本发明涉及使用磺斯安治疗睡眠呼吸暂停症。
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：：睡眠呼吸暂停(icd-10:g47.3)一般定义为睡眠期间鼻和口部气流的间歇性减少或停止。睡眠呼吸暂停涉及广泛的上部气道流量变化，其导致患者觉醒(从睡眠中短暂醒来)，组织血气和ph的改变，以及内分泌、旁分泌、血流动力学和血管的变化。在其最简单的形式中，睡眠呼吸暂停的特征在于通常与睡眠片段化相关的细微气流限制，导致白天嗜睡或不同程度的认知功能障碍。与白天症状相关的睡眠呼吸暂停，特别是白天过度睡眠(嗜睡)，通常被称为阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(osas)。对于具有这种病症的患者，除了过度睡眠之外，认知和情绪的改变也会带来健康上的沉重负担。过度睡眠与包括工作和驾驶性能下降的并发症有关，导致事故风险的增加。此外，心血管并发症，特别是高血压，心力衰竭，心律失常，心肌梗塞和中风与睡眠呼吸暂停密切相关。睡眠呼吸暂停与增加的胰岛素抵抗，糖尿病，肥胖症，脂质代谢变化，炎症增加和血小板聚集有关。成人群体中睡眠呼吸暂停症的患病率取决于用作该病症临床实验的截止值。流行病学研究表明，睡眠呼吸暂停症定义为发生在24％的工作成年男性和9％的成年女性中呼吸暂停-呼吸不足指数(ahi)(每小时睡眠呼吸暂停的次数)等于或高于5的情形。睡眠呼吸暂停症的详细病理生理学是未知的，但可能包括多种机制，例如但不限于通常由肥胖或扁桃体肥大引起睡眠期间的呼吸化学控制功能失调，气道肌肉控制不足或气道结构解剖阻塞。总之，睡眠呼吸暂停是一种严重的临床问题。睡眠呼吸暂停症导致相当部分这种疾病患者的生活质量显着降低，以及高血压、心肌梗塞和中风的相当大的风险。尽管在该领域进行了大量研究，但目前对于睡眠呼吸暂停症还没有有效的药物治疗方法。治疗或预防睡眠呼吸暂停症的主要方式包括上呼吸道手术以及使用医疗装置(各种形式的气道正压(pap)装置)，口内下颌前移装置，定位疗法和神经刺激装置。手术并总是有效。特别是，手术通常与症状复发有关。pap治疗包括在睡觉时戴上覆盖呼吸道的面罩。患者经常发现这种疗法不舒服。尽管常常有效，但这种方法的长期适配性较差。口腔内下颌前移装置是戴在口内并且在睡眠期间使下颌向前移动的装置。这些装置常常是使人不舒服的，长期适配性不高。而且，它们并不总是有效的。定位疗法(试图使患者侧卧而不是仰卧)可能对一些患者部分有效。长期适配性较低。舌下神经和膈神经刺激正在开发中，但并非总是有效。长期适配性尚未完全鉴定。不同形式的药理学治疗，例如三环抗抑郁药，茶碱，黄体酮，唑尼沙胺(eskandaridetal,(2014)eurrespirj:44:140-149)和托吡酯(与另一种化合物一起)(winslowdetal,(2012)sleep35:111529-1539)已经尝试过。唑尼沙胺和托吡酯均具有碳酸酐酶抑制活性，作为其活性谱的一部分。然而，这些化合物尚未获得任何广泛的临床应用，因为功效受到限制并且副作用也很突出。唑尼沙胺和托吡酯均具有认知副作用，这样因其严重性就限制了这些化合物在睡眠呼吸暂停症患者中的使用。此外，托吡酯的使用与自杀风险增加有关。唑尼沙胺和托吡酯主要用于治疗癫痫，在那种场合从风险—效益的角度来看，这些副作用被认为是可接受的。us20160045527和wo2011085256各自提出通过与诸如醛固酮拮抗剂或非苯二氮镇静剂的其他化合物共同施用来组合使用诸如托吡酯或唑尼沙胺的碳酸酐酶抑制剂来治疗睡眠呼吸暂停症。