本专利申请是基于2016年7月27日提交的中国专利申请cn201610601158.3的改进型申请。特此将上述中国专利申请的全部内容并入到本文作为参考。本发明涉及消化道动力学领域，尤其涉及一种用于目标区域动力检测的标记胶囊及其制备方法。
背景技术：
：：消化道作为人体消化吸收的重要管道，其动力功能正常与否在很大程度上左右着人类的身体健康。胃肠动力障碍性疾病是消化内科临床常见疾病，不少患者为之困扰。结肠运动功能障碍是许多结肠功能性疾病，例如功能性便秘（functionalconstipation）、肠易激综合征（irritablebowelsyndrome）等，的主要病因，也是消化道动力学研究的热点所在。结直肠传输时间是反应结肠运动功能的重要指标，对明确患者发病原因、评价胃肠运动功能障碍的严重程度、指导临床治疗方法的选择、及评估治疗疗效均有重要意义。胃肠动力标记物胶囊可用来测定结直肠传输时间，该胃肠动力标记物胶囊是以空心胶囊装配若干不透x射线标记物组成。该不透x射线标记物大多是由含造影剂的医用塑料制得，其形状各异，有圆环形、球状、小棒状等。但是，现有的不透x射线标记物，在发生多个标记物堆叠时，难以准确识别标记物的数量，多采用预估的方式来确定标记物数量，从而影响检测结果的准确性。因此，必须设计一种高辨识度的标记胶囊及其制备方法。技术实现要素：本发明针对现有技术存在的问题，其目的在于提供一种用于目标区域动力检测的标记胶囊及其制备方法，通过标记胶囊中的标记物实现目标区域动力检测，该标记物在目标区域以任何角度出现都有高辨识度，以使多个标记物发生堆叠时，也可准确识别标记物的数量，提高了目标区域动力检测的准确性。为实现上述目的，本发明提供了一种用于目标区域动力检测的标记胶囊，该标记胶囊包括：胶囊外壳；填充于胶囊外壳中预设数量的标记物，该标记物的重量为wm，该标记物包括：在x射线下显影的第一区域，该第一区域的重量为w1；在x射线下不显影的第二区域，该第二区域的重量为w2；包含预定数量腔体的第三区域；所述第一区域的六视图至少有两个视图的形状相同；所述标记物的重量wm=w1+w2；在第一区域或第二区域的重量发生改变时，所述第三区域的腔体的形状、尺寸及/或数量随之进行调整，以使所述标记物的重量在目标值之内，该标记物的密度范围在1.0-1.7g/cm3之间。作为本发明的进一步改进，所述第一区域由固体x射线造影剂、助剂及密度不大于1.4g/cm3的医用塑料组成。作为本发明的进一步改进，所述第二区域由助剂及密度不大于1.4g/cm3的医用塑料组成。作为本发明的进一步改进，所述第一区域的横截面为圆形、单腔圆环形、或多腔圆环形。作为本发明的进一步改进，所述标记物在目标区域中发生翻转时，任何角度下第一区域在x射线下显影的最长长度都相等。作为本发明的进一步改进，所述标记物在目标区域中发生翻转时，任何角度下第一区域在x射线下显影时均有一个显影的最长长度，该最长长度的最小值大于或等于最长长度的最大值的70%。作为本发明的进一步改进，所述第三区域为偶数个的腔体，且对称设置于第一区域的周边区域。作为本发明的进一步改进，所述标记物为球形，厚度大于0.5mm的圆形，或厚度大于0.5mm的椭圆形。作为本发明的进一步改进，所述标记物的预设数量为15~25中的任一整数值。作为本发明的进一步改进，所述胶囊外壳为胃溶胶囊壳、肠溶胶囊壳、或植物胶囊壳。作为本发明的进一步改进，所述标记胶囊包括：一标记物，该标记物包括在x射线下显影的第四区域，该第四区域的尺寸与所述第一区域不同。作为本发明的进一步改进，所述第四区域的形状与第一区域的形状相同，或者该第四区域的外轮廓的形状与第一区域的外轮廓的形状相同。