本申请要求2016年4月14日提交的新加坡专利申请号10201602973W和2016年8月12日提交的俄罗斯专利申请号2016133329的权益，所述专利申请的整个内容以引用的方式并入本文。
技术领域：
本发明涉及医学和兽医学领域，特别是作为一种用于有效控制急性和/或慢性疼痛的手段。本发明可用于急救医学中以及治疗急性和/或慢性疼痛，包括晚期癌症。
背景技术：
：以下对发明背景的讨论意图有助于了解本发明。然而，应了解讨论并非承认或认可截至本申请的优先权日，提及的任何材料已被公开、知晓，或是任何管辖区域内公知常识的一部分。缓解性急性疼痛疗法中的经典方法基于搜索人体中与类鸦片受体(OR)相互作用的配体而提供。存在三组主要OR：mu(μ-)、delta(δ-)和kappa(κ-)受体。据信主要导致止痛作用的那些受体是μ受体，而δ和κ具有不同生理作用：止痛、欣快、烦躁不安、呼吸抑制等。常常，在患有处于各个时期的全身性癌症的患者中，观察到若干疼痛类型的组合，也观察到各种疼痛来源。因此，疼痛在它的临床表现方面十分不同，但它具有共同特征-它是恒久的，并且通常，它在性质上也具有进行性。在一些患者中，疼痛是肿瘤生长或它向其他器官扩散的结果。在其他情况下，疼痛可由于由癌症治疗所致的并发症而发生。约350万患者遭受每日不同强度的疼痛。根据统计，约40％的患有中期疾病的患者以及60-87％的全身化疾病患者经受在轻度至重度的范围内的疼痛。在性质上呈现周期性与慢性两者的轻微或中等疼痛表现的情况下，使用第一级和第二级药物–非麻醉性药物(非类鸦片)、非类固醇消炎性药物或弱性类鸦片(可待因(codeine)、地昂宁(dionin)、舒敏(Tramal))。非麻醉性止痛剂对呼吸系统不具有作用，不导致欣快感或身体和心理依赖性。然而，它们的止痛活性主要在神经痛、肌肉疼痛、关节疼痛、头痛、牙痛的情况下表现它自身。在与损伤、手术、恶性肿瘤等相关的重度疼痛的情况下，它们通常无效。这些药物的另一不合需要的副作用是对胃肠道、造血系统和排泄系统的负面作用。随着时间流逝，已在接受相对弱性药物的癌症患者发现它们不再具有明确作用。在所述情况下，指定使用基于类鸦片的药物。这组低分子量麻醉性止痛剂(吗啡(morphine)及其衍生物)的特征在于具有强烈止痛作用，此允许它们在伴有重度疼痛的损伤和疾病(癌症、心肌梗塞等)的情况下使用。尽管这样，这个群组具有重大缺点-它们对中枢神经系统具有作用，所述作用在欣快感的产生中表现它自身，并且当存在重复使用时，由于精神和身体依赖性，观察到成瘾性综合征。就是这个性质使得有人使用它们作为街头毒品并非秘密，并且由于这个问题，这组药物处于来自政府的严格控制下以避免毒品买卖。另一负面因素是所施用剂量的治疗范围相对狭窄。诸如呼吸抑制和意识丧失的不利作用的风险可导致严重后果，包括死亡。搜索新的止痛剂是如应用于治疗疼痛的现代药理学的高度热门问题，主要是因为止痛药在效力和安全性方面不具有必要的平衡。搜索基于肽的止痛药物是现代实验药理学中的引起关注且具有挑战的问题。实际上，这个药物群组的天然内源性肽的要点是对于止痛和欣快活性的确定具有潜在高度有效性和选择性。若干氨基酸的化学结构的特征不允许基于肽的药物被化学修饰以诱导欣快感。存在其中各种物质已关于基于肽的止痛活性的存在性加以测试的若干已知研究。在内源性止痛肽之中，存在β-内啡肽(beta-endorphin)、met-脑啡肽(met-enkephalin)、leu-脑啡肽、强啡肽A(dynorphinA)。然而，所述药物由于它们的生物化学特征和大分子而不便于使用。在1980年代，发现对类鸦片受体具有亲和力的天然肽-皮啡肽(dermorphin)。已研究皮啡肽衍生肽的各种形式和修饰。一种已知七肽具有止痛活性与体温调节和/或血管舒缩活性组合，和/或对受试者的行为响应具有影响，并能够使皮啡肽的生理活性改变[专利号2134121在1999年8月10日被授予]，并且具有内源性止痛剂的性质。这个肽的使用在皮啡肽的止痛活性水平和体温调节来源方面提供变化。然而，已用这个方式修饰的皮啡肽的止痛活性水平已显示活性水平不足够高。同时，根据致力于这个问题的较早研究，发现就皮啡肽的止痛活性来说，对它的完全序列的最低要求由N末端四肽表示，其中需要存在D-Ala残基[1]。此外，显示D-Arg2-皮啡肽和N末端四肽类似物对裂解具有抗性，并且一种肽具有强力抗伤害感受作用[2]。注意到四肽H-Tyr-D-Ala-Phe-Gly-OH对裂解最具有抗性。鉴于这类四肽对于临床应用的潜在重要性，发明JPS58213743(A)(1983年12月12日公开)和JPS6054400(A)(1985年3月28日公开)存在许多提交申请。涉及获得特别是H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的四肽的可能性的申请JPS58213743(A)指示它们的与类鸦片受体相关的潜在活性。申请JPS6054400指示四肽的止痛活性。特定来说，鉴于四肽Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2存在明确止痛作用(是吗啡活性的超过6倍)。向处于急性疼痛的状况下的小鼠皮下施用这个肽，其中使用的溶剂是林格氏(ringer)溶液。此外，所述申请在未给出任何所述组合物的任何实例下描述制备供施用的组合物的潜在能力。这些四肽的某一缺点是存在一定身体依赖性以及产生对它们的耐受性[3]。在长期施用四肽Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2期间，它导致在小鼠中产生对所述肽的止痛作用的耐受性[4]。在另一研究中，显示大鼠也产生身体依赖性，但相比于对吗啡的身体依赖性的产生，成瘾征象的明确性显著更小[5]。这是由于四肽和吗啡样物质中的小分子的作用机理类似，但在副作用的表现方面的显著差异告知作用机理的差异。当以治疗剂量使用时，四肽对不同类型的类鸦片受体的最被要求保护的选择性，以及接近于向细胞受体中进行内化的生物化学转化的天然代谢会提供较轻度耐受性和依赖性作用。肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的生物活性的一个最重要特征是没有严重副作用，诸如对中枢神经系统的呈意识模糊和产生欣快感的形式的作用，以及没有对呼吸系统的作用。指示的四肽的另一正面特征是施加具有广泛治疗范围而无显著副作用。这些特征允许在较广泛治疗范围内，在医院外，在野外，或在家使用基于四肽的药物，所述药物可由低技能人员或由患者自身施用。技术实现要素：在整篇本文件中，除非另外相反指示，否则术语“包含”、“由…组成”等应被解释为是非详尽的，或换句话说，意指“包括但不限于”。本发明基于具有结构H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽物质。这个药物组合物可被推荐来治疗处于疾病晚期的癌症患者的慢性疼痛，并且有效治疗处于极端状况下的急性疼痛。当这个药物组合物用于皮下、静脉内、真皮内、鼻内、皮肤贴片、直肠栓剂或经皮治疗系统以治疗患有处于晚期的癌症的患者的慢性疼痛时，它被视为是高度有效的止痛药。