本发明提供多个稳定的包含式i化合物(化合物i)的局部药物组合物，和使用这些组合物的方法，特别是用于治疗或预防癌症或癌前病症、或良性过度增生性疾病，例如光化性角化病。
背景技术：
茉莉酮酸酯类是一种植物应激激素的家族，其在极端紫外线辐射、渗透压休克、热休克、病原体攻击等情况下释放，以引发各种级联。在国际专利申请wo02/080890和美国专利no.6,469,061中公开了使用茉莉酮酸酯类治疗哺乳动物癌症，其中茉莉酮酸酯类显示出对源自乳腺、前列腺、皮肤、血液癌症的各种类型的人癌细胞诱发直接细胞毒性。茉莉酸甲酯显示出有效预防小鼠淋巴瘤发展的效果(fingrut和flescher，leukemia，16：608-616，2002)。国际专利申请wo2005/054172公开了卤代茉莉酮酸酯衍生物，包含该衍生物的药物组合物，以及它们在减少癌细胞生长和治疗癌症中的用途。国际专利申请wo2007/066336和wo2007/066337公开了茉莉酮酸酯衍生物，包含其的药物组合物，及其在减少癌细胞生长和癌症治疗中的用途。国际专利申请wo2010/143180公开了茉莉酮酸酯衍生物，用于确定茉莉酮酸酯衍生物在良性过度增生性皮肤病中的治疗效果的测定方法，包含茉莉酮酸酯衍生物的药物组合物，及其在治疗皮肤良性过度增生性疾病中的用途，特别是光化性角化病。包含酯基的化合物易于水解，这在制备保持活性化合物结构完整性的合适制剂中形成障碍。对于包含此类化合物尤其是如本文所述的式i化合物的稳定药物组合物存在未满足的需求。这些化合物可用于治疗或预防癌症或癌前病症或良性过度增生性疾病。技术实现要素：本发明提供含式i结构表示的化合物(化合物i)和药学上可接受的赋形剂且用于局部用药的新型制剂。本发明的制剂专门设计用于稳定化合物i，其含有易于在亲核介质(例如水、醇)中裂解的酯基。如本文所示的，常规使用的局部赋形剂无法保持化合物i的稳定性并且表现出差的化学相容性和活性酯成分的降解。现已令人惊讶地发现，一种赋形剂的特定组合可提供包含化合物i的稳定制剂以通过局部给药改善治疗收益。这些赋形剂不含羟基(oh)或其他亲核性官能团，并且主要是与化合物i的亲脂性相容的非极性化合物。因此，在一个方面，本发明提供了一种局部药物组合物，其包含治疗有效量的由式i结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和选自由甘油三酯、非质子有机溶剂、具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯及其任意组合组成的组中的至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，至少一种赋形剂是非水性赋形剂。任选地，组合物还包含油、蜡或其组合。在一个实施方案中，上述组合物的药学上可接受的赋形剂包含由结构ii表示的化合物：其中：r1、r2和r3各自选自由h和r4-coo-组成的组，其中r1、r2、和r3中的至少两个是r4-coo-；且r4-coo-是饱和或不饱和脂肪酸的残基。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯包含中链(例如，c8-c12)的饱和或不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂为辛酸/癸酸甘油三酯(在一个实施方案中，为labrafaclipophliewl1349)。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含二醇二酯。在一些实施方案中，二醇二酯是具有饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇二酯。在一个实施方案中，脂肪酸是中链(例如，c8-c12)的饱和或不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是丙二醇二辛酸酯(在一个实施方案中，为labrafacpg)。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含甘油三酯和具有饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇二酯的混合物。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是有机溶剂，在一个实施方案中，其是二甲基亚砜(dmso)。在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含油、蜡或其组合。每种可能性代表本发明一个单独的实施方案。在一些实施方案中，本发明的组合物包含式i的化合物、丙二醇二辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、二甲基亚砜(dmso)、凡士林和石蜡。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5％w/w至约30％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约10％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约15％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约20％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含：约5％至约30％w/w量的式i化合物；约1％至约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约30％至约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约0％至约10％w/w量的二甲基亚砜；约20％至约50％w/w量的凡士林；和约0至约10％w/w量的石蜡。