为实现上述目的，本发明提供了一种标记胶囊的制备方法，通过以下方法制备标记胶囊中的标记物：根据标记物的形状制备模具；在模具的第一区域加入调制好的固体x线造影剂、助剂、及密度不大于1.4g/cm3的医用塑料，以形成所述第一区域；在模具的第二区域加入调制好的助剂及密度不大于1.4g/cm3的医用塑料，以形成所述第二区域；及通过注塑或挤出工艺得到所述标记物。作为本发明的进一步改进，将所述固体x线造影剂与所述医用塑料及助剂均匀混合。本发明所述的用于目标区域动力检测的标记胶囊及其制备方法，该标记胶囊包含预设数量的标记物，该标记物从不同角度及方向均能清晰辨识，使得标记物即使在发生堆叠时，也可准确辨识在目标区域的残留数量，可有效增加动力检测的准确性。附图说明图1为本发明较佳实施例标记胶囊的结构示意图。图2为本发明较佳实施例中第一标记物的截面图。图3为本发明较佳实施例中第二标记物的截面图。图4为本发明较佳实施例中第三标记物的截面图。图5为本发明较佳实施例中不同标记物在不同转角时的显影效果图。具体实施方式以下将结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的结构或功能上的变换均包含在本发明的保护范围内。参阅图1所示为本较佳实施例标记胶囊的结构示意图。该标记胶囊100包括胶囊外壳10及填充于胶囊外壳10中预设数量的标记物20（图1中以胶囊外壳10中内置2个标记物20为例进行介绍）。所述标记胶囊100及标记物20用于目标区域的动力检测，所述目标区域可以为胃、小肠或结肠等区域。在本较佳实施例中，该目标区域可为消化道中的胃、小肠或结肠等区域，离体组织的胃、小肠或结肠等区域，或者消化道模型所对应的胃、小肠或结肠等区域。所述胶囊外壳10由药用明胶或羟丙甲纤维素加辅料（例如食用色素）而制成，可为不同类型的胶囊外壳，包括胃溶胶囊壳、肠溶胶囊壳、植物胶囊壳等。在该胶囊外壳10为胃溶胶囊壳或植物胶囊壳时，该胶囊外壳10可用于胃、小肠及结肠的动力检测。在该胶囊外壳10为肠溶胶囊时，该胶囊外壳10可用于小肠及结肠的动力检测。所述标记物20的预设数量根据临床效果而预设，可为15~25中的任一整数值，例如，可为16个、18个、20个、22个、或24个等。所述标记物20用于模拟食糜在目标区域中的运动，并通过检查其在目标区域的残留数量及残留位置，来实现目标区域的动力检测。所述标记物20由固体x射线造影剂、密度不大于1.4g/cm3的医用塑料、及助剂组成，所述固体x射线造影剂可以为硫酸钡（bariumsulfate，baso4）、铋盐、或钨等。该铋盐可以为氯氧化铋、碱式碳酸铋、或氧化铋等。所述医用塑料可以为聚氯乙烯（polyvinylchloride，pvc)（密度为1.4g/cm3）、聚苯乙烯（polystyrene，ps）（密度为1.05g/cm3）、聚乙烯（polyethylene，pe）（密度为0.95g/cm3）、聚丙烯（polypropylene，pp）（密度为0.92g/cm3）、聚碳酸酯（polycarbonate，pc）（密度为1.18-1.22g/cm3）、或热塑性聚氨酯（thermoplasticpolyurethanes，tpu）（密度为1.2g/cm3）等。所述助剂包括润滑剂、增塑剂、热稳定剂、及/或着色剂等。所述标记物20可以为圆形、椭圆形或球形等形状。所述圆形或椭圆形的标记物20具有一定的厚度，该厚度值大于或等于0.5mm，该厚度可以为0.5-1.0mm，优选为0.7-0.9mm，最优选为0.75mm。所述标记物20的外径为4-6mm，优选为4.4-4.7mm，最优为4.6mm。所述标记物20包括在x射线下显影的第一区域、在x射线下不显影的第二区域、及包含预定数量腔体的第三区域。该第一区域的重量为w1，该第二区域的重量为w2，标记物的重量wm=w1+w2，其中0＜w1≤wm，0≤w2＜wm。