本发明的目标是开发化合物、方法和使用化合物的手段，其包含选自四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的一者或多者作为活性成分，其是用于预防和/或治疗急性和/或慢性疼痛的供注射、输注和/或经鼻施用的高度活性止痛剂，并且可以供直接施用的溶液和乳液形式以及以干燥粉末形式例如以干燥粉末形式或冻干形式长期储存。问题得以解决，因为提出的手段用于注射和/或经鼻施用基于四肽的序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH以预防和/或治疗急性和/或慢性疼痛，所述手段含有治疗有效量的四肽序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH作为活性成分，以及至少一种选自由稳定剂、延缓剂、缓冲添加剂、乳化剂/增溶剂、溶剂、填充剂、防腐剂和为医学使用所允许的其他辅助物质组成的组的辅助物质。提出的组合物优选含有以质量百分比(质量％)计的以下比率：四肽序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH–0.01–99.99赋形剂补足至100。稳定剂包括至少一种选自由特里龙B(TrilonB)、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸或它们的生理上可接受的盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐和顺丁烯二酸盐或其他稳定剂组成的组的物质；延缓物质包括至少一种选自由具有10-60kDa的分子量的聚乙烯吡咯烷酮、具有10-100的分子量的右旋糖酐、聚乙烯醇、甘油、羧甲基纤维素及其盐组成的组的物质；缓冲添加剂包括至少一种选自由氯化钠、磷酸氢二钠/磷酸氢二钾和/或磷酸二氢钠/磷酸二氢钾、乙酸钠或乙酸铵组成的组的物质；乳化剂/增溶剂包括至少一种选自由大豆卵磷脂、聚山梨醇酯20(polysorbate20)、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、斯潘20(Span20)、斯潘40、斯潘60、斯潘-85和十二烷基硫酸钠组成的组的物质；溶剂包括至少一种选自由注射用水、无菌盐水、橄榄油、桃仁油和葵花油组成的组的物质；填充剂包括至少一种选自由山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、右旋糖、乳酸和乙醇酸的共聚物组成的组的物质；并且防腐剂包括至少一种选自由氯丁醇水合物、乙基醇(乙醇)、苯甲醇、苯酚、甲苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲酸、山梨酸、硫柳汞、尼泊金(nipagin)、尼泊索(nipasol)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵或苯扎溴铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、月桂基二甲基苯甲基氯化铵组成的组的物质。提出的施用手段可呈干燥粉末、供肌肉内或静脉内施用的溶液、皮下或真皮内注射或输注溶液形式。提出的供经鼻施用的手段可呈干燥粉末、乳液、液体溶液形式。提出的呈液体形式的药剂应具有4至8的pH。优选是4.5-5.5。本发明在于如以实验方式确定的以下事实：向四肽序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH中添加一种以上所列的赋形剂使生物可用度改进，使如在中枢神经系统病症和呼吸衰竭的情况下表现的不利作用的产生、对治疗的耐受性的产生降低，从而产生更明确的药理学结果。因此，开发的物质允许它在医学疗法中用于治疗或预防急性或慢性疼痛，有助于施用所需治疗剂量，并且确保为治疗剂量所需的数量的准确性。除以上所列的治疗优势之外，提出的物质在室温下稳定，并且具有长久储存期限(至少2年)。我们已以实验方式选择和研究用于预防和/或治疗各种来源的急性和/或慢性疼痛的可注射制剂和/或经鼻施用剂，其含有以下组分：1.注射用液体剂型：范围，质量％缓冲剂0.01-0.2填充剂0-6稳定剂0-4四肽物质0.01-5溶剂补足至100pH在4-8的范围内。这个形式在+4-18℃下具有2年的储存期限。2.粉末形式(在用注射用水稀释之后的溶解组合物，直至1ml)：范围，mg/ml缓冲剂0.01-0.2填充剂0-6延缓剂0-8稳定剂0-4四肽物质0.01-99.99在溶解之后，pH在4-8的范围内。这个形式在+4-18℃下具有超过2年的储存期限。3.对于经鼻形式，在添加防腐剂下使用液体形式：范围，质量％缓冲剂0.01-0.2填充剂0-1.5稳定剂0-1.5四肽物质0.01-5防腐剂0-0.5溶剂补足至100pH在4-8的范围内。组合物可应用于伴有在性质上是急性和/或慢性的疼痛的以下疾病：●肿瘤学疾病●通常是3-4级或处于安养院模式下的癌症疼痛●各种来源的灼烧●创伤性和手术性疼痛●损伤，手术后止痛，在急救医学中使用●分娩●心脏病学疾病组合物可用于心肌梗塞、不稳定绞痛–即伴有重度疼痛的状态。因为心脏疾病处于最常见疾病之中，所以经常存在对所述止痛疗法的需要。在兽医科学领域中，组合物可在手术中使用以及用于对家养动物和农场动物的手术后止痛，用于治疗具有损伤的马匹的疼痛、绝育手术和人工授精等。在特殊情况下，物质可用于我们以实验方式开发的以下化合物中。用于预防和/或治疗各种来源的急性和/或慢性疼痛的注射和/或经鼻施用手段含有以下组分：1.注射用液体剂型：范围，质量％乙酸钠0.01-0.2亚氯酸钠0-1甘露糖醇0-6甘氨酸0-4四肽物质0.1-2注射用水补足至100pH在4-8的范围内。这个形式在+4-18℃下具有超过2年的储存期限。2.粉末形式(在用注射用水稀释之后的溶解组合物，直至1ml)：在稀释之后，pH在4-8的范围内。这个形式在+4-18℃下具有超过2年的储存期限。3.对于经鼻形式，在添加防腐剂下使用液体形式：范围，质量％乙酸钠0.01-0.2亚氯酸钠0-1甘露糖醇0-1.5甘氨酸0-1.5间甲酚0-0.5四肽0.05-2注射用水补足至100pH在4-8的范围内。也提出用于预防和/或治愈极端和/或慢性疼痛的基于四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的序列的注射和/或经鼻施用手段的制备方法，其通过以下方式来达成：使一种或多种具有以下序列：H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的四肽与至少一种适当赋形剂以及必要时与灭菌剂组合；将溶液倾倒至用于输注溶液的安瓿、小瓶或容器中；冻干；在含有成品的情况下进行安瓿封闭或瓶封盖。也提供一种用于预防和/或治疗急性和/或慢性疼痛的方法，其包括以治疗剂量施用以上提及的物质以将四肽序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和/或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH进行注射和/或经鼻施用。视临床病例的特定特征和患者的生理参数而定，通过注射，优选是皮下或真皮内或鼻内注射，以0.5-10mg四肽来施用物质。