术语“w/w”表示重量/重量。在其他实施方案中，本发明的组合物包含：约5％w/w量的式i化合物；约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本发明的组合物包含：约10％w/w量的式i化合物；约7.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约47.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本发明的组合物包含：约15％w/w量的式i化合物；约5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约45％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本发明的组合物包含：约20％w/w量的式i化合物；约2.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约42.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在一些实施方案中，将局部药物组合物配制成软膏、乳膏或凝胶。每种可能性代表本发明一个单独的实施方案。在一个实施方案中，组合物是软膏的形式。在一些实施方案中，上述组合物基本上不含水、醇溶剂和羧酸。另一方面，本发明进一步提供上述的组合物，其用于治疗或预防癌症、癌前病症或良性过度增生性疾病。在另一方面，本发明进一步提供治疗或预防癌症或癌前病症的方法，包括给有此需要的受试者施用上述组合物的步骤。在一些实施方案中，本发明的方法包括以软膏、乳膏或凝胶的形式施用本文所述组合物的步骤。在某些实施方案中，组合物以软膏的形式施用。在一些实施方案中，组合物每天施用一次。在其他实施方案中，组合物每天施用2、3或4次。在一些实施方案中，组合物按每2天一次，或每3天一次，或每4天一次，或每5天一次，或每6天一次，或每7天一次，或每8天一次，或每9天一次，或每10天一次施用。在其他实施方案中，组合物按每周一次，或每2周一次，或每3周一次，或每4周一次，或每5周一次，或每6周一次，或每7周一次，或每8周一次施用。在一个实施方案中，式i化合物可用于治疗光化性角化病或银屑病。在一些实施方案中，癌症是选自黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌的皮肤癌。在一些实施方案中，非黑素瘤皮肤癌选自基底细胞癌(bcc)和鳞状细胞癌(scc)。在一些实施方案中，组合物可以与至少一种其他活性剂组合施用。具体实施方式本发明涉及包含式i化合物的组合物及其在治疗或预防癌症、癌前病症或良性过度增生性疾病中的用途。式i化合物包含酯部分，其在接触质子环境如水和醇溶剂时易于裂解。因此，许多用于局部制剂的常用赋形剂不适合与化合物i组合使用，因为后者不稳定并且在它们的存在下分解。本发明提供了独特设计的制剂，一方面其包含适用于局部组合物的药物赋形剂，另一方面同时保持式i化合物的稳定性。此类制剂含有与化合物i的亲脂性质相容的赋形剂。本发明的制剂可用于预防癌症、癌前病症和良性过度增生性疾病。根据本发明的原理，化合物i与稳定赋形剂混合，用于在制剂中局部给药，所述制剂基本上不含具有亲水特性的化合物如水、醇溶剂和羧酸。在一些实施方案中，本发明的局部药物组合物包含治疗有效量的由式i结构表示的化合物或其盐或溶剂化物，和选自由具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯、甘油三酯、非质子有机溶剂及其任意组合组成的组中的至少一种，以及任选的油和/或蜡。在一个实施方案中，至少一种赋形剂是非水性赋形剂。根据本发明的原理，化合物i与稳定赋形剂混合，用于以制剂形式局部给药，所述制剂基本上不含具有亲水特性的化合物如水、醇溶剂和羧酸。在一些实施方案中，本发明的局部药物组合物包含治疗有效量的由式i结构表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和选自由具有饱和或不饱和脂肪酸的二醇二酯、甘油三酯、非质子有机溶剂及其任意组合组成的组中的至少一种，以及任选的油和/或蜡。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含由结构ii表示的化合物：其中：r1、r2和r3各自选自由h和r4-coo-组成的组，其中r1、r2、和r3中的至少两个是r4-coo-；且r4-coo-是饱和或不饱和脂肪酸的残基。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含式iii的甘油三酯或其组合其中r1、r2和r3各自为r4-c(＝o)-；且r4-c(＝o)-是饱和或不饱和脂肪酸的残基。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含具有中链(例如，c8-c12)饱和或不饱和脂肪酸的甘油三酯。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂为辛酸/癸酸甘油三酯(在一个实施方案中，为labrafaclipophliewl1349)。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含具有饱和或不饱和脂肪酸的丙二醇二酯。在一个实施方案中，脂肪酸是中链(例如，c8-c12)的饱和或不饱和脂肪酸。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是丙二醇二辛酸酯(在一个实施方案中，为labrafacpg)。在一个实施方案中，有机溶剂是二甲基亚砜(dmso)。本发明还可包含任选的组分，例如油或蜡，以便根据需要提供半固体稠度。