用于治疗真菌的系统和方法与流程

领域

本文提供了用于治疗真菌的系统、设备和方法。特别地，本文提供了对指甲和/或趾甲和组织结构采用能量以治疗真菌感染的系统、设备和方法。

背景

甲真菌，也称为甲癣或甲真菌病，是一种常见的感染，其通常以指甲或趾甲尖端下的变色斑点开始。随着感染的进展，甲真菌导致甲在边缘变色、变厚和破碎。甲真菌感染一般由皮肤真菌引起。酵母和霉菌也可能导致甲真菌感染。

甲真菌的病征包括变厚、脆、易碎或粗糙的甲，其形状扭曲并且颜色为白色或黄色。受感染的甲也可能与甲床分离，这种状况称为甲松离。严重的甲真菌病例可能是疼痛的，并可能对甲造成永久性损伤。甲真菌可能导致传播到手或脚之外的其他严重的感染，特别是对于那些由于药疗法、糖尿病或其他状况导致免疫系统受到抑制的人。

甲被真菌感染的危险因素包括有甲癣家族史、有脚癣、大量出汗、穿着阻碍通气的鞋子、与有甲真菌的人一起生活、暴露在潮湿的公共区域以及在湿润或潮湿的环境中工作。甲癣的风险随着年龄的增长而增加，并且在男性中比在女性中更常见。使得易患甲真菌感染的其他因素包括具有最近的甲损伤、牛皮癣或其他甲病症、循环问题、减弱的免疫系统或唐氏综合征。

现有的治疗非常不令人满意，即使每年花费超过10亿美元用于口服和局部处方。口服抗真菌药物包括特比萘芬（lamisil）和伊曲康唑（sporanox）。这些药物一般服用6至12周，且结果如果实现的话，则需要数月才能观察到。65岁以上的成年人使用这些药物的治疗成功率似乎较低。重要的是，口服抗真菌药物可引起从皮疹开始一直到肝损伤的严重的副作用。因此，对于患有肝病或充血性心力衰竭的患者或采用某些药疗法的患者，这些药物可能是禁忌的。可用的局部治疗包括含药物的指甲油（例如，环己吡酮乙醇胺（ciclopirox），又名penlac）和液体（艾氟康唑（efinconazole），又名jublia）。这些治疗的有效性是有限的。

还已经使用了外科手术和基于激光和光的方法。外科手术方法包括甲摘除。这是一个痛苦的过程，需要数周的敷料更换和用止痛药（painmedication）管理。新甲的重新长出很慢（对于新的大脚趾甲一般为12-18个月）并且可能在形状和厚度上永久异常。激光和光方法较新，并且在治愈甲真菌方面没有证明有效。它们也并非在任何地方都可用，是昂贵的、疼痛的且一般不在保险范围内。

人们也已经尝试过家庭药物治疗剂（homeremedies），其具有有限的有效性至无效。这些包括非处方抗真菌甲乳膏和软膏、使用vicksvaporub、个人机械修剪或修磨甲、使用蛇根马兜铃（snakeroot）提取物以及使用茶树油。

总之，尚未确定广泛有效的治疗来解决这一共同和重大的公共卫生关注问题。迄今为止最有效的方法有潜在的严重副作用，包括肝衰竭。对未解决的问题需要新的解决方案。

概要

本文提供了用于治疗真菌的系统、设备和方法。特别地，本文提供了对指甲和/或趾甲结构或其他角化表面采用能量以治疗真菌感染的系统、设备和方法。虽然本文举例说明了趾甲和指甲，但应理解，该系统、设备和方法可与任何角化组织一起使用，包括皮肤和毛发。

在一些实施方案中，提供了一种系统。在一些实施方案中，该系统包括能量源（例如，发生器）和能量输送设备（例如，包括当附着到所述能量源时发射能量的天线）。在一些实施方案中，能量源是射频（例如，微波）发生器。