在使用粉状形式之前，将它用注射用水以1-2ml的量，并且优选以1.2ml的量稀释。根据本发明的第一方面，提供一种用于预防和/或治疗受试者的急性和/或慢性疼痛的化合物，其包括具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽。优选地，具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽以0.01至5质量％的量存在。优选地，具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽以1至5质量％的量存在。根据本发明的第二方面，提供一种包含根据本发明的第一方面的用于预防和/或治疗受试者的急性和/或慢性疼痛的具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽的组合物。优选地，组合物进一步包含至少一种赋形剂，止痛肽和至少一种赋形剂以质量％计具有以下比率：氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH–0.01–99.99赋形剂补足至100。优选地，至少一种赋形剂选自由以下组成的组：稳定剂、延缓剂、缓冲添加剂、乳化剂/增溶剂、溶剂、填充剂、防腐剂和为医学使用所允许的其他赋形剂。优选地，稳定剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：特里龙B、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸或它们的生理上可接受的盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐和顺丁烯二酸盐。优选地，延缓剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：具有10-60kDa的分子量的聚乙烯吡咯烷酮、具有10-100kDa的分子量的右旋糖酐、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠。优选地，缓冲添加剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：氯化钠、磷酸氢二钠/磷酸氢二钾和/或磷酸二氢钠/磷酸二氢钾、乙酸钠和乙酸铵。优选地，乳化剂/增溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：注射用大豆卵磷脂、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、斯潘20、斯潘-40、斯潘-60、斯潘-85和十二烷基硫酸钠。优选地，溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：注射用水、无菌盐水、橄榄油、桃仁油和葵花油。优选地，填充剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、右旋糖、乳酸和乙醇酸的共聚物。优选地，防腐剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：氯丁醇水合物、乙基醇(乙醇)、苯甲醇、苯酚、甲苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲酸、山梨酸、硫柳汞、尼泊金、尼泊索、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵或苯扎溴铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓和月桂基二甲基苯甲基氯化铵。优选地，组合物可具有适于注射和/或经肠施用的任何形式：鼻用喷雾剂、滴鼻剂、舌下或经颊片剂、直肠栓剂和经皮输送系统。优选地，组合物可呈干燥粉末形式，或呈液体形式，如同供肌肉内或静脉内施用的溶液、皮下或真皮内注射或输注溶液、或供经鼻施用的溶液。优选地，呈液体形式的组合物具有4至8，优选4.5-5.5的pH。优选地，对于注射，供施用的液体剂型以质量％计包含以下各物：缓冲剂0.01-0.2填充剂0-6稳定剂0-4四肽物质0.01-5溶剂直至100优选地，粉末形式包含(在用注射用水稀释直至1ml之后的溶解组合物，以mg/ml计)：缓冲剂0.01-0.2填充剂0-6延缓剂0-8稳定剂0-4四肽物质0.01-99.99优选地，供经鼻施用的液体形式以质量％计包含以下各物：缓冲剂0.01-0.2填充剂0-1.5稳定剂0-1.5四肽物质0.01-5防腐剂0-0.5溶剂补足至100优选地，对于注射，液体形式以质量％计包含以下各物：乙酸钠0.04亚氯酸钠0.5甘露糖醇0.5甘氨酸0.5四肽0.2注射用水补足至100pH达到4.7优选地，粉末形式含有(在用注射用水稀释直至1ml之后的溶解组合物，以mg/ml计)：乙酸钠0.4mg甘露糖醇5mg甘氨酸5mg四肽2mgpH达到4.7优选地，供经鼻施用的液体形式以质量％计优选含有以下各物：乙酸钠0.04亚氯酸钠0.5甘露糖醇0.5甘氨酸0.5四肽0.15甲苯酚0.1注射用水补足至100pH达到4.7根据本发明的第三方面，提供一种包含根据本发明的第一方面、第二方面中的任一者的具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽的药物组合物或药剂。优选地，药物组合物或药剂用于医学治疗方法中。优选地，医学治疗方法包括预防和/或治疗受试者的急性和/或慢性疼痛。根据本发明的第四方面，提供根据本发明的第一方面和第二方面中的任一者的具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽的用途，其用于制造用以预防和/或治疗受试者的急性和/或慢性疼痛的药剂。根据本发明的第五方面，提供一种提供根据本发明的第一方面和第二方面中的任一者的具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的止痛肽，其用于预防和/或治疗受试者的急性和/或慢性疼痛的方法中，所述方法包括施用治疗有效量的所述止痛肽。优选地，以0.01-10mg/剂，优选0.5-10mg/剂的量施用止痛肽。根据本发明的第六方面，提供一种预防和/或治疗受试者的急性和/或慢性疼痛的方法，其包括以治疗有效量施用根据本发明的第一方面和第二方面中的任一者的化合物或组合物的方法。优选地，以0.01-10mg/剂，优选0.5-10mg/剂的量施用化合物或组合物。根据本发明的第七方面，提供一种制备根据本发明的第二方面的组合物的方法，其包括使止痛肽与至少一种适合赋形剂混合。优选地，如果灭菌剂是必要的；那么方法进一步包括将混合物倾倒至用于输注溶液的安瓿、小瓶或容器中；冻干；在含有成品的情况下进行安瓿封闭或小瓶或容器封盖。优选地，至少一种赋形剂选自由以下组成的组：稳定剂、延缓剂、缓冲添加剂、乳化剂/增溶剂、溶剂、填充剂、防腐剂和为医学应用所允许的其他赋形剂。优选地，如果使用稳定剂，那么所述稳定剂选自由以下组成的组：特里龙B、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸或它们的生理上可接受的盐，诸如盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐和顺丁烯二酸盐。