这些任选组分的实例为油和/或蜡。还可以加入另外的非活性赋形剂，例如防腐剂、抗氧化剂、香料等。可用作本发明组合物中任选组分的油包括但不限于凡士林(凡士林胶)，植物油，果油，植物油，动物油，矿物油，椰子油，橄榄油，羊毛脂，花生油，氢化和硫酸化的油如棉籽油、大豆油、杏仁油、芝麻油等。可用作本发明组合物中任选组分的蜡包括但不限于石蜡，蜂蜡，巴西棕榈蜡，十六烷基酯蜡，微晶蜡，鲸蜡等。在一些实施方案中，本发明的组合物包含由式i结构表示的化合物、丙二醇二辛酸酯(labrafacpg)、辛酸/癸酸甘油三酯(labrafaclipophilewl1349)、二甲基亚砜(dmso)、凡士林和石蜡。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5％w/w至约30％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约10％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约15％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约20％w/w的式i化合物。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5％至约30％w/w量的式i化合物；约1％至约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约30％至约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约0％至约10％w/w量的二甲基亚砜；约20％至约50％w/w量的凡士林；和约0至约10％w/w量的石蜡。在一些实施方案中，本发明的组合物包含约5％w/w量的式i化合物；约10％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约50％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本发明的组合物包含约10％w/w量的式i化合物；约7.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约47.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在其他实施方案中，本发明的组合物包含：约15％w/w量的式i化合物；约5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约45％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在某些实施方案中，本发明的组合物包含约20％w/w量的式i化合物；约2.5％w/w量的丙二醇二辛酸酯；约42.5％w/w量的辛酸/癸酸甘油三酯；约1％w/w量的二甲基亚砜；约30％w/w量的凡士林；和约4％w/w量的石蜡。在一些实施方案中，将局部药物组合物配制成软膏、乳膏或凝胶。每种可能性代表本发明一个单独的实施方案。在一个实施方案中，组合物是软膏的形式。在一些实施方案中，上述组合物基本上不含水、醇溶剂和羧酸。根据本发明原理的药学上可接受的赋形剂可以是甘油三酯、二醇二酯或其组合。在一些实施方案中，甘油三酯和/或二醇二酯包含饱和或不饱和脂肪酸。术语“饱和脂肪酸”包括具有长脂族饱和链的羧酸。术语“不饱和脂肪酸”包括在碳原子之间具有一个或多个双键的长脂族链的羧酸。碳链的长度可以变化，但通常可在4至30个碳原子之间(c4-c30)。在一些实施方案中，甘油三酯和/或二醇二酯包含中链(例如，c8-c12)的饱和或不饱和脂肪酸。化合物i可以盐的形式存在。术语“盐”包括碱加成盐和酸加成盐，并且包括与下述有机和无机阴离子和阳离子形成的盐。酸加成盐的实例包括盐酸、氢氟酸、三氟乙酸、硫酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、棕榈酸、胆酸、双羟肟酸、粘液酸、d-谷氨酸、d-樟脑酸、戊二酸、邻苯二甲酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。本发明还包括化合物i及其盐的溶剂化物的用途。“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合(physicalassociation)。这种物理缔合涉及不同程度的离子和包括氢键的共价键。在某些情况下，溶剂化物能够分离。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。治疗用途在一个方面，本发明提供了通过向受试者施用上述的药物组合物来治疗或预防癌症或癌前病症或良性过度增殖病症的方法。另一方面，本发明进一步提供上述的药物组合物在治疗或预防癌症、癌前病症或良性过度增生性疾病中的用途。在一些实施方案中，式i化合物可用于治疗银屑病。在一些实施方案中，式i化合物可用于治疗光化性角化病。在其他实施方案中，癌症是选自黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌的皮肤癌。每种可能性代表本发明一个单独的实施方案。在其他实施方案中，非黑色素瘤皮肤癌选自基底细胞癌(bcc)和鳞状细胞癌(scc)。每种可能性代表本发明一个单独的实施方案。在一些实施方案中，组合物可以与至少一种其他活性剂组合施用。在另一个实施方案中，包含如本文所述的化合物i的局部药物组合物可以与包含化合物i的非局部药物组合物一起施用。在一个实施方案中，非局部药物组合物包括配制用于静脉内或皮下施用的组合物。在另一个实施方案中，非局部药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法施用于受试者，例如肠胃外，肌肉内，真皮内，鼻内，口服，眼内或腹膜内给药。