本发明涉及医药
技术领域：
，尤其涉及一种降低布洛芬临床治疗风湿性关节炎副作用的药物。
背景技术：
：风湿性关节炎是一种常见的急性或慢性结缔组织炎症，可反复发作并能够涉及心脏。风湿性关节炎是风湿热的主要表现之一，与溶血性链球菌感染有关的变态反应性疾病。风湿性关节炎的典型表现是轻度或中度发热，游走性关节炎，受累关节多为膝踝、肩、肘腕等大关节，常见由一个关节转移至另一个关节，病变局部呈现红肿、灼热、剧痛，部分患者也有几个关节同时发病，不同典型的患者仅有关节疼痛而无其他炎症表现，急性炎症一般于2-4周消退不留后遗症，但常反复发作。流行病学统计分析，我国患病率为0.35％左右。患者出现关节滑膜的慢性炎症，并由血管翳等，同时会侵犯其关节软骨、韧带等，造成关节囊、骨等破坏，严重者会导致关节的畸形和关节功能的丧失。而大部分患者病情较长，且致残率较高。因此，有效对患者进行治疗十分重要。临床上西医常采用解热、镇痛、抗炎药来缓解患者不适，再辅以免疫抑制剂和激素类药物，但是难以根治，且常有药物的不良反应发生。例如采用布洛芬治疗时，主要有恶心、呕吐、头晕副作用发生，且发生率可达4-9％，为克服布洛芬的副作用问题，发明人在多年的临床治疗实践中，对布洛芬进行了改进，以得到一种副作用小的药物。技术实现要素：本发明的目的是提供降低布洛芬临床治疗风湿性关节炎副作用的药物。本发明的目的是通过以下技术方案实现的，该降低布洛芬临床治疗风湿性关节炎副作用的药物由布洛芬12-16份、甘露醇20-40份、乳糖15-30份、甜菊苷3-7份、十二烷基硫酸钠9-15份、聚乙烯吡咯烷酮10-16份、生物制剂7-11份制成。制备方法：将布洛芬、生物质制剂过100目筛，辅料粉碎过100目筛备用。将1/2重量的甘露醇和乳糖溶于水中得到填充剂水溶液；将聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠溶于30％的乙醇溶液中，得到粘和剂乙醇溶液；将粉碎后的布洛芬和生物质制剂混匀加入到包衣造粒机中，喷入适量的填充剂水溶液及粘合剂乙醇溶液，进行制粒，过筛得到50目的母粒。将得到的母粒返回到包衣造粒机中，继续喷入适量的填充剂水溶液及粘合剂乙醇溶液，得到40目的湿丸，湿丸干燥后得到微丸；微丸及剩余甘露醇和乳糖置于槽型混合机中充分混合，然后加入剩余的粘合剂乙醇溶液，得到软材；将得到的软材置于摇摆制粒机上过18目筛制粒，干燥后加入甜菊苷，混合得到布洛芬颗粒，即得本发明的药物。优选的：布洛芬14份、甘露醇30份、乳糖22份、甜菊苷5份、十二烷基硫酸钠12份、聚乙烯吡咯烷酮13份、生物制剂9份。所述生物制剂由钝叶蔷薇31份、蛇退步24份通过加入适量的水(以水完全浸没生物质材料为宜)，先以武火煮沸后改用文火煎煮40min过滤，取滤液蒸发干燥后粉碎制得。具体实施方式实施方式一：该降低布洛芬临床治疗风湿性关节炎副作用的药物由布洛芬12g、甘露醇20g、乳糖15g、甜菊苷3g、十二烷基硫酸钠9g、聚乙烯吡咯烷酮10g、生物制剂7g制成。生物制剂由钝叶蔷薇31g、蛇退步24g通过加入适量的水(以水完全浸没生物质材料为宜)，先以武火煮沸后改用文火煎煮40min过滤，取滤液蒸发干燥后粉碎制得。将布洛芬、生物质制剂、辅料粉碎过100目筛备用。将1/2重量的甘露醇和乳糖溶于水中得到填充剂水溶液；将聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠溶于30％的乙醇溶液中，得到粘和剂乙醇溶液；将粉碎后的布洛芬和生物质制剂混匀加入到包衣造粒机中，喷入适量的填充剂水溶液及粘合剂乙醇溶液，进行制粒，过筛得到50目的母粒。将得到的母粒返回到包衣造粒机中，继续喷入适量的填充剂水溶液及粘合剂乙醇溶液，得到40目的湿丸，湿丸干燥后得到微丸；微丸及剩余甘露醇和乳糖置于槽型混合机中充分混合，然后加入剩余的粘合剂乙醇溶液，得到软材；将得到的软材置于摇摆制粒机上过18目筛制粒，干燥后加入甜菊苷，混合得到布洛芬颗粒，即得本发明的药物。实施方式二：该降低布洛芬临床治疗风湿性关节炎副作用的药物由布洛芬14g、甘露醇30g、乳糖22g、甜菊苷5g、十二烷基硫酸钠12g、聚乙烯吡咯烷酮13g、生物质制剂9g制成，制备方法同实施方式一。实施方式三：该降低布洛芬临床治疗风湿性关节炎副作用的药物由布洛芬16g、甘露醇40g、乳糖30g、甜菊苷7g、十二烷基硫酸钠15g、聚乙烯吡咯烷酮16g、生物质制剂11g制成，制备方法同实施方式一。