优选地，如果使用延缓剂，那么所述延缓剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：具有10-60kDa的分子量的聚乙烯吡咯烷酮、具有10-100kDa的分子量的右旋糖酐、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠。优选地，如果使用缓冲添加剂，那么所述缓冲添加剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：氯化钠、磷酸氢二钠/磷酸氢二钾和/或磷酸二氢钠/磷酸二氢钾、乙酸钠和乙酸铵。优选地，如果使用乳化剂/增溶剂，那么所述乳化剂/增溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：大豆卵磷脂、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、脱水山梨糖醇棕榈酸酯、斯潘20、斯潘40、斯潘60、斯潘-85和十二烷基硫酸钠。优选地，如果使用溶剂，那么所述溶剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：注射用水、无菌盐水、橄榄油、桃仁油和葵花油。优选地，如果使用填充剂，那么所述填充剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、右旋糖、乳酸和乙醇酸的共聚物。优选地，如果使用防腐剂，那么所述防腐剂包括至少一种选自由以下组成的组的物质：氯丁醇水合物、乙基醇(乙醇)、苯甲醇、苯酚、甲苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲酸、山梨酸、硫柳汞、尼泊金、尼泊索、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵或苯扎溴铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓和月桂基二甲基苯甲基氯化铵。优选地，制剂可具有适于注射和/或经肠施用的任何形式：鼻用喷雾剂、滴鼻剂、舌下或经颊片剂、直肠栓剂和经皮输送系统。优选地，制剂可呈干燥粉末形式，或呈液体形式，如同供肌肉内或静脉内施用的溶液、皮下或真皮内注射或输注溶液、或供经鼻施用的溶液。优选地，呈液体形式的制剂具有4至8，优选4.5-5.5的pH。本发明的其他方面和优势将由审阅随后描述而变得为本领域技术人员显而易知，所述描述参照本发明的各种实施方案的以下说明性附图来进行。具体实施方式现将描述本发明的特定实施方案。本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图限制本发明的范围。另外，除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个/种”和“该/所述”的使用包括单个(种)指示物和多个(种)指示物两者。除非另外陈述，否则“或”、“/”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”和“具有”以及那些术语的其他形式诸如“包含”、“含有”、“带有”的使用不具有限制性。除非上下文另外明确指示，否则术语“质量％”和“重量％”具有相同含义，并且可互换使用。术语“质量％”或“质量百分比”表示化合物或组分中的元素在混合物中的浓度。将质量百分比计算为组分的质量除以混合物的总质量乘以100％。举例来说，液体混合物中的特定物质或组分具有是1的质量％。这意指100微升(100μl)的液体混合物含有1mg物质或化合物。换句话说，在1毫升(1ml)的液体混合物中，物质或化合物以10mg的量存在，即10mg/ml。因此，1质量％等于10mg/ml。术语“赋形剂”可被称为“辅助物质”。为更充分了解本发明，以下是如何获得提出的剂型以及所得制剂的可能组成和性质的实施例。实施例1获得肽肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH，它们在自动肽合成仪AapptecFocusXCIII上，通过Fmoc方案在基于Rink聚苯乙烯基质的聚合载体上，使用DEPCDI/HOBt氨基酸活化方法，用固相方法合成。使肽从树脂裂解，并且用TFA:间甲酚的混合物解封阻。通过用一定梯度的乙腈进行反相HPLC(Sigma-AldrichCo.LLCSUPELCOAscentisC18HPLC柱，10×250mm)来对肽物质进行纯化。通过质谱测定法(MALDI)进行考查来确定肽的身份。产物的纯度是98％或更好。此外，肽可通过申请JPS58213743(A)和JPS6054400(A)中所述的方法或在液相中或在固体介质上进行的任何其他肽合成方法来合成。实施例2制备包含肽的制剂除活性物质之外，有效制备的基础也在于配制所需剂量。适当选择所述剂量的组分会持续长久时期维持药物的活性成分的生物作用。对于提供活性肽的生物性质的长期保持的剂量化合物，开发了以下组成-1ml溶液：0.4mg乙酸钠、1.8mg氯化钠、10mg甘露糖醇、40mg聚乙烯吡咯烷酮40000、20mg甘氨酸、1.5-3mg四肽，在冻干之前pH＝4.5-5.5。其提供活性肽的生物性质的长期保持。将制剂倾倒至小瓶中并冻干。在冻干以及将小瓶封盖之后，测试残余水分，在所选冻干条件下，其在3–4.3％的范围内。当在室温下储存1年或更久时，肽制剂的组成维持它的生物活性和稳定性。优选地，在6-10℃之间的温度下，将组合物储存在暗处。实施例3制备注射用干燥无菌粉末为获得序列是H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的四肽的呈干燥粉末形式的稳定可注射剂型，由对四肽和赋形剂进行无菌研制来进行无菌制备。作为用于制备干燥粉末形式的组合物中的填充剂，可使用以上列出的山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、乳糖、蔗糖、右旋糖、D,L-乳酸和乙醇酸的共聚物；对四肽分子具有稳定作用的物质(甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸或它们的生理上可接受的盐)以及为医学应用所允许的其他添加物。特定药物组合物以固体无菌形式产生为干燥粉末。药物在外观上是白色至浅黄白色或黄色非晶粉末或多孔物质，处于安瓿或小瓶中。在用注射用水稀释至1ml之后，小瓶或安瓿含有以下组成(mg/ml)：乙酸钠0.4mg甘露糖醇5mg甘氨酸5mg四肽1.5mgpH达到4.7如上所述，当使用安瓿或小瓶时，将内含物溶解于1.2ml注射用水中。这个形式在+4-18℃下具有超过2年的储存期限。实施例4制备根据另一实施方案的注射用干燥无菌粉末如以上在实施例3中所述制备序列是H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的四肽的呈干燥粉末形式的稳定可注射剂型。