在一个实施方案中，同时施用包含化合物i的局部和非局部药物组合物。在另一个实施方案中，依次施用包含化合物i的局部和非局部药物组合物。在一个实施方案中，局部制剂在施用非局部制剂之前施用。在另一个实施方案中，非局部制剂在施用局部制剂之前施用。在一些实施方案中，组合物每天施用一次。在其他实施方案中，组合物每天施用2、3或4次。例如，在一些实施方案中，组合物每天施用2次。在一些实施方案中，组合物每天施用一次。在其他实施方案中，组合物每天施用3次。在其他实施方案中，组合物每天施用4次。在一些实施方案中，本发明的方法包括每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每8天一次、每9天一次、或每10天一次施用如本文所述的组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括每2天一次施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物每3天施用一次。在一些实施方案中，组合物每4天施用一次。在一些实施方案中，组合物每5天施用一次。在一些实施方案中，组合物每6天施用一次。在一些实施方案中，组合物每7天施用一次。在一些实施方案中，组合物每8天施用一次。在一些实施方案中，组合物每9天施用一次。在一些实施方案中，组合物每10天施用一次。在一些实施方案中，本发明的方法包括每周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、或每8周一次施用本文所述的组合物。在一些实施方案中，组合物每周施用一次。在一些实施方案中，组合物每2周施用一次。在一些实施方案中，每隔一周施用一次组合物。在一些实施方案中，组合物每3周施用一次。在一些实施方案中，组合物每4周施用一次。在一些实施方案中，组合物每5周施用一次。在一些实施方案中，组合物每6周施用一次。在一些实施方案中，组合物每7周施用一次。在一些实施方案中，组合物每8周施用一次。在一些实施方案中，组合物每月施用一次。在一些实施方案中，组合物每2个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每隔一个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每3个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每4个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每5个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每6个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每7个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每8个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每9个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每10个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每11个月施用一次。在一些实施方案中，组合物每12个月施用一次。在一些实施方案中，本发明的方法包括按照上文所述的方案(例如，每日、每周、每月)给予如本文所述的组合物，其具有方案中的计划的或非计划的中断。根据该方面并且在一个实施方案中，本发明的方法包括施用组合物一周，然后不施用该组合物一周。在另一个实施方案中，施用组合物一周，然后不施用两周。在另一个实施方案中，施用组合物一周，然后不施用三周。在另一个实施方案中，施用组合物两周，然后不施用一周。在另一个实施方案中，施用组合物两周，然后不施用两周。在另一个实施方案中，施用组合物两周，然后不施用四周。在另一个实施方案中，施用组合物一个月，然后不施用一个月。在另一个实施方案中，施用组合物一个月，然后施用两个月。在另一个实施方案中，施用组合物一个月，然后施用三个月。在另一个实施方案中，施用组合物两个月，然后不施用一个月。在另一个实施方案中，施用组合物两个月，然后施用两个月。在另一个实施方案中，施用组合物两个月，然后施用四个月。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用如本文所述的组合物共1-3个月的持续时间。在一个实施方案中，治疗方案持续长达28天。在另一个实施方案中，治疗方案持续长达56天。在另一个实施方案中，治疗方案持续长达84天。在一些实施方案中，本发明的方法包括施用如本文所述的组合物长达1周的总持续时间。在另一个实施方案中，施用组合物长达2周。在另一个实施方案中，施用组合物长达3周。在另一个实施方案中，施用组合物长达1个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达2个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达3个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达4个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达5个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达6个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达9个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达1年。