口感试验取供试品20g，使其溶于400ml的水中搅拌，制得供试品溶液，让10位专业测试者品尝供试品溶液，比较服用后口感；评分标准分4个等级，口感差，伴有辛辣味道，1分；口感差，伴有轻微辛辣味道2分；口感较好，无辛辣味道，3分；口感好，味甜，无辛辣味道4分；取实施例一、实施例二、实施例三的布洛芬颗粒作为供试品，市售布洛芬颗粒为对照；按照以上方法对供试品进行口感测试，测试结果见下表实施例1分2分3分4分实施例一01人3人6人实施例二002人8人实施例三02人2人6人对照1人2人3人4人由以上结果可知，本发明的药物口感好于市售的布洛芬颗粒。溶化性实验参照中国药典2010版附录in颗粒剂中的规定，对布洛芬颗粒进行溶化性检测，检测方法如下：取供试品20g，加热水400ml，搅拌5min，颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。取实施例一、实施例二、实施例三及市售布洛芬颗粒作为对照例，通过上述方法进行溶化性试验，试验结果见下表。从上表可看出，本发明所提供的布洛芬颗粒均有很好的溶化性，溶化性均高于对照例，由此看出，实施例一、实施例二、实施例三的布洛芬颗粒溶化更完全，并且溶液澄清无浑浊。布洛芬颗粒有关物质检测参考中国药典2010年版二部布洛芬片项下的方法以及有关文献，采用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录vd)检测，方法学研究如下：取本品适量，置100ml量瓶中，加甲醇60ml，振摇10分钟，并用水稀释至100ml，制成每1ml中含布洛芬2mg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取4-异丁基苯乙酮对照品、2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸对照品，加60％甲醇各制成(0.0006％)溶液；取2-(4-丁基苯基)丙酸对照品(0.006％)，取1ml用甲醇稀释至10ml，制成(0.0006％)溶液，作为对照品溶液。另取供试品溶液，用60％的甲醇稀释100倍，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录vd)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以(取0.5ml磷酸，340ml乙腈，600ml水混匀后，用水稀释至1000ml)溶液为流动相，检测波长为212nm。布洛芬与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取1％对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的30％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，4-异丁基苯乙酮的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一(0.1％)；2-[4-(2-甲基丙烯基)苯基]丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积的三分之一(0.1％)；2-(4-丁基苯基)丙酸的峰面积不得大于其对照品溶液峰面积(0.3％)；其他单个杂质峰面积不得大于1％对照溶液峰面积的十分之一(0.1％)，各杂质峰面积之和不得大于1％对照溶液峰面积的十分之三(0.3％)；实施例一、实施例二、实施例三的布洛芬颗粒的有关物质的测定见下表。批号杂质a杂质b杂质c其它杂质实施例一-0.015-0.58实施例二-0.012-0.54实施例三-0.014-0.61从表中可以看出，各实施例的布洛芬颗粒的有关物质均在规定的范围内，本发明提供的布洛芬颗粒的有关物质的量符合标准。参照中国药典2010年版二部中收载的布洛芬片标准，对其溶出度、粒度进行检查，同样符合标准。取按实施例一、实施例二、实施例三制成的布洛芬颗粒作为样品，进行影响因素试验，包括高湿(rh92％)、高温(65°c)和强光试验(4000lx)，对所选颗粒的性状、布洛芬有关物质、布洛芬溶出度和布洛芬含量等项目进行考察，均符合国家标准，质量稳定。毒性试验1、实验动物清洁级健康sd雌性大鼠80只，体质量(199±4)g，用作慢性毒理实验；清洁级健康昆明雌性小白鼠40只，体质量(21±4)g，用作急性毒理实验。喂以普通饲料，普通饮水。室温控制在(22±5)℃，湿度(51±3)％，自然光照。2、急性毒理实验根据(中药、天然药物研究注册工作手册)，选用清洁级健康昆明雌性小白鼠40只，随机分为2组，治疗组和空白对照组各20只。治疗组按正常成人吸入量折算成小白鼠的剂量，每日灌服本发明的药物2次。空白对照组予1ml/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌服。