在这个特定实施方案中，在用注射用水稀释至1ml之后，小瓶或安瓿含有以下组成(mg/ml)：乙酸钠0.4mg甘露糖醇5mg甘氨酸5mg四肽2mgpH达到4.7如上所述，当使用安瓿或小瓶时，将内含物溶解于1.2ml注射用水中。这个形式在+4-18℃下具有超过2年的储存期限。实施例5制备水性可注射溶液为制备于注射用水中的稳定可注射溶液，首先将属于延缓群组的赋形剂/延缓剂、稳定剂等溶解。为在注射用水溶液的情况下在组合物阶段期间达成延缓，可使用具有10-60kDa的分子量的聚乙烯吡咯烷酮、具有10-100kDa的分子质量的右旋糖酐、甘油、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠。作为组合物中的稳定剂，特里龙B、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸或它们的生理上可接受的盐(盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐和顺丁烯二酸盐)可用于水性注射溶液。接着，在所得赋形剂溶液中溶解四肽物质。使所得溶液在无菌条件下通过穿过具有0.22μm的孔直径的过滤器进行膜过滤来灭菌，在惰性气体氛围中倾倒至安瓿或小瓶中，接着包装至安瓿小瓶中，并且变为成品。特定药物组合物被制备成液体形式，并且在外观上是密封在小瓶或安瓿中的透明液体。一个安瓿/小瓶含有四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH。小瓶或安瓿以质量％计含有以下组成：乙酸钠0.04亚氯酸钠0.5甘露糖醇0.5甘氨酸0.5四肽0.15注射用水补足至100pH达到4.7所得制剂备用于立刻注射。这个形式在+4-18℃下具有2年的储存期限。实施例6制备根据另一实施方案的水性可注射溶液如以上在实施例5中所述制备于注射用水中的稳定可注射溶液。在这个特定实施方案中，小瓶或安瓿以质量％计含有以下组成：乙酸钠0.04亚氯酸钠0.5甘露糖醇0.5甘氨酸0.5四肽0.2注射用水补足至100pH达到4.7所得制剂备用于立刻注射。这个形式在+4-18℃下具有2年的储存期限。实施例7制备供经鼻施用的溶液为制备于水中的稳定可注射溶液，首先将属于延缓群组的赋形剂、稳定剂等溶解。因为延缓组合物是注射用水溶液，所以可使用具有10-60kDa的分子量的聚乙烯吡咯烷酮、具有10-100kDa的分子质量的右旋糖酐、甘油、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠。作为组合物中的稳定剂，特里龙B、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸或它们的生理上可接受的盐(盐酸盐、硫酸盐、乙酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐和顺丁烯二酸盐)可用于水性注射溶液。可包括一种以上防腐剂以使抗微生物药物组合物的稳定性增加。接着，在所得赋形剂溶液中溶解四肽物质。使所得溶液在无菌条件下通过穿过具有0.22μm的孔直径的过滤器进行膜过滤来灭菌，在惰性气体氛围中倾倒至玻璃或聚合物容器中。接着进行瓶封闭以得到成品。特定药物组合物被制备成液体形式，并且在外观上，它是密封在具有滴嘴或喷嘴的小瓶中的透明液体。小瓶或安瓿以质量％计含有以下组成：乙酸钠0.04亚氯酸钠0.5甘露糖醇0.5甘氨酸0.5四肽0.15甲苯酚0.1注射用水补足至100pH达到4.7这个形式在+4-8℃下具有1年的储存期限。实施例8制备注射用冻干粉末为产生具有长久储存期限的稳定可溶性冻干粉末，使用来自填充剂、稳定剂、缓冲添加剂和延缓剂的群组的赋形剂以产生适于注射的溶液。基于四肽的药物组合物可通过任何已知冻干方法制备。一种所述方法包括以下步骤：1.制备填充溶液。-将指示的四肽溶解于注射用水中。-添加辅助物质。2.灭菌过滤，其包括串联设置的具有0.5和0.22μm的孔直径的初步过滤过滤器和灭菌过滤器。3.使无菌填充溶液处于小瓶或安瓿中。4.在冷冻干燥装备中使溶液冷冻干燥。将卡盒放置至冷冻干燥装置中，溶液处于所述装置中，并且历经4小时的时期冷冻至(-45)℃的温度。在100至120微米Hg的残压下进行48小时干燥。5.将安瓿密封，将小瓶封盖和压接以制备成品。6.包装和标记。药物组合物被制备成无菌固体形式，并且在外观上是处于安瓿或小瓶中的非晶粉末或易碎片剂。在用注射用水稀释至1ml之后，小瓶或安瓿含有以下组成(以mg/ml计)：乙酸钠0.4mg甘露糖醇5mg甘氨酸5mg四肽1.5mgpH达到4.7如上所述，当使用安瓿或小瓶时，将内含物溶解于1.2ml注射用水中。实施例9制备根据另一实施方案的注射用冻干粉末如以上在实施例8中所述制备稳定可溶性注射用冻干粉末。在这个特定实施方案中，在用注射用水稀释至1ml之后，小瓶或安瓿含有以下组成(以mg/ml计)：乙酸钠0.4mg5mg甘露糖醇5mg5mg甘氨酸5mg四肽2mgpH达到4.7如上所述，当使用安瓿或小瓶时，将内含物溶解于1.2ml注射用水中。实施例10制备注射用四肽制剂笔式柱筒和预填充注射器以及加速储存测试。剂型意图用于预填充注射器或注射笔的柱筒。在这个情况下，一天数次用少量制剂对患者进行皮下注射。这个剂型需要使用浓缩四肽制剂以用笔式注射器向患者重复施用。为使患者接受所需量的药物，它的浓度应显著高于用注射器进行的常规注射。向患者进行单次施用的潜在最大剂量可多达10mg肽。因此，能够施用0.1-0.3ml药物的注射笔应具有四肽浓度多达50mg/ml的柱筒。在这个实施例中，决定制备用于四肽浓度是5、10、30和50mg/ml的柱筒的肽配制制剂。特定药物组合物被制备成液体形式，并且在外观上是包装在柱筒或注射器中的透明液体。一个药物装置含有四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2或H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH。柱筒以质量％计含有以下组成：乙酸钠0.04亚氯酸钠0.2甘露糖醇0.2间甲酚0.2甘氨酸0.2四肽0.5、1、3或5注射用水补足至100pH达到5.2使所得溶液在无菌条件下通过穿过具有0.22μm的孔直径的过滤器进行膜过滤来灭菌，在惰性气体氛围中倾倒至柱筒或注射器中，并且变为成品。根据核准方法(ICH关于新药物物质和产品的稳定性测试的协调指导方针Q1A(R2))，通过在25℃的温度下进行加速储存的方法来测试剂型的稳定性。T表1：四肽制剂在25℃下进行的加速储存测试中的稳定性当前储存条件使得有可能外推得到制剂在储存期间具有在8-10℃的温度下持续2年的稳定性。实验样品中的活性物质的损失是约2％。所得数据显示测试的剂型具有对于药物制剂来说足够的良好稳定性。实施例11基于四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2和H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的体外实施例，开发的物质所具有的外周类鸦片活性作用。根据抑制由电刺激经分离器官-豚鼠回肠(GPI)引起的收缩的能力来评估作用。在用于测试物质对豚鼠回肠模型的类鸦片活性的特殊装置上进行研究。