所述第一区域由固体x射线造影剂、助剂、及密度不大于1.4g/cm3的医用塑料组成，该第二区域由助剂及密度不大于1.4g/cm3的医用塑料组成。在第一区域或第二区域的重量发生改变时，所述第三区域的腔体的形状、尺寸及/或数量随之进行调整，以使所述标记物20的重量在目标值之内。该目标值根据标记物20的密度范围而确定。在本较佳实施例中，所述标记物20的密度范围为1.0-1.7g/cm3。在本较佳实施例中，所述第一区域的医用塑料与第二区域的医用塑料可以相同或不同。例如，第一区域及第二区域均使用pvc，或者第一区域使用pvc而第二区域使用tpu。所述第一区域的助剂与第二区域的助剂的成分可相同或不同，例如，第一区域及第二区域均包括润滑剂、增塑剂、热稳定剂、及着色剂，或第一区域包括着色剂而第二区域不包括着色剂。所述第二区域及第三区域的厚度与标记物20的厚度相等。所述第一区域的厚度与标记物20的厚度相同，或者与标记物20的厚度不同（大于标记物20的厚度或小于标记物20的厚度）。在第一区域的厚度与标记物20的厚度不同时，该第一区域与标记物20之间厚度的差值的绝对值不大于标记物20的厚度值的50%。在下文中，将以第一区域的厚度与标记物20的厚度相同为例进行介绍。所述第三区域的腔体的形状、尺寸、数量及位置不限定，该腔体的形状可为椭圆形、圆形或方形等形状，数量可为1~10中的任意数值，位置可为上述第一区域周边的任意位置，各腔体的尺寸可根据腔体的数量来确定。在本较佳实施例，所述第三区域的腔体优选为偶数个的椭圆形，且对称设置于所述第一区域的周边区域。所述第一区域用于辨识标记物20，以从不同角度及方向观察标记物20时均可清晰识别。所述第一区域的六视图至少有两个视图的形状相同。所述六视图包括主视图、后视图、左视图、右视图、俯视图、仰视图。在本较佳实施例中，所述标记物20在目标区域中发生翻转时，任何角度下第一区域在x射线下显影的最长长度都相等。所述标记物20的翻转角度为3600。例如，在第一区域的横截面为圆形或圆环形时，则标记物20在目标区域发生3600的翻转时，任何角度下该第一区域在x射线下显影的最长长度均为该第一区域的外径；也就是说，任何角度下该第一区域在x射线下显影的最长长度都相等。在第一区域的横截面为圆环形时，该第一区域的横截面可为单腔或多腔的圆环；此时，为了保证显影效果，该圆环的内径与外径的差值的绝对值应大于或等于0.5mm。在其他实施例中，所述标记物20在目标区域中发生3600的翻转时，任何角度下第一区域在x射线下显影时均有一个显影的最长长度，在两个不同角度下该最长长度的值可能不同，在不同角度下最长长度的最小值大于或等于最长长度的最大值的70%。例如，在第一区域的横截面为正方形时，则标记物20在目标区域发生3600的翻转时，该第一区域在x射线下显影的最长长度的最大值为该正方形的对角线，该第一区域在x射线下显影的最长长度的最小值为该正方形的边长，则该正方形的边长大于或等于正方形的对角线的70%。在本发明中，上述标记物20在目标区域中从不同角度及方向均能清晰辨识，使得多个标记物20即使在目标区域发生堆叠时，也可准确辨识标记物20在目标区域的残留数量，可有效增加目标区域动力检测的准确性。在其他实施例中，一种标记物20包括可在x射线下显影的第四区域，该第四区域的尺寸与上述第一区域的尺寸不同。所述第四区域用于替换上述的第一区域。基于上述第四区域的尺寸与第一区域的尺寸不同，可形成在x射线下显影尺寸不同的标记物20。在第四区域的尺寸与第一区域的尺寸不同时，第三区域的腔体的数量、形状及/或尺寸进行调整，以使标记物20的重量在上述目标值内。此时，包括第四区域的标记物20与上述包括第一区域的标记物20的重量相等，或者其重量差值的绝对值小于0.01g（克）。在本较佳实施例中，在第四区域的尺寸与第一区域的尺寸不同时，该第四区域的形状与第一区域的形状相同，或者该第四区域的外轮廓的形状与第一区域的外轮廓的形状相同。