然而，这些专利申请是具有推测性的，因为没有提供功效或副作用的实验证据。碳酸酐酶催化co2和水相互转化为碳酸氢盐和质子。至少有十六种碳酸酐酶同工酶，它们都具有不同的活性谱。已知有几种碳酸酐酶抑制剂。已经认识到，各种碳酸酐酶同工酶的抑制特征可以解释碳酸酐酶抑制剂在各种临床应用中的功效差异。(supuranc,(2008)naturereviewsdrugdiscovery,february2008,168-181)。supuran进一步指出，各种碳酸酐酶抑制剂已被广泛研究和开发用于多种疾病。乙酰唑胺是一种典型的碳酸酐酶抑制剂，已被报道能够用于治疗睡眠呼吸暂停症(tojimah.etal,(1988)thorax；43:113-119)。乙酰唑胺是目前应用最广泛的碳酸酐酶抑制剂之一，是目前报道的最有效减轻睡眠呼吸暂停的碳酸酐酶抑制剂。乙酰唑胺治疗的缺点包括经常出现感觉异常(酸麻、发痒、刺痛或灼烧的感觉)，这些副作用限制了在临床中乙酰唑胺的广泛使用。因此，使用乙酰唑胺治疗睡眠呼吸暂停症并没有得到广泛的接受。一般来说，目前用于睡眠呼吸暂停症的治疗方法带有许多缺点，从而对于睡眠呼吸暂停症需要新型的治疗方法。尤其是，需要有改进的睡眠呼吸暂停症的药理学治疗方法，以带来改善的功效和容许的副作用，特别是较低频率的感觉异常。现在令人惊讶地发现，磺斯安(sultiame)在睡眠呼吸暂停症的治疗中显示出比乙酰唑胺更高的功效。磺斯安对于睡眠呼吸暂停症具有高的效率并且具有令人惊讶的有利的副作用特征。磺斯安(sulthiam；sultiam；ospolot；contravul；sul-phenyltame)(4-(l,l-二氧代噻嗪-2-基苯磺酰胺)是自1950年代以来已知的碳酸酐酶抑制剂药物。目前，磺斯安的用途是有限的。磺斯安在德语国家主要用于某些罕见形式的儿童癫痫(良性罗兰多癫痫，bects)。技术实现要素：本发明在第一方面提供了在睡眠呼吸暂停症的治疗中使用的磺斯安(sultiame)。所述睡眠呼吸暂停可以是阻塞性睡眠呼吸暂停，中枢性睡眠呼吸暂停或混合性睡眠呼吸暂停。在优选的实施方式中，患者的呼吸暂停呼吸不足指数为15n/h或更高(中度或重度睡眠呼吸暂停)。在一种实施方式中，患者的呼吸暂停呼吸不足指数为15n/h至29n/h(中度睡眠呼吸暂停)，更优选为15n/h至20n/h。在某些实施方式中，患者可优选为男性患者。在某些实施方式中，患者可优选为超重。例如，患者可具有至少25的体重指数(bmi)。磺斯安能够以不同的方式施用。口服给药可能是优选的，因为它对患者来说是方便的。日剂量可在80mg至1000mg之间变化。在一种实施方式中，日剂量可以为80mg至250mg。优选地，所述日剂量是每天一次施用。在某些实施方式中，高剂量的磺斯安可能是优选的，以治疗睡眠呼吸暂停症，特别是用于治疗具有高bmi的患者。因此，在一种实施方式中，日剂量可以为150mg至1000mg，优选为175mg至1000mg，更优选为200mg至1000mg，甚至更优选为250mg至1000mg，尤其更优选为300mg至1000mg，最优选为500mg至1000mg。或者，为了避免副作用，最高日剂量可以是800mg，更优选为600mg，最优选为400mg。在一种实施方式中，磺斯安是用作单一药剂，即作为药物组合物中的单一活性化合物。这具有尽量减少副作用并且尽量降低与其他药物相互作用之风险的优点。磺斯安可以用来治疗睡眠呼吸暂停症，尤其是在鼻腔pap疗法过程或采用口腔内装置治疗的患者中改善残留睡眠呼吸暂停或治疗不足的睡眠呼吸暂停。