本发明涉及一种治疗心衰的药物组合物。
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：：心力衰竭（heartfailure）简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。一般心力衰竭已经诊断之后，半年内再住院率高达30%以上，五年死亡率为40%左右，严重的心力衰竭年死亡率可高达50%以上。几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生，心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和（或）充盈功能低下。治疗心衰的药物首选血管紧张素转换酶抑制剂（acei），依那普利属于acei药物中的一种，具有很好的治疗高血压和心衰作用，且价格低廉，临床上有着广泛的应用。但由于约有20%的患者在用药后出现咳嗽，给这些患者带来了严重的不适，影响了其用药顺从性。技术实现要素：发明目的:本发明的目的是提供一种不良反应发生率低的治疗心衰的药物组合物。申请人意外的发现，依那普利与伊伐布雷定的合理配伍，可以大大降低患者服用依那普利后咳嗽的发生率。本发明的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，含有依那普利和伊伐布雷定。本发明优选的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，每1000片含有依那普利5-10g，伊伐布雷定4-6g。本发明优选的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，每1000片含有依那普利6g，伊伐布雷定5g。本发明优选的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，每1000片含有依那普利8g，伊伐布雷定5.5g。本发明优选的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，每1000片含有依那普利5-10g，伊伐布雷定4-6g，乳糖22-40g，微晶纤维素18-35g，磷酸氢钙12-22g，气象二氧化硅8-16g，硬脂酸镁4-6g，聚维酮k3010-20g。适量磷酸氢钙的加入，对本发明组合物片的抗吸水性起到了意想不到的效果。本发明优选的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，每1000片重，含有依那普利6g，伊伐布雷定5g，乳糖30g，微晶纤维素30g，磷酸氢钙20g，气象二氧化硅13g，硬脂酸镁5g，聚维酮k3014g。本发明优选的技术方案是：一种治疗心衰的药物组合物，每1000片重，含有依那普利8g，伊伐布雷定5.5g，乳糖25g，微晶纤维素22g，磷酸氢钙18g，气象二氧化硅12g，硬脂酸镁5g，聚维酮k3015g。本发明组合物的制备方法，其特征在于，第一步伊伐布雷定过180目筛，其他辅料过120目筛。第二步称取处方量的过筛后的伊伐布雷定、微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、二分之一处方量的二氧化硅，混合均匀，用二分之一处方量的聚维酮k30水溶液做粘合剂，制粒。第三步烘干第二步所得颗粒，粉碎，过80目筛。第四步第三步所得颗粒，与剩余二分之一处方量的二氧化硅，混合均匀，用二分之一处方量的聚维酮k30水溶液做粘合剂，制粒，烘干，整粒，过80目筛。第五步第四步所得颗粒，与处方量的硬脂酸镁混匀，压片。经过两次制粒，然后压片的制剂，有效的提高了耐潮湿性能。ivabradine（伊伐布雷定）由法国制药商施维雅（servier）开发，商品名为procoralan，该药于2005年获欧盟批准用于稳定型心绞痛（stableangina）的对症治疗，并于2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心脏衰竭（hf）患者的治疗。该药推荐起始剂量为5毫，用药两周调整剂量达到静息心率每分钟心跳50和60之间。此后，调整剂量为基于静息心率和耐受性的需要。最大剂量为7.5毫克。