例如在第四区域及第一区域均为正方形时，则第四区域的形状与第一区域的形状相同。例如在第一区域为圆形，第四区域为多腔体的圆环形时，则第一区域的外轮廓的形状与第四区域的外轮廓的形状相同。上述第四区域与第一区域的尺寸不同，可生成多种不同的标记物20。下文将以三种不同的标记物20为例进行介绍，且该三种标记物20在x射线下显影的区域的外轮廓的形状相同。以该三种标记物20的第一区域大致为圆形为例行介绍，该三种不同的标记物20分别为第一标记物、第二标记物及第三标记物。在本较佳实施例中，所述第一区域大致为圆形，是指该第一区域的横截面为圆形、单腔或多腔的圆环形。所述第一标记物包括在x射线下显影的第一显影区域，该第一显影区域的横截面为圆形、单腔或多腔的圆环形。该第一显影区域的外径为a，该第一标记物的重量为wm1。所述第二标记物包括在x射线下显影的第二显影区域，该第二显影区域的横截面为圆形、单腔或多腔的圆环形。该第二显影区域的外径为b，该第二标记物的重量为wm2。其中，a<b，wm1与wm2相等，或者wm1与wm2差值的绝对值小于0.01g。所述第一标记物所填充的标记胶囊100为第一标记胶囊，该第一标记胶囊还包括第一胶囊外壳。所述第二标记物所填充的标记胶囊100为第二标记胶囊，该第二标记胶囊还包括第二胶囊外壳。所述第一胶囊外壳及第二胶囊外壳在目标区域中的测量行为保持一致。该测量行为保持一致是指第一胶囊外壳及第二胶囊外壳为同种类型的胶囊外壳（例如均为胃溶胶囊壳），且重量相等。第三标记物包括在x射线下显影的第三显影区域，该第三显影区域的横截面为圆形、单腔或多腔的圆环形。该第三显影区域的外径为c，该第三标记物的重量为wm3。其中，第三标记物的外径为dm3，a<b<c且c≤dm3。wm3与wm1相等、或wm3与wm2相等；或wm3与wm1差值的绝对值小于0.01g，并且wm3与wm2差值的绝对值小于0.01g。所述第三标记物所填充的标记胶囊100为第三标记胶囊，该第三标记胶囊还包括第三胶囊外壳。该第三胶囊外壳与第一胶囊外壳及第二胶囊外壳在目标区域中的测量行为保持一致。所述第一显影区域、第二显影区域及第三显影区域在不同标记物20中外径不同，以使在不同角度观察时该不同标记物20均可方便辨识。所述第一显影区域、第二显影区域的外径比例可以为：1.5≤b/a≤3或者b/a≥2；所述第二显影区域、第三显影区域的外径比例可以为：1.5≤c/b≤3或者c/b≥2。所述第一显影区域、第二显影区域及第三显影区域的外径比例可以为：1.5≤b/a≤3，且1.5≤c/b≤3；或者b/a≥2，且c/b≥2。在本较佳实施例中，优选a:b:c=1:2:4。在第一显影区域、第二显影区域及第三显影区域的外径不同时，通过调整第一标记物、第二标记物及第三标记物的第三区域中腔体的形状、尺寸及/或数量，以使第一标记物的重量wm1、第二标记物的重量wm2及第三标记物的重量wm3满足上述要求，例如wm1=wm2=wm3。参阅图2所示，包括图2a~2e，为第一标记物的截面图。如图2所示，该第一标记物为圆形，由第一显影区域、第二区域及第三区域组成。所述第一显影区域如图2中的黑色区域所示，可以为圆形、单腔圆环形、或多腔圆环形；图2a的第一显影区域为圆形，图2b的第一显影区域为单腔圆环形，图2c~2e的第一显影区域为多腔圆环形。所述第二区域如图2的灰色区域所示，所述第三区域如图2的白色区域所示，该白色区域为2个椭圆形的腔体，该2个椭圆形的腔体对称设置于第一显影区域的上下位置。所述第一显影区域的位置仅为示例，其不仅可位于第一标记物的中心位置，也可位于中心位置的偏上、偏下、偏左及偏右等任意不为第三区域的位置。