所述药物可在预期睡眠开始前1至3hours给药。这是所述药物给药的便利方式。本发明在第二方面提供了治疗睡眠呼吸暂停症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的磺斯安。本发明在第三方面提供了磺斯安在用于治疗睡眠呼吸暂停症的药物制备的用途。本发明在第四方面提供了一种睡眠呼吸暂停症的诊断方法。本发明提供了一种针对睡眠呼吸暂停症方便的、使用者友好和有效的治疗方法。附图说明图1显示来自睡眠呼吸暂停症患者的血浆中的碳酸酐酶活性抑制。详细描述呼吸暂停的持续期被称为呼吸暂停事件。它们的持续时间可能不同，但按照惯例，持所述呼吸暂停事件的持续时间至少为10秒的被认为是显著的。然而，呼吸暂停事件可能长至2-3min，并可能导致完全(呼吸暂停)或部分(呼吸不足)气流停止。在本申请中，术语“呼吸暂停”还应包括呼吸不足，而且术语呼吸暂停事件也应包括呼吸不足事件。睡眠呼吸暂停通常分为三种不同类型：中枢性、阻塞性和混合性。中枢性睡眠呼吸暂停(csa)的特征在于完全停止所有呼吸肌的活动，而阻塞性睡眠呼吸暂停(osa)是气流中断，尽管持续有呼吸神经驱动。osa由于上呼吸道闭塞而发生，通常在口咽部，并且是最常见的睡眠呼吸暂停形式。混合性呼吸暂停通常表现为初始中枢性睡眠呼吸暂停，随后是一段阻塞性睡眠呼吸暂停。诊断睡眠呼吸暂停症的方法是周知的。诊断方法包括在针对患者的睡眠研究中计算每小时呼吸暂停事件的数量(ahi)。其他方法包括建立呼吸紊乱指数(rdi)或氧去饱和指数(odi)。待治疗的睡眠呼吸暂停症可以是任何类型的睡眠呼吸暂停症，例如osa，csa或混合性呼吸暂停症。然而，可能特别适合治疗睡眠呼吸暂停症患者的亚组。睡眠呼吸暂停症的严重程度可以采用呼吸暂停呼吸不足指数(ahi)并依照c.ibertheaasmmanualforthescoringofsleepandassociatedevents:rules,terminology,andtechnicalspecifications.ed.:americanacademyofsleepmedicine.aasm,westchester,iii.2007。可以使用该手册的最新版本。所述患者患有睡眠呼吸暂停症，其ahi可以优选为至少5n/h，更优选为至少15n/h。在一种实施方式中，所述患者患有轻度睡眠呼吸暂停症，其ahi为5-14n/h起。在优选的实施方式中，所述患者患有中度睡眠呼吸暂停症(ahi＝15-29n/h，特别是15-20n/h)。在一种实施方式中，所述患者患有严重的睡眠呼吸暂停症(ahi＝30n/h或以上)。在一种实施方式中，所述患者优选为男性患者。所述患者的年龄可以优选为50岁及以上，优选为50至65岁。所述患者可能超重，体重指数(bmi)为25或更高。所述药物磺斯安(sultiame),cas61-56-3,cid5356是已知的。磺斯安的合成在例如us2916489中有描述。磺斯安可以通过各种途径施用。最优选的途径是口服给药。为此目的，将药理学有效量的磺斯安加入包含药学上可接受的载体的片剂，锭剂，胶囊或类似剂型中。优选地可以设计用于通过口腔粘膜摄取的口服制剂，例如舌下制剂。磺斯安的口服制剂，包括可持续释放的制剂，是本领域已知的。有关口服给药制剂的进一步制备可参考pharmaceuticaldosageforms:tablets.vol.1-3,haliebermanetal.,eds.marceldekker,newyorkandbasel,1989-1990。