将取自非线性动物的GPI放置在插有电极的10ml容量瓶中，所述容量瓶含有在34℃下的克雷布斯(Krebs)溶液，处于水浴(HOECHSTOrganbad,Germany)中，伴有恒温器用于维持工作槽中的恒定温度。使GPI的下端在底部固定于容器。使结扎线的上端连接于传感器强度记录装置(等长记录K-30传感器，“HugoSachsElektronikKG”,Germany)。器官的初始张力是1克。不断地对置于GPI中的溶液充气。使GPI区段在克雷布斯溶液中平衡1小时。使用电脉冲发生器(215/I型，HugoSachsElektronik,Germany)，通过板电极用电脉冲来刺激GPI收缩，所述电脉冲呈一系列四个矩形脉冲形式，各自持续0.5ms，并且具有1.5ms间隔，采用在各系列之间在7.5秒下延迟以及电压80V。使用K30传感器，通过双通道放大器MS6601(“Watanabe”,Japan)以等长收缩模式进行记录。在开始阶段，持续最少45分钟来施加刺激，所述时间允许建立可再现响应。将测试物质于浸泡器官的溶液中以0.005至0.015ml的体积施用，以达到1×10-9-1×10-6M的最终浓度。物质的各后续引入都在先前剂量之后1分钟在不洗涤器官下累积地进行。基于这些数据，根据吗啡和测试药剂的剂量-响应来构建图形。活性物质采用指标pD2(在数值上等于导致最大作用的50％的物质浓度的负十进制对数)来表示。换句话说，使用由DeLeanA.等人[6]描述的逻辑等式，将在不存在和存在拮抗剂下的类鸦片受体激动剂的效能评估为导致最大响应的50％所需的浓度的负对数(pD2)。特定来说，相较于标准吗啡溶液来评估类鸦片肽活性的特征。在实验期间，考虑GPI收缩幅度变化，并且使其固定。对于各物质，使用在4个具有GPI区段的腔室中进行的平行监测。通过在10-6M的浓度下添加类鸦片受体拮抗剂纳洛酮(naloxone)洗涤溶液，吗啡和四肽物质的由电刺激引起的抑制作用得以阻止。根据表2中的数据，吗啡的EC50是3.26×10-7М，并且指标pD2是6.48。对于四肽物质，EC50是2.37×10-7М，pD2是6.62。因此，当将药物施加于位于GPI上的类鸦片μ受体时，四肽物质的活性高于吗啡，在功效和活性方面领先。表2：对GPI运动幅度的抑制程度的视H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2(TP1)、H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH(TP2)或吗啡的浓度而定的依赖性。通过以10-6M的浓度向洗涤溶液中添加类鸦片受体拮抗剂纳洛酮，吗啡和四肽物质对由电刺激引起的GPI收缩的抑制作用被成功中和。实施例12在小鼠中在“甩尾”测试中对肽化合物(呈如实施例5或6中的基于四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2的注射液形式)的剂量依赖性止痛作用的研究。这个阶段涉及在0.01、0.05、0.1、0.5、0.7、1和5mg/kg的剂量下单次皮下施用物质之后，选择肽化合物在小鼠中在甩尾测试中的有效剂量。甩尾方法基于响应于在皮肤表面上进行性增加热辐射作用的脊髓屈曲反射。使用TSESystems测痛仪(Germany)，通过热辐射的作用，将疼痛刺激局部施加于尾部。设置刺激强度，其对应于历经13秒使温度从30℃增加至60℃。13秒的甩尾潜伏时间(TFL)被用作最大可允许刺激时间。以皮下方式对测试组中的小鼠给与肽化合物，并且对对照组小鼠给与溶剂(注射用水)。在施用研究物质或溶剂之后40分钟评估甩尾潜伏时间。对实验结果的分析涉及计算最大可能作用(MPE)。表3：通过皮下注射施用的肽化合物对小鼠甩尾潜伏时间的作用。根据关于吗啡的公开数据，它在小鼠中具有以下抗伤害感受活性：在7mg/kg的剂量下MPE是50％，在10mg/kg的剂量下MPE是75％，并且在20mg/kg的剂量下MPE是95％[7]。在这个研究期间，我们显示在0.1mg/kg剂量的肽化合物的情况下，它具有与4mg/kg的吗啡的活性接近的活性，在0.5mg/kg剂量下，具有与7-8mg/kg剂量的吗啡的活性接近的活性，并且在1mg/kg的剂量下观察到完全止痛作用。进行的研究确认相较于吗啡，肽化合物活性水平显著增高至10-15倍。实施例13在大鼠中在“热板”测试中对肽化合物(呈如实施例5或6中的基于四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2的注射液形式)的剂量依赖性止痛作用的研究。“热板”测试基于当动物与热表面接触时，大鼠舔舐它的足部的反射。装置是具有30cm的直径的金属表面，其温度通过软件来控制。场所由具有40cm的高度的透明栅栏围闭。金属垫的温度精确设置在52℃下。当将动物放置在表面上时，测量时间直至当动物舔舐它的足部时的时刻。当施用止痛剂时，大鼠舔舐它的足部之前的时间增加。40秒的舔舐潜伏时间(HPL)被用作最大可允许刺激时间。对称重在160-180g的雄性大鼠进行研究，每个剂量对应6个动物。表4：通过皮下注射施用的肽化合物在大鼠中在热板测试时的作用。研究已显示相较于接受安慰剂或吗啡的对照动物，发明物质存在高止痛活性。在5mg/kg剂量的肽止痛剂下观察到完全止痛作用。提出的药物在0.1mg/kg的剂量下的止痛功效对应于5mg/kg吗啡的止痛功效。进行的研究确认相较于吗啡，肽化合物活性水平显著增高至10倍的数据。实施例14在小鼠中在乙酸诱导的扭体测试中评估肽化合物的止痛作用。相对于吗啡，在小鼠中，在作为内脏疼痛测试的乙酸诱导的扭体测试中评估肽化合物在3个剂量(0.25mg/kg、0.5mg/kg和1mg/kg)下的止痛作用。乙酸诱导的扭体测试是通过腹膜内注射乙酸溶液来施加的化学伤害感受性刺激的模型。在小鼠中腹膜内注射刺激浆膜的物质会诱导独特运动，包括腹肌收缩，继之以肌肉放松、后肢伸展和背部弯曲，称为扭体。在每10g体重0.1mL的剂量下，对小鼠给与腹膜内注射1％乙酸。在注射之后，将小鼠放置在透明丙烯酸腔室中，并且持续接下来的15分钟计数各动物的扭体次数。通过接受研究药物的小鼠相对于对照组所达成的扭体次数的降低来评估止痛作用。在腹膜内施用乙酸溶液之前40分钟，皮下施用剂量是0.25mg/kg、0.5mg/kg和1mg/kg的肽化合物，剂量是1mg/kg和3mg/kg的比较药物吗啡，以及媒介物(对对照组给与)。小鼠的扭体发作潜伏时间被用作用于评估物质在乙酸诱导的扭体测试中的功效的额外参数。对于在整个观察时期(15分钟)中都不展现疼痛反应(扭体)的动物，将扭体发作潜伏时间假定为900秒(15分钟)。肽化合物展现剂量依赖性止痛活性。相对于对照组，在0.25mg/kg下，药物使内脏疼痛显著降低至1/2.2；在0.5mg/kg和1mg/kg下，分别降低至1/31.8和1/74.2(p<0.01)。在0.5mg/kg和1mg/kg下向小鼠施用的肽化合物的明确作用是由于在这些组中的所有动物中都未观察到疼痛响应(扭体)的事实。具体来说，在皮下接受0.25mg/kg的肽化合物的组中，100％的动物展现扭体，如同对照组中一样；相比来说，在0.5mg/kg和1mg/kg的测试药物下，分别在40.0％(组中10个动物中的4个)和55.6％(组中9个动物中的5个)的动物中观察到疼痛响应(表3)。