所述第三区域的个数、位置、形状及尺寸等仅为示例，所述个数可根据实际情况进行修改，例如为3个、4个等，其位置可在第一显影区域周边的任意位置，其形状可修改为圆形、方形等其他形状，其尺寸也可根据第三区域中腔体的数量及第一显影区域的形状进行设置，以使得图2所示的第一标记物的重量wm1、与第二标记物的重量wm2及第三标记物的重量wm3相等。如图3所示，包括图3a~3d，为第二种标记物的截面图。如图3所示，该第二标记物为圆形，由第二显影区域、第二区域及第三区域组成。所述第二显影区域如图3中的黑色区域所示，可以为圆形、单腔圆环形、或多腔圆环形；图3中未给出第二显影区域为圆形的示例图，但不代表该第二显影区域不可制成圆形，图3b的第二显影区域为单腔圆环形，图3a、3c及3d的第二显影区域为多腔圆环形。所述第二区域如图3的灰色区域所示，所述第三区域如图3的白色区域所示，该白色区域为4个椭圆形的腔体，该4个椭圆形的腔体对称设置于第二显影区域的上下左右位置。所述第二显影区域的位置仅为示例，其不仅可位于第二标记物的中心位置，也可位于中心位置的偏上、偏下、偏左及偏右等任意不为第三区域的位置。所述第三区域中腔体的个数、位置、形状及尺寸等仅为示例，所述个数可根据实际情况进行修改，例如为2个、3个、5个、6个等，其位置可在第二显影区域周边的任意位置，其形状可修改为圆形、方形等其他形状，其尺寸也可根据第三区域中腔体的数量及第二显影区域的形状进行设置，以使得图3所示的第二标记物的重量wm2、与第一标记物的重量wm1及第三标记物的重量wm3相等。如图4所示，包括图4a~4d，为第三标记物的截面图。如图4所示，该第三标记物为圆形，由第三显影区域及第三区域组成。所述第三显影区域如图4中的黑色区域所示，可以为单腔圆环形或多腔圆环形；图4a的第三显影区域为单腔圆环形，图4b~4d的第三显影区域为多腔圆环形。所述第三区域如图4的白色区域所示。此时，通过调整第三显影区域及第三区域的尺寸比例，使得图4所示的第三标记物的重量wm3与第一标记物的重量wm1及第二标记物的重量wm2相等。在其他实施例中，所述第三显影区域的外径也可小于第三标记物的直径，此时，第三显影区域的外径与第三标记物的外径之间所填充的区域为上述第二区域，该第二区域中也可填充一定数量的腔体的第三区域。通过调整第三区域中腔体的数量、形状及/或尺寸，使得上述第一标记物、第二标记物及第三标记物的重量一致，且该三种标记物20的密度尽可能接近食糜在消化道中的密度值，以达到更好地模拟效果。在本较佳实施例中，根据食糜在消化道中的密度值约1.09g/cm3，设定标记物20的密度范围在1.0-1.7g/cm3之间。也就是说，该三种标记物20的密度范围均在1.0-1.7g/cm3之间。参阅图5所示，为不同的标记物20在不同转角时的显影效果图。如图5所示，其为图2（a）的第一标记物、图3（a）的第二标记物及图4（a）的第三标记物在0~90°的转角时的显影效果图。根据该图的显影效果可知，所述三种不同标记物20，在不同的角度均能清晰识别；且即使多个不同的标记物20发生堆叠时，也可清晰识别消化道内残留的标记物20的数量。所述标记胶囊100可用于进行胃、小肠及结肠等动力检测，所述结肠动力检测包括简单检测及分段检测，具体的检测方法可参见专利申请cn201610601158.3。在胃动力检测及小肠动力检测中使用一颗标记胶囊100即可实现，结肠动力简单检测中需使用一颗或间隔使用两颗标记胶囊100，而结肠动力分段检测则需连续使用三颗标记胶囊100。在使用一颗标记胶囊100进行动力检测时，该标记胶囊100中所包括的预设数量的标记物20相同或不同。也就是说，标记胶囊100包括预设数量的相同的标记物20，例如，包括24个上述第一标记物20的标记胶囊100；或标记胶囊100包括不同的标记物20，该不同的标记物20的数量之和为所述预设数量。