尤其参考chapter7(specialtablets,byjwconineandmjpikal),chapter8(chewabletablets,byrwmendes,oaanaebonamandjbdaruwala),andchapter9(medicatedlozenges；bydpeters)。药理学有效量的磺斯安可以使用给有需要的患者，以治疗睡眠呼吸暂停症。药理学有效量的磺斯安是在1小时至10小时的睡眠期间消除或大幅度减少呼吸暂停事件的量。用于治疗睡眠呼吸暂停症口服给药的磺斯安药理学有效量会根据诸如所用磺斯安的具体制剂、给药途径、所配用制剂的释放特点、疾病的严重程度、个体药代动力学和药效学特性以及患者的状况等因素而变化。例如，口服给予其它方面健康成人的磺斯安的剂量范围可以是50mg至800mg/24hours，或80至1000mg/24hours，更优选70至500mg/24hours，更优选75mg至300mg/24hours，更优选80mg至250mg/24hours，最优选90mg至220mg/24hours。在某些实施方式中，为了治疗睡眠呼吸暂停症，可优选高剂量的磺斯安。因此，在一种实施方式中，日剂量可以为150mg至1000mg，优选175mg至1000mg，优选200mg至1000mg，更优选250mg至1000mg，更优选300mg至1000mg，最优选500mg至1000mg。作为选择，为了避免副作用，最高日剂量可以是800mg，更优选600mg，最优选400mg。合适剂量范围可以在常规实验中确定。磺斯安在血浆中的半衰期为约24小时。药理学有效剂量可优选地每日一次施用。还有，优选的是局部给药，例如经由透皮给药。就简单性和患者舒适性而言，透皮制剂是特别有利的。例如，可以采用透皮贴剂的形式。除了上述本发明化合物的给药方式外，也可以采用肠胃外，鼻腔和直肠给药，以及吸入给药。根据本发明施用磺斯安的时间取决于所用的制剂和/或给药途径。在大多数情况下，磺斯安将作为长期治疗方案施用，由此将达到药代动力学稳态条件。优选地，治疗有效剂量是在单次睡眠期间的大部分时间内有效，可以是1小时至10小时。所述睡眠期间的大部分时间可以是50％，更优选80％。此外，优选地，磺斯安是用作单一药剂，即作为药物组合物中的单独活性化合物。赋形剂不被认为是活性化合物。磺斯安的施用可以与口内装置或pap治疗组合，尤其是对于口内装置或pap治疗的使用时间不足的患者，或者由于口内装置或pap治疗的有效性不足而具有所谓残余睡眠呼吸暂停症的患者。本发明还提供了一种诊断睡眠呼吸暂停症的方法。磺斯安可用于诊断睡眠呼吸暂停症并将睡眠呼吸暂停症与其他类型的睡眠障碍区分开来。该诊断方法包括在睡眠前或睡眠期间以增加的量向患有明显或疑似睡眠呼吸暂停症的人施用药理学有效剂量的磺斯安。这些给药之后观察到减少的睡眠不良呼吸事件的严重程度和/或数量，或者减少的白天嗜睡/警觉性增加，或者碳酸酐酶系统或其替代标志物(例如血液中的μι碳酸氢盐)的活性改变是睡眠呼吸暂停症的指征。实施例实施例1、在阻塞性睡眠呼吸暂停症中磺斯安的反复给药。男，51岁，bmi28.3kg/m2。该受试者为非吸烟者，没有心血管或代谢疾病史，也没有经常用药。该受试者呈现打鼾历史，体现出呼吸暂停和白天嗜睡增加。他曾经测试了cpap和下颌前移治疗，症状中度消退。该受试者经历了难以忍受的副作用，包括由cpap治疗引起的干燥气道和打喷嚏。在使用口腔内装置进行下颌前移后，他经受了颞下颌关节的不适。