盐中钙的摩尔比为2：1的比例进行混合搅拌，再加入柠檬酸溶液进行混合，铝盐中铝与钙盐中钙的总量与柠檬酸溶液中柠檬酸的摩尔比为1:1；待混合所得溶液澄清以后，加入乙二醇搅拌，乙二醇与柠檬酸的摩尔比(1-3)：1，于100-150℃加热至凝胶状态；然后于120-150℃干燥，再研磨，放入烧结炉中于1000-1300℃加热3-5h，得到铝酸钙粉末；其中，所述钙盐为硝酸钙，所述铝盐为硝酸铝。

本实施例所述骨水泥的制备方法为：向铝酸钙中加入铷盐溶液，得到浆料，将所得浆料在37℃恒温条件，100％水浴环境下静置1-21天。

实施例10

本发明实施例的一种骨水泥，本实施例所述骨水泥由铷盐溶液与铝酸钙制成，所述铷盐溶液为碳酸铷溶液，铷盐溶液中铷盐的浓度为0.01mol/l，所述铷盐溶液与所述铝酸钙的质量比为0.7︰1。

本实施例中，所述铝酸钙的平均粒度为15μm，其制备方法为：将钙盐和铝盐分别溶解后，按照铝盐中铝与钙盐中钙的摩尔比为2：1的比例进行混合搅拌，再加入柠檬酸溶液进行混合，铝盐中铝与钙盐中钙的总量与柠檬酸溶液中柠檬酸的摩尔比为1:1；待混合所得溶液澄清以后，加入乙二醇搅拌，乙二醇与柠檬酸的摩尔比(1-3)：1，于100-150℃加热至凝胶状态；然后于120-150℃干燥，再研磨，放入烧结炉中于1000-1300℃加热3-5h，得到铝酸钙粉末；其中，所述钙盐为硝酸钙，所述铝盐为硝酸铝。

本实施例所述骨水泥的制备方法为：向铝酸钙中加入铷盐溶液，得到浆料，将所得浆料在37℃恒温条件，100％水浴环境下静置1-21天。

实施例11

本实施例所述含铷骨水泥的制备方法，包括如下步骤：

将铷盐溶于超纯去离子水，配置成1mol/l，0.1mol/l,0.05mol/l,0.01mol/l，空白对照为超纯去离子水组，按照铷盐溶液与铝酸钙质量比为0.7：1混合，再次研磨，与不同浓度铷盐混合成浆料，将得到的浆料注入自行设计模具中，放入37度恒温100％水浴环境中。

图1为采用以上实施例1-5所述方法得到骨水泥的凝固时间，其中cac表示向骨水泥中添加的铷盐溶液浓度为0mol/l；cac1表示向骨水泥中添加的铷盐溶液浓度为0.01mol/l；cac2表示向骨水泥中添加的铷盐溶液浓度为0.05mol/l；cac3表示向骨水泥中添加的铷盐溶液浓度为0.1mol/l；cac4表示向骨水泥中添加的铷盐溶液浓度为1mol/l。根据图1可以看出，随着氯化铷浓度从0mol/l到1mol/l，初凝时间从58min降为5min,终凝时间从214min降为14min

图2为采用以上实施例1-5所述方法得到的凝固最高温度，最高温度在30.8至32摄氏度之间，没有因为加铷盐有明显变化。

图3为在37℃恒温水浴环境条件下，采用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5所述的骨水泥。从图3中可以清楚的看到，本发明的骨水泥表面的铝酸钙是片状的，凹凸不平更有利于细胞增殖。a1-3为纯cac水合1天后形貌，表面有孔隙，内表面孔隙与对照组(对照组为不加铷盐溶液，只加了超纯水的骨水泥，本文中cac即空白对照组，不加铷)比要少；b1-3为0.1mol/lrbcl掺入cac1天后形貌，内表面空隙增多，表面更加不规则，凹坑内出现很多附着物；c1-3为1mol/lrbcl掺入cac1天后形貌，圆柱内表面相对空隙少，但是圆柱外表皮明显多了许多层状物质，本发明的骨水泥表面的铝酸钙是片状的，凹凸不平更有利于细胞增殖。从能谱图中可以清楚的看到，本发明的骨水泥表面的铷元素要比骨水泥内部要多，可以推测，铷离子随着时间的延长，逐渐从水泥内部迁移到外部，这样更有利于发挥铷离子的生物学效应。

在37℃条件下，采用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5所述的骨水泥在sbf中离子释放测试及ph测试表明，本发明的骨水泥含铷量多的钙离子释放量多，推测铷相比钙更容易释放，造成更大的孔隙率，导致钙离子的加速释放，其中0.1mol/l实验组磷元素下降趋势最大，侧面验证了表面矿化能力，ph值在7.45-7.85之间，在人体正常ph之间。

图4为能谱测试的是静置在水蒸汽环境中7天后的铝酸钙骨水泥内部和外部，通过能谱元素分布可以看出内部铷元素含量没有外部多，说明铷元素会逐渐渗出骨水泥圆柱外，这样就有利于铷作用于细胞。

如图5为采用以上实施例1-5所述方法得到铝酸钙骨水泥浸泡sbf中21天的x射线衍射分析谱图，从图中可以看出在基体铝酸钙表面，产生了羟基磷灰石和氢氧化铝。

图6为实施例1-5初期抗压测试，可以看出含0.1mol/lrbcl的骨水泥与空白对照组相比，初期提升了抗压强度，而1mol/lrbcl组骨水泥抗压强度明显下降。

图7中a和b为cac静置于sbf中21天测试图，c和d为cac1静置于sbf中21天测试图，在骨水泥的表面生成大量球形羟基磷灰石，通过放大倍数我们发现羟基磷灰石直径3-5um,表面有大量的孔，有利于细胞长入，对其表面小球能谱测试，ca/p分别为1.64和1.72，非常接近羟基磷灰石的化学式组成1.67，说明加入铷以后保持响铝酸钙骨水泥优良的矿化能力。

图8为能谱测试的是固化以后的骨水泥泡在sbf中，表面长出了很多小颗粒，我们对小颗粒进行元素测定，验证是羟基磷灰石，在生物材料学，材料表面能在sbf中长出羟基磷灰石，侧面说明它具有良好的生物相容性。

图9为选用含铷骨水泥的浸提液，骨髓源基质细胞(简称bmmc细胞)，采用mtt测试方法测试细胞增殖图，测试1.3.5天细胞活性，表明添加氯化铷骨水泥对于细胞的增殖比空白对照组(不添加铷骨水泥)更具促进作用，0.1mol/l含铷骨水泥优势最明显，随着时间的延长，添加氯化铷骨水泥效果也更好。

图10为选用骨髓源基质细胞(简称bmmc细胞)细胞3天粘附测试图，

abcd分别代表caccac1cac2cac4,从图中对比，可以看出细胞在含铷骨水泥表面长势很好，出现了尾足，表面含铷骨水泥适合细胞的增殖。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。