在本较佳实施例中，以上述第一标记物、第二标记物及第三标记物来说明标记胶囊100包括不同的标记物20。例如，标记胶囊100包括x个第一标记物及y个第二标记物，x+y=所述预设数量，在所述预设数量为偶数时，可将标记物20的数量设置为x=y。例如，标记胶囊100包括y个第二标记物及z个第三标记物，y+z=所述预设数量，在所述预设数量为偶数时，可将标记物20的数量设置为y=z。例如，标记胶囊100包括x个第一标记物及z个第三标记物，x+z=所述预设数量，在所述预设数量为偶数时，可将标记物20的数量设置为x=z。例如，标记胶囊100包括x个第一标记物、y个第二标记物及z个第三标记物，x+y+z=所述预设数量，在所述预设数量为三的倍数时，可将标记物20的数量设置为x=y=z。在连续使用多颗标记胶囊100进行动力检测时，则每颗标记胶囊100包括预设数量的相同标记物，但不同的标记胶囊100之间其标记物20不同。例如，需连续使用三颗标记胶囊时，该三颗标记胶囊为：包括预设数量的上述第一标记物的标记胶囊100、包括预设数量的上述第二标记物的标记胶囊100、及包括预设数量的上述第三标记物20的标记胶囊100。在上述标记胶囊100的标记物20不同时，且该标记物20任何角度下第一区域在x射线下显影的最长长度都相等时，该最长长度即为第一区域的外径；此时，不同标记物20的第一区域的外径比例，如上文中所述的第一显影区域、第二显影及第三显影区域的外径比例。在此不再赘述。在上述标记胶囊100的标记物20不同时，且该标记物20在不同角度下第一区域的最长长度的最小值大于或等于第一区域的最长长度的最大值的70%时，假设有三个不同的标记物20，该三个不同的标记物20的第一区域的最长长度的最大值分别为e、f、g。此时，e<f<g且g≤dm3。e与f比例可为：1.5≤f/e≤3或者f/e≥2；f与g比例可以为：1.5≤g/f≤3或者g/f≥2。e、f、g的比例可以为：1.5≤f/e≤3，且1.5≤g/f≤3；或者f/e≥2，且g/f≥2。在本较佳实施例中，优选e:f:g=1:2:4。在本较佳实施例中，上述不同的标记物20，其在各个角度均能清晰辨识；若上述不同的标记物20堆叠在一起，也可清晰辨别其数量；可防止因目标区域中标记物20的数量过多，而无法判断标记物20在消化道中的残留数量，使得标记物20的残留数量可清晰识别，从而提高了目标区域的动力检测的准确性。在制备标记物20时，先根据标记物20的形状制备模具，之后在模具的第一区域加入调制好的医用塑料、固体x射线造影剂及助剂，在模具的第二区域加入调制好的医用塑料及助剂，并通过注塑或挤出工艺得到所述标记物20。所述标记物20经清洗消毒后，将预设数量的标记物20装入胶囊外壳10中，并包装、消毒以形成标记胶囊100备用。在使用注塑或挤出工艺制备标记物20时，固体x射线造影剂均匀地混合至医用塑料及助剂中，则标记物20在x光下清晰显影为第一区域。本发明在使用标记胶囊100对目标区域进行动力检测时，通过一次或两次腹部平片即可准确判定目标区域的运输功能，可有效减少在目标区域的动力检测时x射线照射的使用次数，从而可降低因x射线照射而造成的身体损害。本发明在需连续使用标记胶囊100时，不同的标记胶囊100其所包括的标记物20不同，但该不同的标记物20的重量相等，从而可有效减少因不同的标记物20而造成的检测结果偏差，且所述不同的标记物20均可从不同角度及方向进行辨识，且在不同的标记物20堆叠在一起时，也可清晰辨别目标区域中标记物20的残留数量，可有效增加检测结果的准确性。应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式，仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12