大约三年前进行的睡眠研究提供了轻度至中度睡眠呼吸暂停症的诊断，呼吸暂停呼吸不足指数(ahi)为17.4n/h。在过去三年中，体重增加相当于2kg。决定应当测试磺斯安。在进行磺斯安治疗之前和之后进行了重复的睡眠研究。重复基线评估显示ahi为16.6n/h(中枢性ahi3.2n/h，阻塞性ahi12.4n/h)，平均氧饱和度95.3％，最低饱和度87％，完整记录夜间的周期性呼吸模式为14.3min。磺斯安开始以100mg的剂量每天一次，并且在治疗5天后进行新的记录。第二次评估提供以下值：ahi9.8n/h(中枢性ahi2.2n/h和阻塞性ahi7.6/h)，平均氧饱和度95.8％，最低饱和度89％，以及周期性呼吸模式10.1min。在这5天期间，没有记录的体重改变，但是报告了嗜睡的白天症状的一般解决方案。在该评估之后，磺斯安每日一次的剂量增至每日一次200mg，持续14天，直至进行第三次评估。在这种情况下，ahi为4.2n/h(中枢性ahi1.2n/h，阻塞性ahi3.0n/h)，平均氧饱和度96.7％，最低饱和度90％，周期性呼吸模式的时间为2.8min。减重相当于1.2kg。该实施例说明了磺斯安以剂量依赖性方式降低ahi，因为每天一次200mg的效果超过每天一次100mg所见的效果。此外，该效果包括了睡眠期间的阻塞性和中枢性呼吸事件以及周期性呼吸的发作。因此，osa和csa都得到了治疗。得到这些效果而没有任何伴随的体重变化。实施例2、磺斯安和乙酰唑胺对于阻塞性睡眠呼吸暂停症的长期作用。两名男性受试者年龄分别为51岁和61岁。bmi分别为28.3kg/m2和26.1kg/m2。两名受试者均为非吸烟者，而且均无任何心血管或代谢疾病史。没有经常用药。先前在这些受试者中由重复记录已经诊断出阻塞性睡眠呼吸暂停症。在实验前7天内所做的最新记录显示轻度至中度睡眠呼吸暂停症，呼吸暂停呼吸不足指数(ahi)分别为17.4n/h和15.2n/h。在相同研究夜间记录的氧饱和度下降指数(odi)分别为16.6n/h和12.6n/h。用乙酰唑胺每日250mg口服开始治疗，并且剂量迅速增加至每日500mg。在该剂量下，两名受试者均在手和脚双侧产生具有蠕动感觉的外周感觉异常。这些副作用被认为是用乙酰唑胺治疗的患者通常报告的那些副作用。在两名受试者中重复研究睡眠期间的呼吸，并且这些研究分别在药物开始后10天和16天进行。在这些情况下，记录的ahi分别为13.4n/h和10.2n/h。在相同研究夜记录的氧饱和度降低指数(odi)分别为12.6n/h和9.2n/h。中断用乙酰唑胺的治疗，5天后开始用磺斯安100mg口服每日治疗。记录体重。将磺斯安逐渐滴定至200mg的单日剂量，给予三个月。两名受试者都很好地耐受了这种药物，并且在磺斯安治疗后没有出现乙酰唑胺治疗期间报告的感觉异常。在药物开始后第89天和第90天分别进行重复睡眠研究。在这种情况下，体重分别下降了3.2和2.8kg，两个受试者都报告了饥饿和渴望的普遍减少。随访的ahi为7.6n/h和6.5n/h。两名受试者均报告打鼾减少，两种情况下白天嗜睡均减少。从配偶获得的报告表明减少了打鼾。因此，在降低睡眠呼吸暂停症和减少副作用方面，磺斯安比乙酰唑胺更有效。实施例1和2的结果归纳于表1如下，其中所述结果与反映乙酰唑胺、托吡酯和唑尼酰胺在睡眠呼吸暂停症中作用的数据作了进一步的比较。表1#＝ahireduction0-5<％＝0,5-<30％＝l,30-<50％＝2,>50％＝3λ＝副作用分级:l＝none,2＝low,3＝medium,4＝high*＝感觉异常严重程度评分加2乘以认知功能障碍严重程度再除以3(t＝(p+2c)/3)。