在另一个实施方案中，施用组合物长达18个月。在另一个实施方案中，施用组合物长达2年。在一个实施方案中，药物组合物包含有效量的化合物i。在一个实施方案中，本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指足以对被给予化合物的受试者产生有益效果的化合物的量。根据本发明的原理，有效量可以由本领域普通技术人员确定，且可以在体外和体内在各种模型上测试。在一个实施方案中，术语“药学上可接受的”是指该化合物被联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他公认的药典中列出用于动物，特别是人类。在本发明的上下文中，药学上可接受的非水性赋形剂是指经批准的且不是水或水基材料的成分。在本发明的上下文中和在一个实施方案中，与癌细胞相关的术语“增殖抑制”是指以下所列中的至少一种的减少：与对照相比的细胞数量(归因于细胞死亡，其可能是坏死、凋亡或任何其他类型的细胞死亡或其组合)；细胞生长速率降低，即细胞总数可能增加，但低于对照增加的水平或速率；细胞的侵袭性与对照相比降低(例如通过软琼脂测定确定)，即使其总数没有改变；从分化程度较低的细胞类型到分化程度更高的细胞类型的进展；肿瘤性转化减速；或者可选地，癌细胞从一个阶段到另一个阶段的进展减慢。在一个实施方案中，本发明的方法预防、抑制或遏止转移的形成。在另一个实施方案中，本发明的方法预防、抑制或遏止转移的扩散。在一个实施方案中，本发明的方法预防、抑制或遏止转移至其他器官的扩散。在一个实施方案中，本发明的方法预防、抑制或遏止转移至淋巴结的扩散。在另一个实施方案中，本发明的方法预防、抑制或遏止表皮下方的转移灶的扩散，在一个实施方案中该表皮是真皮细胞而在另一个实施方案中是皮下细胞。如本文所用，术语“施用”在一个实施方案中是指使某物与本发明化合物接触。在一个实施方案中，可以施用于细胞或组织培养物，或施用于活生物体，例如人。因此，在一个实施方案中，本发明包括将本发明化合物施用于人受试者。在另一个实施方案中，本发明包括将本发明化合物施用于哺乳动物受试者，在一个实施方案中，所述哺乳动物受试者是鼠科动物、犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊科动物或猪科动物。如本文所用，术语“受试者”在一个实施方案中是指人受试者。在另一个实施方案中，受试者是鼠，其在一个实施方案中是小鼠，且在另一个实施方案中是大鼠。在另一个实施方案中，受试者是犬科动物、猫科动物、牛科动物、绵羊科动物或猪科动物。在另一个实施方案中，受试者是包括灵长类动物(例如猴子和人类)、马、牛、绵羊、猪、山羊、猫、狗、兔的哺乳动物，火鸡、鸡和鸭的人类，以及大鼠、小鼠、豚鼠和仓鼠的啮齿动物。在一个具体实施方案中，待治疗的哺乳动物是人。其他受试者包括通常用于科学研究、畜牧业或作为人类伴侣的物种。在一个实施方案中，如本文所用，术语“治疗”是指减轻疾病或病症的不利影响，其减轻可通过下列中的至少一种的减少来表现：异常表皮细胞与对照相比数量减少(由于细胞死亡，其可能是坏死、凋亡或任何其他类型的细胞死亡或其组合)；细胞增殖减少，即细胞总数可能增加，但低于对照增加的水平或速率；细胞的侵袭性与对照相比降低(例如通过软琼脂测定确定)，即使其总数没有改变。在一个实施方案中，如本文所用的“治疗”是指治疗性的治疗。在一个实施方案中，如本文所用，“预防”、“遏止”、“抑制”是指防范性或预防性措施，其中目的是预防或减轻如本文所述的靶向病症或疾病。因此，在一个实施方案中，“治疗”尤其是指延迟进展、加速缓解、诱导缓解、增加缓解、加速恢复、对替代治疗剂或相同药物的其他制剂增加效果或降低抗性，在一个实施方案中，给出通过另一种给药途径或其组合。在一个实施方案中，“预防”尤其是指延迟症状的发作、预防疾病复发、减少复发事件的次数或频率、增加症状发作之间的潜伏期、或其组合。在一个实施方案中，“遏止”或“抑制”尤其是指降低症状的严重性、降低急性发作的严重性、减少症状的数量、降低疾病相关症状的发生率、减少症状的潜伏期、改善症状、减少继发症状、减少继发感染、延长患者存活率、或其组合。在本发明的上下文中，术语“局部”或“局部制剂”包括直接施用于体内或体内特定部位的制剂。在一个实施方案中，局部给药包括对皮肤给药。在另一个实施方案中，局部给药包括施用于粘膜(透粘膜)。在另一个实施方案中，局部给药包括通过吸入给药。在另一个实施方案中，局部给药包括施用于结膜、耳或牙齿。在另一个实施方案中，药物组合物局部施用于体表，因此配制成适于局部给药的形式。在一些实施方案中，本发明的方法包括以软膏、乳膏或凝胶的形式施用如本文所述的组合物。在某些实施方案中，组合物以软膏的形式施用。在另一个实施方案中，配制为洗剂、滴剂等用于局部给药。在另一个实施方案中，药物组合物作为栓剂给药，例如直肠栓剂或尿道栓剂。在另一个实施方案中，药物组合物在囊泡(例如脂质体)中递送。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即其中抗原在施用后的一段时间内释放的组合物。控释或持续释放组合物包括在亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一个实施方案中，组合物是速释组合物，即其中药物组合物在给药后立即释放的组合物。在另一个实施方案中，药物组合物在控释系统中递送。在另一个实施方案中，使用透皮贴剂、脂质体或其他给药方式施用药物组合物。在另一个实施方案中，使用聚合物材料，例如在微球中或植入物中。在一个实施方案中，在本发明的上下文中，术语“癌症”包括所有类型的肿瘤，无论是实体还是非实体肿瘤的形式，并且包括恶化和恶化前状况以及它们的转移。在一个实施方案中，癌症可以是用本文所述的组合物治疗的任何癌症。在另一个实施方案中，癌症可以是用局部制剂治疗的任何癌症。