其市售规格为5mg，7.5mg，属于小规格制剂。试验发现，该制剂极易吸潮，正常的铝塑包装室温存放8个月左右会出现吸潮，有关物质升高的现象，常规的压片、包衣仍不能解决这个问题。有益效果：通过合理的配伍和制备方法，获得了一种不良反应发生率低的耐潮湿环境的药物组合物片剂。为实施例1.依那普利5g，伊伐布雷定6g，乳糖22g，微晶纤维素35g，磷酸氢钙12g，气象二氧化硅8g，硬脂酸镁6g，聚维酮k3010g。按技术方案所述制备方法制备1000片。实施例2.依那普利10g，伊伐布雷定4g，乳糖40g，微晶纤维素18g，磷酸氢钙22g，气象二氧化硅16g，硬脂酸镁4g，聚维酮k3020g。按技术方案所述制备方法制备1000片。实施例3.依那普利6g，伊伐布雷定5g，乳糖30g，微晶纤维素30g，磷酸氢钙20g，气象二氧化硅13g，硬脂酸镁5g，聚维酮k3014g。按技术方案所述制备方法制备1000片。实施例4.依那普利8g，伊伐布雷定5.5g，乳糖25g，微晶纤维素22g，磷酸氢钙18g，气象二氧化硅12g，硬脂酸镁5g，聚维酮k3015g。按技术方案所述制备方法制备1000片。对照例1（实施例1处方，去掉磷酸氢钙）依那普利5g，伊伐布雷定6g，乳糖22g，微晶纤维素35g，气象二氧化硅8g，硬脂酸镁6g，聚维酮k3010g，按技术方案所述制备方法制备1000片。对照例2（实施例2处方，去掉磷酸氢钙）依那普利10g，伊伐布雷定4g，乳糖40g，微晶纤维素18g，气象二氧化硅16g，硬脂酸镁4g，聚维酮k3020g。按技术方案所述制备方法制备1000片。对照例3实施例4处方，按以下方法制备方法1000片。第一步伊伐布雷定过180目筛，其他辅料过120目筛。第二步称取处方量的过筛后的伊伐布雷定、微晶纤维素、磷酸氢钙、乳糖、二氧化硅，混合均匀，用处方量的聚维酮k30水溶液做粘合剂，制粒。第三步烘干第二步所得颗粒，整粒，过80目筛，压片。试验例1、将实施例1-4、对照例1-3样品，各取30片，称量并记录各自的重量，置于40℃±2℃，75%±5%rh低温恒温恒湿箱中。于存放6月后，取出，称量并观察片子的外观。结果记录于表1.表1对照例与实施例吸湿增重及外观变换情况对照例1对照例2对照例3实施例1实施例2实施例3实施例40天重量，g2.76193.66203.31923.12834.32213.69303.32366个月重量，g2.92783.87443.49843.15934.37383.72373.34956个月吸湿增重%6.015.805.400.991.20.830.780天外观片面光滑片面光滑片面光滑片面光滑片面光滑片面光滑片面光滑6个月后外观吸潮松散吸潮松散，片面有裂纹吸潮松散片面光滑片面光滑片面光滑片面光滑表1结果表明：实施例1-4产品与对照例1-3产品相比较，在改善片剂吸潮及防止开裂、松散方面产生了积极的效果。试验例2门诊收治慢性心衰患者180人，随机分为6组，分别为依那普利组、伊伐布雷定组和实施例1-4组，连续用药2个月，试验结果汇总见表2和表3.实施例1-4组：分别服用本发明实施例产品，每次1片，每日2次。依那普利组：服用市售依那普利片，10mg规格，每次1片，每日2次。伊伐布雷定组：7.5mg规格，每次1片，每日2次。观察指标及疗效判定标准：观察并记录治疗前和治疗后，对患者的各项指标（射血分数、舒张末期内径及收缩末期内径）疗效判定标准：显效：患者的临床症状和心功能明显好转，肺部啰音减弱至不可闻；有效：患者的临床症状和心功能有所好转，肺部啰音有所减弱，但仍可以听见；无效：肺部啰音十分明显，临床症状和心功能均为好转甚至有所加重。表236表表组别患者人数显效有效无效总有效率咳嗽发生人数依那普利组291116293.17，其中一人不耐受，脱离实验组伊伐布雷定组30714970.01实施例1组301513293.32实施例2组30181201003实施例3组301712196.72实施例4组30171301002表2数据说明，服用本发明实施例1-4样品的患者相对于依那普利组，不良反应的发生率有明显的降低，治疗有效率有所提高。表3表3数据说明，服用本发明实施例1-4样品的患者相对于依那普利组和伊伐布雷定组，治疗后患者各项指标的改善程度明显好于依那普利组和伊伐布雷定组，说明依那普利与伊伐布雷定的组合，发生了协同效果。当前第1页12当前第1页12