在一些实施方案中，能量输送设备被配置成附着到受试者的附肢（例如，脚趾、手指）或围绕其装配。在一些实施方案中，该设备具有连接部件，该连接部件具有顶部和底部，该顶部和底部被配置成在其间接收附肢（例如，脚趾）。例如，在一些实施方案中，连接部件是夹子，其顶部装配在附肢上方，而底部装配在附肢下方。在一些实施方案中，连接部件包括围绕附肢装配的护套。在一些实施方案中，该设备被配置为同时接收多个附肢。

在一些实施方案中，天线在顶部侧设置在设备中，从而使得当附肢被接收在设备中时天线设置在指甲和/或趾甲的上方。在一些实施方案中，该设备包括一个或多个介电层。在一些实施方案中，该设备在天线下方具有介电层（例如，进行设置从而使得当在设备中接收脚趾时其直接与趾甲接触）。在一些实施方案中，附加层（例如，无菌膜等）设置于该介电层和甲之间。在一些实施方案中，一个或多个介电层位于天线上方（即，在天线和连接部件的顶部之间）。在一些实施方案中，所述一个或多个介电层包括以下中的一个或多个或全部：天线上方的第一介电层（例如，与天线下方的介电层具有相似或相同的材料和尺寸）；在第一介电层上方的甲样介电层（例如，趾甲样）（例如，尺寸加工成模仿趾甲；以及具有与第一介电层相同或不同的材料）；和甲床样的介电层（例如，尺寸加工成模仿甲床；以及具有与第一介电层和/或趾甲样介电层相同或不同的材料）。

在一些实施方案中，该设备还包括一个或多个热传感器。在一些实施方案中，热传感器位于甲床样介电材料中。在一些实施方案中，该系统包括温度监控部件，其每隔一段时间或实时或接近实时监控温度并通知用户温度或响应不希望有的温度自动管理能量输送（例如，降低输送、切断能量、增加输送）。

在一些实施方案中，该系统包括用户界面。在一些实施方案中，用户界面包括计算机处理器、软件和显示器，其允许用户在过程期间选择系统参数并接收反馈。

本文进一步提供了包括任何系统部件的设备。

本文还提供了这些设备或系统（例如，用于治疗趾甲真菌）的用途。

在一些实施方案中，本文提供了治疗具有甲真菌的附肢（例如，脚趾、手指）的方法，包括：将包括天线的能量输送设备附着到附肢并将能量输送到附肢的甲床。在一些实施方案中，所述设备/系统被配置成基本上将能量输送至甲床，从而使得输送的能量杀死引起趾甲真菌的生物或抑制其生长，而不损害或危害附肢的组织或损害或危害甲。

在一些实施方案中，引起趾甲真菌的生物的杀死包括生物中至少20％（例如，30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％等）的减少。可以采用任何合适的测定来测量生物，包括但不限于分子技术、培养和显微术（参见，例如，paugam等，j.microbiol.methods，95（2）：218-222（2013），其在此整体引入作为参考）。

附图简述

根据以下与附图一起理解的详述，本公开内容的上述和其他方面、特征和优点将变得更加明显，其中：

图1是根据本公开内容实施方案的甲真菌治疗系统的示意图。

图2是根据本公开内容实施方案的甲真菌治疗设备的示意图。

详述

本文提供了用于治疗真菌的系统、设备和方法。特别地，本文提供了对指甲和/或趾甲和组织结构采用能量以治疗真菌感染的系统、设备和方法。

可通过本文所述的系统、设备和方法治疗任何类型的真菌或真菌感染的组织或甲。在一些实施方案中，甲在附肢上，例如脚趾或手指（即，趾甲或指甲）。在一些实施方案中，甲在真菌感染的早期阶段或在感染之前预防性地进行治疗。在一些实施方案中，在感染的任何不同阶段治疗甲，包括已经发生显著甲损伤的严重感染。

在一些实施方案中，治疗的受试者是人。然而，该系统、设备和方法用于兽医应用以治疗伴侣动物（companionanimal）（例如，狗、猫），牲畜（例如，包括治疗蹄或周围组织中的真菌感染，动物园动物，野生动物等）。人类受试者包括成年人和儿童两者。可以基于危险因素来选择人，包括但不限于年龄、大量出汗、男性、家族史、在湿润或潮湿的环境中工作、穿着阻碍通气的鞋子、与有甲真菌的人一起生活、暴露在潮湿的公共区域、有脚癣、具有皮肤或甲损伤、有牛皮癣、循环问题、减弱的免疫系统或唐氏综合征。