3、慢性毒性实验清洁级健康sd雌性大鼠80只，随机分为4组，正常对照组及治疗组的小、中、大剂量组，每组各20只。对照组予1ml/20g体质量0.9％氯化钠注射液灌胃，治疗组的小、中、大剂量组是成人正常用量折算成大鼠剂量的20、30、40倍，灌胃给药，每日2次，实验周期为3个月。4、急性毒性实验结果小白鼠在给药10d内无死亡，给药后观察小鼠外观、毛色、光泽正常，社会行为、反应均正常，摄食、排泄正常。10d后人工处死解剖，观察其心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、卵巢、子宫均未见异常。病理学检查：苏木精一伊红(he)染色，治疗组脏器表面光滑，组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与空白对照组比较差异无统计学意义(p＞0.05)。5、慢性毒理实验结果治疗组的小、中、大剂量组和正常对照组大鼠的外观、毛色，社会行为、刺激性等和对周围环境、食物、水的兴趣等比较差异均无统计学意义(p＞0.05)。4组大鼠实验后体质量均较本组实验前增加(p＜0.05)，但4组实验后体质量比较差异均无统计学意义(p＞0.05)，4组大鼠实验后血液细胞学指标、血液生化学指标、重要脏器系数比较差异均无统计学意义(p＞0.05)。4组大鼠处死后重要脏器行病理切片染色检查，he染色。治疗组大鼠脏器组织结构排列有序，细胞大小、形态正常，胞浆、胞核染色清晰，与正常对照组比较差异无统计学意义(p＞0.05)。毒性试验表明，本发明所述的药物给药后大、小鼠未见毒性反应。临床资料1、一般资料患者来源于2010年3月-2013年12月的本院门诊，选择符合纳入标准的病例共120例，其中男50例，女70例；年龄34～67岁，平均45±4岁；病程6周-6年，平均3.31±1.2年。随机分成2组，每组各60例，服用市售布洛芬颗粒加以治疗的为对照组，服用本发明药物加以治疗的为治疗组。统计学对比各组患者年龄、性别、病程无显著性差异(p＜0.05)。2、诊断标准西医诊断符合1987年美国风湿病学会类风湿性关节炎诊断标准；中医证候诊断符合国家药品监督管理局2002年颁布的“中药新药治疗类风湿性关节炎临床研究指导原则”中的中医证候诊断标准。排除标准不符合类风湿关节炎中、西医诊断标准者；长期服用抗风湿药、细胞毒药物、糖皮质激素，且在本研究前至少1周内未停用者；妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；晚期畸形严重，甚至残废、生活不能自理者；合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重疾病的患者；重叠其他风湿病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、严重的膝骨关节炎患者。3、治疗方法对照组口服布洛芬颗粒对患者进行治疗，一次一包，3次/d；治疗组服用按本发明实施方式一制成的药物加以治疗，一次一包，一日3次，饭后服用；15天为一疗程，各组服用4个疗程后观察疗效。4、疗效评定标准治愈：关节疼痛、肿胀消失，活动功能正常，实验室检查正常。显效：关节疼痛、肿胀减轻，活动功能好转，实验室检查明显改善。好转：关节疼痛、肿胀有所减轻，活动功能好转，实验室检查有改善。无效：与治疗前相比均无明显变化。5、各组治疗2个疗程后比较结果通过以上临床资料可知，治疗组虽然日服药量与对照组相等，却取得了理想的治疗效果，总有效率高于对照组，而且毒性降低，没有出现毒副作用；而对照组出现5例恶心、4例头晕、3例呕吐。由此说明本发明的药物具有协同增效作用，有效的克服了单纯服用布洛芬颗粒临床治疗风湿性关节炎存在的副作用问题。当对治疗组患者进行随访时，其中有2例患者向我们讲述了他们的另一经历，服用本发明的药物后，不但风湿性关节炎得到了有效的治疗，而且经常发作的过敏反应也消失了。有1例患者说“每次进入树林后，就会出现皮肤过敏反应，起疙瘩，极痒；自从服用本发明的药物后，以上现象消失”。另1位患者自述“平时吃小虾，蚱蜢时，会在10-20分钟内出现痒痛，随后出现红疙瘩，感觉皮肤有热感，其痛难忍；自从服用本发明的药物后，不但风湿性关节炎得到有效治疗，而且，当他们不注意再次吃小虾，蚱蜢时，未出现过敏反应”。得到这一信息后，我们利用本发明的药物随即对20例过敏患者和30例有过过敏史患者进行治疗，20例过敏患者内服后15-30分钟内恢复正常，30例有过过敏史患者内服后进行过敏条件刺激，未出现过敏反应；随访三年，以上患者均未出现过敏反应。由此可知，服用本发明的药物，不但治疗风湿性关节炎疗效显著，而且对皮肤过敏疾病具有根除作用，值得临床推广应用。当前第1页12