在一个实施方案中，癌症是皮肤癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌、膀胱癌(在一个实施方案中，其包括非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc))、宫颈癌、肛门癌或口腔癌(在一个实施方案中，其包括口腔癌或口咽癌)。在一个实施方案中，本发明的上下文中的术语“癌症治疗”包括以下至少一种：癌症生长速率的降低(即癌症仍然生长但速度较慢)；癌性生长的停止，即肿瘤生长的停滞，且在一个实施方案中，肿瘤变小或尺寸减小。该术语还包括转移数量的减少，所形成的新转移数量的减少，癌症从一个阶段到另一个阶段的进展减缓以及由癌症诱导的血管生成的减少。在一个实施方案中，肿瘤完全消除。在一个实施方案中，本发明的术语“皮肤癌”包括黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌。在一个实施方案中，黑素瘤是指癌性生长起源于表皮基底层中的产生色素的黑素细胞。在一个实施方案中，非黑素瘤皮肤癌包括基底细胞癌(bcc)，其是在皮肤的基底细胞中出现的异常、不受控制的生长或损伤，衬在表皮的最深层(皮肤的最外层)和，在另一个实施方案中，鳞状细胞癌(scc)，其特征在于在组成大部分皮肤的上层(表皮)的鳞状细胞中产生的异常细胞不受控制的生长。在另一个实施方案中，非黑素瘤皮肤癌包括：血管肉瘤、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、皮肤纤维肉瘤突起、merkel细胞癌和皮脂腺癌。在另一个实施方案中，“癌症”包括除皮肤外的器官中的bcc或scc。在一个实施方案中，非皮肤器官包括肛门、子宫颈、头颈部、阴道、乳房、膀胱、食道、泌尿、前列腺和肺。这些中的每一个都包括本发明的一个实施方案。在一个实施方案中，本文使用的术语“癌前”或“恶变前”可互换地指疾病、综合征或与癌症风险增加相关的其他病症。本发明上下文中的癌前病症包括但不限于：乳腺钙化、阴道上皮内瘤形成、barrett食管、萎缩性胃炎、先天性角化不良、侧脑室性吞咽困难、扁平苔藓、口腔粘膜下纤维性变、日光性弹性组织变性、宫颈发育不良、白斑和红斑。在另一个实施方案中，癌前病症是bowen病。在另一个实施方案中，癌前病症是原位鳞状细胞癌。在另一个实施方案中，癌前病症是光化性角化病。在一个实施方案中，如本文所用的术语“良性过度增生性疾病”是指细胞存在异常生长和分化以及由细胞增殖引起的有机组织量增加的病症。良性过度增生性疾病可归因于对调节因子反应的缺乏或不适当，或者可选地归因于功能失调的调节因子。良性过度增生性疾病的非限制性实例是银屑病、雀斑样痣(雀斑)和痣。在一个实施方案中，在本发明的上下文中，术语“治疗良性过度增生性疾病”包括以下中的至少一种：损伤的生长速率降低；或疾病损伤特征的生长停止。在一个实施方案中，作为过度增生性疾病特征的损伤减少，尺寸减小或完全消除。在一个实施方案中，根据本发明原理的包含化合物i的药物组合物用于治疗光化性角化病。光化性角化病通常是尖锐疣状或角化性生长，其可能变成恶性的。在一个实施方案中，在本发明的上下文中使用的术语“光化性角化病”包括角质形成细胞的皮肤损伤，角质形成细胞是其中组织显示出发展成癌症(尽管当前状态下该组织不是癌变)的倾向皮肤区域。上皮病变包括光化性角化病(也称为日光性角化病或老年性角化病)、肥厚性光滑性角化病、bowenoid光化性角化病、砷角化病、碳氢化合物角化病、热角化病、放射性角化病、慢性瘢痕性角化病、病毒性角化病、光化性唇炎、bowen病、增殖性红斑、口腔红斑、白斑和表皮内上皮瘤。在一个实施方案中，本文所用的术语“银屑病”是指细胞在皮肤表面迅速积聚，形成厚的银色鳞屑和有时疼痛的发痒、干燥、红色斑块或斑块的病症。斑点的严重程度可能从小点到局部到全身覆盖都有所不同。皮肤损伤可引发该部位的银屑病皮肤改变，这被称为koebner现象。在一个实施方案中，银屑病是自身免疫病症。在一个实施方案中，银屑病包括斑块状银屑病、滴状银屑病、反向银屑病、脓疱性银屑病和红皮病性银屑病。在一个实施方案中，在本发明的上下文中，术语“治疗银屑病”包括斑块面积减少、皮肤细胞增殖减少、鳞屑减少、瘙痒减少(瘙痒)或疼痛减轻。在一个实施方案中，银屑病特征的斑块或斑块减少，尺寸减小或完全消除。在一个实施方案中，根据本发明原理的包含化合物i的药物组合物用于治疗银屑病。在另一个实施方案中，包含化合物i的药物组合物用于预防、抑制或遏止银屑病，其在一个实施方案中包括降低发作的频率或严重性，或增加缓解期。在一些实施方案中，术语“式i的软膏”是指本发明的组合物。在其他实施方案中，术语“式i的软膏”是指如实施例2中所述的组合物或制剂。在一些实施方案中，术语“式i的软膏”包括5％的式i，10％的式i，15％的式i和20％的式i。在一些实施方案中，术语“5％的式i”和“式i(5％)”在本文中可互换使用；术语“10％的式i”和“式i(10％)”在本文中可互换使用；术语“15％的式i”和“式i(15％)”在本文中可互换使用；术语“20％的式i”和“式i(20％)”在本文中可互换使用。缩略语表ae不良事件ak光化性角化病bmi体重指数csr临床研究报告iea临时疗效分析ind研究性新药lloq量化的下限lsr局部皮肤反应pk药代动力学sae严重不良事件teae治疗紧急不良事件本发明将参考以下说明性实施例进一步进行说明，这些实施例无意以任何方式限制本发明的范围。实施例实施例1：加速的单一组合稳定性研究在考虑化合物i的化学敏感性的同时仔细设计了化合物i的局部制剂。在适合于局部制剂的非活性成分存在下研究化合物i的稳定性，而排除可用作潜在的亲核试剂的水和醇。预先选择适合作为载体、渗透增强剂或增稠剂的成分，并与化合物i组合进行测试：labrafacpg(丙二醇二辛酸酯)；labrafaclipophilewl1349(辛酸/癸酸甘油三酯)；gelucire43/01(甘油酯和peg酯)；(+)-limonene；peg400dioleate；peg400dilaurate；油酸和dmso(二甲基亚砜)。