能量输送提供了能够杀死与甲真菌、甲癣或相关状况相关的多种生物和/或抑制其生长的机制。在一些实施方案中，靶向的生物是皮肤真菌（例如，深红色发癣菌（trichophytonrubrum）、趾间发癣菌（t.interdigitale）、絮状表皮癣菌（epidermophytonfloccosum）、紫罗兰色发癣菌（t.violaceum）、石膏状小孢子菌（microsporumgypseum）、削断发癣菌（t.tonsurans）、苏丹奈斯发癣菌（t.soudanense）），假丝酵母属（candida）或非皮肤寄生霉菌（neoscytalidium、帚霉属（scopulariopsis）和曲霉属（aspergillus）），或其组合。

可基于受试者的需要选择治疗次数和间隔。在一些实施方案中，提供一次治疗。在一些实施方案中，提供两次或更多次治疗（例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、……、20、……长期）。治疗可以相隔几分钟、几小时、几天、几周、几个月或几年。

在一些实施方案中，治疗的结果是部分至完全清除感染（例如，大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％的清除或降低，如通过任何合适的测定所测量的，包括但不限于培养、koh制剂（kohprep）、卡尔科弗卢尔荧光增白剂（calcofluorwhitestain）、分子测试、抗原测试、甲表面外观、甲丧失再生长等）。

在一些实施方案中，响应能量输送，存在健康组织、甲板或甲床的最低限度丧失（例如，没有可逆丧失）至没有丧失。

在一些实施方案中，能量输送与其他现有疗法组合作为联合治疗。此类疗法包括但不限于口服抗真菌药物（例如，特比萘芬、伊曲康唑）、局部治疗（例如，环己吡酮乙醇胺）、机械治疗以及外科手术和激光治疗。

在下文中参考附图描述了本公开内容的具体实施方案。在以下描述中，没有详细描述众所周知的功能或构造，以避免在不必要的细节上使本公开内容模糊不清。

图1示出了能量输送系统，其包括通过电缆510连接到能量源700的能量输送设备500。在一些实施方案中，能量输送源700是射频（rf）发生器（例如，微波发生器）。能量源可以包括可调谐或固定频率振荡器（通用实验室级，例如来自keysighttechnologies或anritsu的）或专用的或由其组成。来自这种振荡器的输出功率可以分布在从-20dbm到+20dbm或更大的范围内，并且频率范围可以从0.01ghz一直到20ghz或更高。来自振荡器的功率可以通过合适的固态功率放大器放大，该固态功率放大器具有1-20db或更高的增益并且输出功率为+10dbm至+40dbm（例如，10瓦特）或更高。功率放大器可以是商业上可获得的组件或定制的单晶体管或多晶体管组件，其优选地位于施用器上或附近，以最小化输送中的功率丧失的影响。

在一些实施方案中，电缆510是同轴电缆。在一些实施方案中，电缆510是分开或捆扎在一起或集成（即，在同一外壳中的两个功能度（functionality））的多个电缆。在一些实施方案中，电缆提供冷却剂通道以使冷却剂循环到能量输送设备。在这样的实施方案中，提供冷却剂源（例如，液体冷却剂，诸如co2的气体）（未示出）。在一些实施方案中，电缆还包括传输线，用于将数据或其他信息往返于能量输送设备和控制计算机或部件（未示出）之间传输。