该表显示，与乙酰唑胺(减少37.3％)，托吡酯(减少28.0％)和唑尼沙胺(减少20.7％)相比，磺斯安(减少62.7％)治疗后患有阻塞性睡眠呼吸暂停症的患者的ahi降低更多。另外，重要的是，给药后未观察到不利作用。实施例3、从患有阻塞性睡眠呼吸暂停症的患者获得的静脉血中碳酸酐酶活性的测定。磺斯安和乙酰唑胺的作用。碳酸酐酶(ca)活性是通过使用先前详细描述的方法(tengetai,sleep2016)在来自呼吸暂停患者的人血浆中进行评估的。将该方法经过修改以允许在反应容器中加入磺斯安或乙酰唑胺的水溶液，在加入稀释的静脉血样之前得到各自化合物的5xl0"9,lxlo"9,5x1010,lxlo-10,5x1011或1x1011m最终浓度。在目前的实验中，血液来自患有阻塞性睡眠呼吸暂停症并带有睡眠期间间歇性缺氧事件的单个患者(年龄50岁，ahi35,odi31,睡眠期间记录的最低氧浓度79％，睡眠期间的平均氧饱和度90.2％)。血液样品(肘前静脉)收集在涂有edta的管中，在30min内储存于-20℃，并随后转至-70℃。在分析之前，样品缓慢解冻，重新冷冻并在冰上重新解冻以获得溶血。该试验改编自先前的方法，其描述于everaertetal(refintengetal,sleep2016)。详细地，制备由0.02mhepes,0.02mmes,0.035mkci和0.015mnaci组成的在ph6-8范围能够平衡的缓冲液。随后分析是在冰上进行以保持0-l℃左右的温度。将由200ml的0-1℃蒸馏水构成的单独溶液用100％co2并保持在0-1℃下连续冲至少30min。将血液样品在盐水(0.9％)中稀释(1:2000)，并将10ml样品加到含有10ml缓冲溶液的单独反应容器中。将含有磺斯安或乙酰唑胺的水溶液(体积1ml)加入到反应容器中。使用校准的ph计(docu-ph+,sartorius,sweden)连续监测反应容器中的ph。在0-1℃下在约5min内形成基线ph为8.00±0.03。将10ml的co2/蒸馏水溶液快速加入到反应容器中，得到最终体积为30ml。在120秒期间以1hz连续监测反应容器中的ph。分析方法先前已通过重复样品和重复测量进行校准。测定内和测定间变异性分别为5.0％和7.6％。绘制并分析ph曲线(图1)。为了反映催化反应的时间，将曲线下面积(auc，范围802-837)计算为120秒期间所有ph评估的总和。因此，较高的ca活性对应于较低的计算值(较短的反应时间)。为了说明的目的，ca活动以任意单位定义为850-auc。该实验表明，与乙酰唑胺(从32降至19.5，降低39％)相比，磺斯安(从32降至15，降低53％)施用后对从患有阻塞性睡眠呼吸暂停症的患者获得的血液的ca活性抑制更为有效大约36％。此外，施用后磺斯安与乙酰唑胺相比(15单位相较于19.5单位)，峰值抑制活性更高。实施例4进行了临床试验以评估高剂量磺斯安的潜在副作用。大多数较早的临床试验已在诊断为癫痫的患者中进行。本研究的目的是研究非癫痫患者的磺斯安耐受性。该试验涉及16名健康志愿者。向每位志愿者施用200mg的磺斯安两次(一次有一次没有在先的食物摄入)。所述给药是在不逐渐增加剂量的情况下进行的。在这组16名志愿者中仅有两份不良事件报告(32次给药，12.5％的个体或6.25％的给药)。这些不良事件仅限于短期头痛，这种情况发生在没有在先食物的场合。头痛在短时间内解决了。该试验证明了在高剂量下磺斯安的耐受性。当前第1页12当前第1页12