在40℃和65％相对湿度(rh)下进行短期加速的单一组合(化合物i+1种赋形剂)的稳定性研究。在以下时间点测量化合物i的量：零时、三天、一周和两周，以评价化合物i与预先选择的成分的相容性(表1)。表1：化合物i与各种赋形剂的相容性结果：如表1所示，令人惊讶地发现丙二醇二辛酸酯和辛酸/癸酸甘油三酯在局部制剂中与化合物i相容，而化合物i在甘油酯/peg酯混合物存在下不够稳定(gelucire43/01)，peg酯和疏水性烃类柠檬烯。此外，油酸的存在导致化合物i的剧烈降解。从该组中选择labrafacpg、labrafaclipophilewl1349和dmso，以预期选择+5℃作为药物产品的正常条件储存温度。实施例2：局部组合物稳定活性化合物i的三种非活性成分在室温下为液体，因此引入白凡士林和石蜡以获得半固体软膏的稠度，产生如下化合物i的稳定软膏制剂。：表2：5％、10％、15％和20％化合物i软膏的组成*fda关于非活性成分的数据库(iid)用于本发明化合物i的软膏制剂的非活性成分选自fda关于在批准的局部(皮肤)应用中使用的非活性成分数据库(iid)。实施例3：1期研究(研究a)研究a：1期增大剂量研究研究名称在健康老年成人志愿者中的1期随机、双盲、安慰剂对照、剂量增大研究，以评估单独局部皮肤应用式i软膏的安全性、耐受性和药代动力学。研究目的式i软膏的安全性、耐受性和药代动力学(pk)。研究目标评估健康老年人志愿者中单独局部皮肤应用式i软膏的全身和局部耐受性和安全性。为在健康的老年人中单独局部皮肤应用式i软膏后确定式i的主要代谢物的血浆pk曲线等于成年志愿者。研究中的受试者群体健康志愿者，在筛选时35至70岁，具有i型、ii型或iii型fitzpatrick皮肤，其具有至少一个25cm2的健康皮肤区域在额头上(预定标准)。治疗方案选择前额上的25cm2作为治疗区域。将受试者依次分配至3个连续治疗组中的1个(分别为5％、10％、15％或20％的式i)。五个受试者在每个剂量组中以双盲方式随机化，其中4名受试者接受活性式i软膏，1名受试者接受匹配的安慰剂(0％的式i；载体对照)。因此，总共12名受试者被分配至接受活性式i软膏，3名受试者被分配至接受安慰剂。临床试验包括3个研究期：筛查、治疗和观察期。受试者入选状态1.累积入选摘要表3：研究a中的累积入选摘要入选参数总计应计总计划数15入选受试者数15完成受试者数15从研究退出/脱落的受试者数02.按年龄、性别和种族划分的入选受试者总数表4：研究a中按年龄、性别和种族划分的受试者列表表5：研究a中按年龄、性别和种族划分的入选受试者数量研究结果人口统计学和处置在该研究中共招募了15名受试者(12名活性受试者和3名安慰剂受试者)，并且没有受试者过早地中断。一般而言，除性别外，治疗组在人口统计学特征方面相似。3名安慰剂治疗的受试者中有2名是女性；没有女性受试者接受式i(5％)；1名女性受试者接受式i(10％)，1名女性受试者接受式i(20％)。所有受试者均为高加索人种。受试者年龄介于35.6至69.4岁之间。式i软膏治疗的受试者的平均年龄为53.3岁，合并的安慰剂治疗的受试者的平均年龄为52.3岁。所有式i软膏治疗的受试者的平均bmi值为30.1kg/m2(范围在24.5和34.3kg/m2之间)，并且对于合并的安慰剂治疗的受试者为28.5kg/m2(范围在22.9和33.1kg/m2之间)。药代动力学在所有时间点，式i的血浆浓度(lloq为1ng/ml)和茉莉酸(lloq为50ng/ml)低于lloq。因此，未进行pk分析。安全暴露和剂量：每个受试者都接受了指定的治疗。式i(5％)组中的受试者无意中服用不足(研究药物的平均量为195mg)，而式i10％和20％组的平均量分别为254mg和247mg(目标量为250毫克)。不良事件(aes)：本研究中没有因aes引起的死亡、严重不良事件(sae)或早期研究中断。共报告了6种治疗期间出现的ae(teae)。所有的ae在严重程度方面为轻微。没有剂量相关或时间相关的ae模式。研究者认为与研究药物相关的唯一ae是组群2中的一个受试者(式i(10％))。在将研究药物施用于前额约4小时后，受试者报告轻度“左眼疼痛”(受试者接受式i(10％))。该事件是短暂存在且无后遗症地解决了。临床实验室评估：在任何时间点，任何受试者都没有临床上显著的实验室异常或实验室参数变化。与安全相关的生命体征，体格检查和其他观察：不考虑治疗，任何时间点的任何个体受试者的生命体征、体格检查或心电图均无临床显著变化。在24小时治疗期间和应用研究药物后长达7天内，对每个受试者的治疗区域进行红斑、水肿、渗漏/渗出物、囊泡、侵蚀/溃疡、剥落/脱皮/干燥、结痂/结痂、瘙痒或疼痛的检查和评级。除了一个接受式i(20％)的单一受试者在第3天出现轻微剥落/脱皮/干燥以及一个接受安慰剂的一个受试者在第7天出现轻微疼痛之外，任何评估都未出现治疗出现的事件。进展情况研究a(在健康受试者中进行)已完成，已解开处理编码。最常见的不良事件任意式i软膏组中有4名(33.3％)受试者和安慰剂组中有2名(66.7％)受试者报告了teae(表6)。在研究期间没有报告sae。系统器官类别和优选术语的teae频率总结在表7中。表6：研究a中的按治疗分的不良事件频率的总结表7：研究a中按治疗分的不同系统器官类别和优选术语的teae频率的总结死亡和除死亡外的严重不良事件在研究a期间，没有死亡或sae由于不良药物经验出现的研究对象退出由于研究a中的ae，无早期中断。与理解药物作用(剂量反应，生物利用度，源于其他对照试验的信息等)有关的所获信息的总结在研究a中，对12名受试者进行定时血液采样以进行pk分析。收集的所有样品均低于其lloq(式i的lloq为1ng/ml及其主要代谢物茉莉酸为50ng/ml)。在研究a中，没有安全相关的发现表明式i剂量的剂量-反应模式与安慰剂相比被评估。实施例4：在具有光化性角化病的受试者中的阶段2研究研究名称一项2期随机、双盲、安慰剂对照、平行队列研究，以评估在光化性角化病患者中每日一次施用局部式i型软膏28天的药效、安全性、耐受性和药代动力学。