肽化合物被证明以剂量依赖性方式使小鼠扭体发作潜伏时间增加。而相对于对照组，在0.25mg/kg下，扭体发作潜伏时间显著增加至2.6倍，在0.5mg/kg和1mg/kg的剂量下施用分别产生扭体发作潜伏时间增加至4.1倍和4.9倍(表3)。肽化合物在0.5mg/kg和1mg/kg下的止痛活性与比较药物吗啡在3mg/kg下的止痛活性类似。相对于对照组，比较药物在3mg/kg下使扭体次数显著降低至1/42.4。不存在疼痛响应(扭体)发生在这个组中的37.5％(3/8)的小鼠中。表5：在小鼠中在乙酸诱导的扭体测试中通过皮下注射施用的肽化合物和吗啡对疼痛响应程度的作用。因此，用以评估肽化合物对内脏疼痛程度的作用的测试(乙酸诱导的扭体测试)的结果确认药物在1mg/kg和0.5mg/kg下的剂量依赖性止痛活性，其与吗啡在3mg/kg下的作用类似，并且超过吗啡在1mg/kg下的作用。实施例15肽化合物的止痛作用的持续时间。如上所述在小鼠中在甩尾测试中评估肽化合物的止痛作用的持续时间。在0.5mg/kg、1.5mg/kg和4.5mg/kg的剂量下向小鼠皮下施用肽化合物。对动物对照组给与皮下注射媒介物(注射用水)。在给药之后30分钟以及1、2、4、6和8小时，在接受肽化合物的小鼠中评估TFL测试。表6：在甩尾测试中评估肽化合物的止痛作用的持续时间，MPE，％(平均值±SEM)。根据关于吗啡的公开数据，它在小鼠中在10mg/kg的剂量下具有约2-3小时的止痛作用持续时间[7]。因此，测试结果证明肽化合物的剂量从0.5mg/kg增加至1.5mg/kg和4.5mg/kg与它的止痛作用的程度和持续时间的增加相关联。止痛作用的最大持续时间被评估在4小时，并且在用1.5mg/kg和4.5mg/kg的物质给药之后实现，且这个作用比在吗啡的情况下更长久。实施例16在小鼠中评估肽化合物抗伤害感受耐受性和戒断综合征。甩尾测试是评估肽化合物抗伤害感受耐受性和戒断综合征的主要方法。测试涉及评估甩尾潜伏时间(TFL测试)。在施用物质之前评估基线甩尾潜伏时间TFL基础(TFLbase)。在远交雄性小鼠中进行测试。将动物随机分入4组中，各组中10个动物：组1：对照-持续14天向动物皮下注射施用注射用水；组2：单次肽化合物施用组-持续13天向动物施用注射用水以及在第14天通过皮下注射在0.5mg/kg的剂量下施用肽化合物；组3：长期肽化合物施用组-持续14天通过皮下注射来在0.5mg/kg的剂量下用肽化合物向动物施用；组4：戒断组-持续14天通过皮下注射来在0.5mg/kg的剂量下用肽化合物向动物施用，在48小时之后评估戒断测试。在测试之前40分钟施用向组1–3进行的末次药物/水注射。表7：在小鼠中在甩尾测试中肽化合物对疼痛响应的作用(平均值±SEM)在13天的每日注射之后，在肽化合物戒断48小时之后测试的那组小鼠中，未观察到止痛活性或疼痛敏感性增加：在用肽化合物治疗之前和在药物戒断之后，TFL并无不同(表6)。因此，这个研究指示在单次给药或长期治疗之后，四肽化合物在0.5mg/kg(皮下)下具有明确抗伤害感受作用，并且表明没有耐受性或戒断综合征。实施例17评估肽化合物对小鼠行为的影响。在“旷场”测试以及在水平杆上维持平衡的高剂量毒性研究中提供对基于四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2的可注射物质(如实施例2中)对动物行为的影响的测试。实验的目的在于鉴定物质的影响动物行为的有效剂量。在施用不同剂量的肽化合物之后，对若干动物测试行为。剂量研究和施用方法：1-不进行注射的对照2-注射300μl盐水(应激对照)3–0.5mg/kg(EC50止痛作用)的物质4–1.5mg/kg的物质5–5mg/kg的物质6–10mg/kg(20倍剂量EC50止痛作用)的物质7-20mg/kg(40倍剂量EC50止痛作用)的物质8-100mg/kg(200倍EC50剂量的止痛作用)的物质9-120mg/kg的吗啡(20倍剂量EC50止痛作用)。实验组和对照组的雄性小鼠取自相同批次，重量大约相同(22-24g)。以相同重量将物质分别腹膜内注射至实验组和对照组中的实验室动物中。将物质溶解于注射用水中，以使注射溶液的总体积不超过0.5ml。在注射之后15分钟开始测量。编制若干组：未引入物质，以及引入吗啡或肽的溶液。在从注射开始15分钟之后，我们按以下顺序进行测量：“旷场”测试将各测试动物引入圆形非明亮光照场地中。将表面分成各自10cm的方块。当小鼠穿过方块时，我们对它的自主活动计数。分别记录小鼠在场地中心和在外周上的运动。我们记录小鼠站立在它的后腿上(“直立”)的次数以及小鼠窥视“洞穴”–即在地面中打洞的次数。目视进行观察，并且同时使用键盘输入计算机中(半自动记录)。在水平杆上的平衡测试将动物放置在直径是2cm并且长度是40cm的处于不小于60cm的高度下的木杆上。接着，我们记录在杆上维持平衡的持续时间。我们使用单因素散布分析ANOVA处理结果。我们的研究已显示大剂量不导致动物显著迷失定向，或使它们的行为活动减少。即使在100mg/kg的剂量下，小鼠也继续活跃地围绕场地运动，但活动略微减少(在20-100mg/kg的剂量下减少20-25％)。观察到探究活动(“直立-挖洞”的量度)减少20-30％。我们的实验显示我们未获得导致毒性作用的剂量。即使在100mg/kg的剂量下，动物也继续活跃地运动，呼吸不受抑制，并且心跳稳定。应注意施用吗啡对照物质(20倍EC50剂量)，身体活动变得显著减少50-70％。我们未观察到在水平杆上维持平衡的测试中，在实验组与对照组之间存在显著差异。实验动物在轴杆上保持良好平衡。应注意实验组中与对照动物的一定差异。观察到在施用20-100mg/kg的较高剂量之后，在杆上水平运动方面，活动减少。我们推断物质在提出的剂量下不显著影响动物的行为特征。在多达200倍EC50的剂量下使用物质不产生毒性作用。我们的观察结果证明相较于吗啡，四肽H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2具有显著优越止痛作用。同时，不同于吗啡，H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2不导致毒性作用或心理和行为障碍。我们的实验结果是我们已产生止痛作用是吗啡的止痛作用的10倍高的稳定肽。我们的发现的重要结果是制剂可以超过200倍治疗剂量的较广泛治疗范围使用。这意味着药物不表现过量用药的重度危险，并且可视疼痛严重性而定，以各种剂量安全使用。使用外推方法，确定视疼痛性质而定，对人推荐的剂量将在0.01-10mg/剂，并且优选0.5-10mg/剂的范围内。对于基于H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的制剂，已获得相同结果。实施例18临床应用在已被告知药物以及已给与他们的同意的患者中使用肽化合物在其中患者已被指定吗啡组止痛药物(根据WHO系统的第3级)，但由于一种原因或另一原因，所述药物不可用的情况下使用肽化合物。当再次有可能进行吗啡药物疗法时，停止对药物的实验原型的使用。基于针对人用剂量的动物数据外推，我们决定以单次剂量使用0.7-3mg的活性四肽，其通过皮下注射来施用，并且处于专家的监督下。药物在使用之前以每小瓶3mg的冻干形式包装，并且将其溶解于1-3ml注射用水中。记录以下参数：1.止痛作用开始的时间、作用的持续时间。疼痛的动态根据0-10的数值标度：0-无疼痛，10-不可忍受疼痛。患者在治疗期间定期记录疼痛强度水平以评估止痛作用。分别地，在接受实验原型制剂之前以及在它的施用期间，记录疼痛强度。2.患者的身体活动。根据以下标度测量：1-正常活动，2-活动减少；患者能够去往他们自己的医生处，3-在一天的至少50％时间卧床休息，4-在一天的超过50％时间卧床休息，5-完全卧床休息。3.患者的主观感觉感知变化、情绪、存在/不存在欣快感或烦躁不安、身体不适、消化道中的感觉。基本上，在具有躯体和内部类型的疼痛的患者中进行研究，但常常不可能将疼痛类型准确分类。患者1.患者是48岁男子。IV期胰腺癌，转移。疼痛处于6-9的标度。指定麻醉性止痛剂。施加剂量将是3mg，一天2次。疗法持续时间是5天。止痛需要10-15分钟的时间。主观感觉：在首次注射的情况下，有持续10-15分钟的极其轻微的烦躁不安作用，接着作用减弱。未观察到意识或活动障碍。患者自我护理。止痛程度-处于1-3的标度。止痛作用的持续时间-8-12小时。患者2.患者是72岁妇女。IV期结肠癌，转移。疼痛不停止，患者在疼痛时尖叫，不能照顾她自己，并且不能维持正常谈话，且几乎不睡觉。在第一天期间施加2mg的剂量三次，接着降低至1.5mg，一天2次。疗法持续时间是4天。止痛需要10-15分钟的时间。主观感觉：疼痛强度显著降低，恢复沟通能力，患者能够维持谈话，并且能够起床并正常行走，在晚上睡觉。未检测到负面作用。止痛程度-处于2-3的标度。止痛作用的持续时间-6-12小时。患者3.患者是56岁妇女。IV期结肠癌，转移。疼痛处于7-10标度。指定麻醉性止痛剂。一天2次施用1.5mg的剂量。疗法持续时间是4天。止痛需要10-15分钟的时间。主观感觉：疼痛强度显著降低，患者能够维持谈话，并且能够起床并行走。未检测到负面作用。止痛程度-处于1-3的标度。止痛作用的持续时间-8-10小时。患者4.患者是61岁妇女。IV期乳腺癌，转移。疼痛处于7-10标度。指定麻醉性止痛剂。一天2次施加1.5mg的剂量。疗法持续时间是5天。止痛作用需要10-20分钟的时间。主观感觉：未感觉欣快或烦躁不安，疼痛强度显著降低，并且患者能够维持谈话。未检测到负面作用。止痛程度-处于1-3的标度。止痛作用的持续时间-8-10小时。患者5.患者是53岁妇女。IV期乳腺癌，转移。疼痛处于7-8的标度。指定麻醉性止痛剂。施加剂量是0.7mg，一天两次；每天1.3、1、4.6mg。疗法持续时间是6天。止痛需要10-15分钟的时间。主观感觉：未感觉欣快或烦躁不安，疼痛强度显著降低，患者能够维持谈话。未检测到负面作用。止痛程度-处于1-3的标度。止痛作用的持续时间-8-10小时。患者6.患者是64岁妇女。腰部区域中的脊椎压缩骨折。疼痛处于7-8的标度。不能在无辅助下移动。指定剂量1.5mg，一天2次。疗法持续时间是2天。止痛需要10-15分钟的时间。主观感觉：未感觉欣快或烦躁不安，疼痛强度显著降低，患者能够移动至另一城市以进行进一步治疗。未检测到负面作用。止痛程度-处于1-3的标度。止痛作用的持续时间-8-12小时。在所有以上情况下共同的是，可确认不存在不利反应诸如意识受损、欣快感或烦躁不安、消化道问题，无任何呼吸抑制或心脏病症的征象。被施用原型药物的患者可与亲属进行正常沟通。有利的是，在本发明的任何化合物、组合物、药物组合物或药剂或止痛肽、或其任何制剂、治疗方法、施用方法、应用或使用方法中，都可使用以下四肽中的一者或两者：●具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Gly-NH2的四肽●具有氨基酸序列H-Tyr-D-Arg-Phe-Sar-OH的四肽无论使用以上所列的一种四肽还是两种四肽的组合，都实现如整篇说明书中指定的有利作用。本领域技术人员将了解本文所述的本发明易经受除明确描述的变化和修改以外的变化和修改。本发明包括所有所述变化和修改。本发明也包括说明书中个别或共同提及或指示的所有步骤、特征、制剂和化合物以及步骤或特征的任何和所有组合或步骤或特征中的任何两者或更多者。本正文中引用的各文件、参考文献、专利申请或专利都以引用的方式整体明确并入本文，此意味着它应作为本正文的一部分由读者阅读和考虑。本正文中引用的文件、参考文献、专利申请或专利不在本正文中重复仅仅是由于简明原因。本文中或以引用的方式并入本文的任何文件中提及的任何产品的任何制造商说明书、描述、产品规格说明书和产品页都据此以引用的方式并入本文，并且可用于实施本发明。本发明在范围方面不受本文所述的任何特定实施方案限制。这些实施方案意图仅出于例示目的。功能等效产品、制剂和方法明确在如本文所述的本发明的范围内。本文所述的本发明可包括一个或多个数值(例如尺寸、浓度等)范围。数值范围应理解为包括所述范围内的所有数值，包括界定所述范围的数值以及邻近于所述范围的导致结果与紧邻界定所述范围的边界的数值的数值相同或大致上相同的数值。在整篇本说明书中，除非上下文另外要求，否则用词“包含”或变化形式诸如“含有”应理解为暗示包括一个所述整数或一组整数，但不排除任何其他整数或任何其他组整数。也应注意在本公开中并且特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包含”等的术语可具有美国专利法中归于它的含义；例如它们可意指“包括”等；并且诸如“基本上由…组成”的术语具有美国专利法中归于它们的含义，例如它们允许要素不被明确叙述，但排除见于先前技术中或影响本发明的基本或新颖特征的要素。本文所用的所选术语的其他定义可见于发明详述内，并且整篇适用。除非另外定义，否则本文所用的所有其他科学和技术术语都具有与由本发明所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。参考文献列表1.MontecucchiPC等人，“一种得自腊白猴树蛙皮肤的新型阿片样肽—皮啡肽的氨基酸组成和序列”，《国际肽和蛋白质研究杂志》，1981年3月，第17卷第3期，第275-283页。2.SasakiY.等人，“在小鼠中皮下施用后的D-Arg2-皮啡肽及其N端四肽类似物”，《神经肽》，1985年，第5卷第4-6期，第391–394页。3.ChakiK.等人，“新的[D-Arg2]皮啡肽四肽类似物和吗啡在小鼠中的镇痛作用的比较”，《药理学、生物化学与行为》，1988年10月，第31卷第2期，第439-444页。4.ChakiK.等人，“[D-Arg2]皮啡肽四肽类似物和吗啡的镇痛交叉耐受”，《肽》，1990年1-2月，第11卷第1期，第139-144页。5.ChakiK.等人，“[D-Arg2]皮啡肽四肽类似物和吗啡在大鼠中产生的镇痛和身体依赖性”，1988年9月，第95卷1期，第15-22页。6.DeLeanA.等人，“s形曲线系列的同时分析：应用于生物测定、放射性配体测定和生理剂量反应曲线”，《美国生理学会杂志》，1978年8月，第235卷第2期，第E97-102页。7.SusanJ.等人，“鸦片制剂诱导的止痛作用在缺乏P-糖蛋白的小鼠中增强且延长”，《麻醉学》，2000年，第92卷，第1392–1299页。当前第1页1 2 3