研究目的安全性和有效性。研究目标为比较受试者(接受每日一次的局部5％或10％的式i的软膏持续治疗28天)治疗区域中光化性角化病(ak)病变数量在第56天的减少和接受安慰剂的受试者中ak病变的数量的减少。为评估在患有ak的成人受试者中每日一次局部施用5％或10％的式i的软膏或安慰剂持续28天的全身和局部(皮肤)的安全性和耐受性。为评估在患有ak的成人受试者中局部施用5％或10％的式i的软膏或安慰剂期间在选定时间点的式i和茉莉酸(其主要代谢物)的全身性暴露。为比较在第56天时接受28天的5％或10％式i软膏的受试者和接受安慰剂的受试者中ak病变完全消除的受试者比例。为比较受试者(接受每日一次局部5％或10％的式i的软膏持续治疗28天)治疗区域中光化性角化病(ak)病变数量在第84天的减少和接受安慰剂的受试者中ak病变数量的减少。研究对象人群18岁及以上、在头皮或面部的单个25cm2皮肤中在基线水平(筛选和第1天给药前访视)具有最少4个且最多8个离散的1-2级ak病变的受试者。治疗方案在第1天给药前筛选和确认时选择治疗区域。在受试者的面部或头皮上任选25cm2的包含符合ak病变合格标准的4-8个ak病变的连续区域作为研究的治疗区域。受试者以双盲方式随机分配至3个平行治疗组中的1个(分别为5％的i型软膏、10％的式i软膏或安慰剂)，比例为1：1：1。将研究药物以单一薄涂的方式施用于随机化受试者的治疗区域，持续28天。受试者入选状态1.入选时间表表8：2期研究中的入选时间表研究开放入选日期：2016年7月28日入选结束日期：2017年2月2日研究预期结束日期2017年4月27日2.累积入选摘要表9：2期研究中的累积入选摘要a将受试者随机分配至5％或10％的式i软膏组或安慰剂组。b截止日期为2017年2月4日一名受试者由于其长期的冬季休假计划在研究的第56天撤回了同意书。在入选研究期间，该受试者未经历过ae。3.按年龄、性别和种族划分的入选受试者总数该研究纳入了82名(89.1％)男性患者和10名(10.9％)女性患者。大多数患者(58.7％)大于等于65岁，所有的92名患者(100％)为高加索人。表10：2期研究中按年龄、性别和种族分列的入选受试者数a受试者被随机分配到5％或10％的i型软膏组或安慰剂组。2期研究结果目前2期研究仍在进行；因此，该研究仍然是盲态的。报告期内没有死亡或可报告的sae。参加试验的前15名(pk和非pk)受试者在第7天进行了为所有其他受试者规划的安全性检查，加体格检查、临床实验室和ecg评估。一旦该内嵌阶段lb(nestedphase1b)安全子组中的所有15名受试者完成他们的第7天的访视，从第1天到第7天的安全性数据(包括ae、局部皮肤反应(lsr)评分、临床实验室结果和ecg数据)由委员会确认的3名内科医生和分科专家组成的安全委员会盲态审查。未记录任何ae，也未发现安全信号。局部皮肤反应不明显且没有个体lsr高于轻度。一旦约50％的受试者完成其第56天的访视则进行单次中期疗效分析(iea)。iea的目标是评估在研究结束时达到主要疗效终点的概率。独立统计学家分析了中期分析子集的非盲数据，发现根据iea时所获得的数据，两个治疗组中至少有一个可能达到主要终点。进展情况2期研究正在目标患者群体中进行；该研究正在进行，且治疗代码仍是盲态。最常见和最严重的不良事件表11：2期研究中的严重不良事件a受试者被随机分配到5％或10％式i软膏组或安慰剂组。未报告死亡、疑似意外sae、研究药物相关的sae或严重ae。该试验报告了两种sae(表11)。无一被研究者或申办者认为与研究药物有关。第一个受试者是一名77岁的女性，她于2016年5月(筛查前3个月)发生了结肠阴道瘘。该受试者于2017年6月29日接受了随后的腹腔镜乙状结肠切除术，此时偶然发现患粘液性囊腺瘤。该受试者于9月28日安排了选择性门诊输卵管卵巢切除术，但未能在8月22日的筛查访视中将这些信息传达给现场人员。随后，受试者于8月30日入组，并在第27天(2017年9月26日)进行了最终研究药物申请。在9月27日的第28天访视时，受试者通知她计划第二天在该部位进行选择性外科手术。手术按计划进行，平安无事；然而，在外科医生得知她将独自在家过夜后，受试者住院过夜。检查手术切除标本的病理学家报告了一种良性血清粘液性囊腺瘤。研究者和申办者同意该sae与研究药物无关，因为手术病症是在随机化前约2个月被诊断出来的。第二名受试者是一名81岁的男性，有血友病a和哮喘的既往病史，其因治疗双侧下叶肺炎住院4天，其间研究药物暂时停药。受试者在没有后遗症的情况下康复，并在出院后重新开始使用研究药物。研究人员和申办者同意该sae与研究药物无关。研究对象死亡2期研究中无死亡报告。由于不良药物经历导致的研究对象退出一名受试者由于ae而过早地停止治疗，该ae由研究者和申办者判断为与研究治疗无关。该受试者是一名63岁的白人男性，患有冠心病、高胆固醇血症、憩室炎和fuchs角膜内皮营养不良的既往病史，每日使用氟噻酮0.1％的滴眼液、口服阿司匹林81mg和口服瑞舒伐他汀10mg。该受试者在第12天报告了轻度右眼疲劳并且在第14天停止使用研究药物。ae在2天后结束，没有任何干预或后遗症。尽管停止研究药物，受试者仍继续全面参与试验随访和程序直至其预定退出。该受试者在第17天，即停止使用式i软膏后3天报告了另外2例温和的且自限性的便秘和腹泻的ae，也被研究者和申办者认为与研究药物无关。与理解药物作用(剂量反应，生物利用度，源于其他对照试验的信息等)有关的所获信息总结在2期研究中，12名受试者进行了定时血液采样以进行pk分析。收集的所有样品均低于其lloq(式i的lloq为1ng/ml及其主要代谢物茉莉酸为50ng/ml)。虽然已经说明和描述了本发明的某些实施例，但很清楚的是，本发明不限于本文描述的实施例。在不脱离由所附权利要求描述的本发明的精神和范围的情况下，对本领域技术人员来说，许多修改、改变、变化、替换和等同物是显而易见的。当前第1页12