在一些实施方案中，能量输送设备500具有顶部520和底部530。当设备与附肢（例如，脚趾或手指）600接触时，顶部520位于附肢的甲的上方。底部530位于附肢下方。在一些实施方案中，顶部520和底部530通过连接器540连接。连接器540可以采用连接顶部520和底部530的任何形式。如图1所示，连接器540在下端附着到底部530并且在顶端附着到上部520。可以采用多个连接器。连接器可包括弹簧或其他张紧部件，其导致顶部520和底部530通过力朝向彼此导引，从而使得设备夹在插入其间的物体（例如，手指、脚趾）上。在施加这种力的情况下，连接器540可以采用多种采用夹子或夹具的机械结构中的任何一种，包括但不限于张簧/拉簧、压簧、扭簧、恒力弹簧（constantspring）、可变弹簧（variablespring）、螺旋弹簧、扁簧、经机械加工的弹簧（machinedspring）、蛇形弹簧（serpentinespring）、悬臂、片簧、带（band）、带夹具（bandclamp）、杆夹具（barclamp），c-夹具、定位螺钉、弹簧夹具等。

图2以截面图示出了示例性能量输送设备500。上部和下部呈现为在具有甲床110和趾甲120的脚趾100（从端视图示出）的任一侧上的夹子180。能量输送设备的上部具有天线140，在其下方（在趾甲侧）和其上方（在夹子侧）具有相似的介电材料130。该设备还具有在相似介电材料上方的趾甲样介电材料150（在这里尺寸加工成类似于趾甲）和在趾甲样介电材料150上方的甲床样介电材料160。还示出了多个热传感器170。

天线140优选地包括箔或薄导体（cu、al、镀au的cu），其在合适的介电基片（特氟隆（teflon）、kapton、fr-4、聚乙烯）上以单个或多个谐振缝隙（resonantslot）或蝴蝶结构造形成。然而，也可以采用其他类型的天线，例如介质天线（dielectricantenna）。

在一些实施方案中，相似的介电材料130可以是凝胶、聚硅氧烷、pdms或具有低介电损耗的其他合适材料，以使能量到治疗区域中的转移达到最大。

甲样（例如，趾甲样）介电材料与甲床样介电材料组合以形成模仿治疗区域性质的组织模型。该模型治疗区域中的嵌入式温度传感器因而能够证实并估计治疗区域中的温度（通过能量吸收实现的）。

在一些实施方案中，趾甲样介电材料150可包括fr-4、kapton、聚乙烯、特氟隆等或由fr-4、kapton、聚乙烯、特氟隆等组成，制作成类似于治疗中的甲尺寸的尺寸。

在一些实施方案中，甲床样介电材料160可包括聚硅氧烷、pdms、凝胶或其他具有类似于甲床的那些的介电性质（例如，含水量）和尺寸的组织样材料或由其组成。

可以采用任何类型或数目的温度传感器170。在一些实施方案中，不采用传感器。在一些实施方案中，采用单个传感器。在一些实施方案中，采用两个或更多个传感器。传感器可以是无线的或有线的，并且可以采用任何传感机制。预期的传感器包括但不限于热敏电阻、热电偶、电阻温度计、硅带隙（siliconbandgap）温度传感器等。在一些实施方案中，传感器测量温度变化的间接后果，例如压力（例如，压力传感器）或位移变化（例如，由于膨胀），例如，通过评估将治疗设备保持在手指足趾上的弹簧夹子上的张力或位移。在一些实施方案中，采用反射计。在一些这样的实施方案中，在治疗区域的治疗和感测局部介电性质之间交替施加电力（power），从而使得能够局部感测治疗进展（参见，例如，choi等人，compactmixer-based1-12ghzreflectometer,ieeemicrowaveandwirelesscomponentsletters,第15卷，第11期，第781-783页，2005年11月，在此整体引入本文作为参考）。

在使用中，能量输送设备安装在待治疗的一个附肢或多个附肢上或周围。发生器由用户或运行编程的治疗方案的计算机处理器激活。能量从所产生的输送到能量输送设备以治疗携带病原体的组织。在一些实施方案中，能量输送包括：分布在从0.1w到10w或更高的范围内的剂量和方案（schedule），以可变负载周期形式输送1秒至3600秒或更长的持续时间，受到在治疗区域中实现的组织温度的限制。在一些实施方案中，通过设置在由天线从治疗区域镜像的平面中的温度传感器170估计该治疗区域温度。因此，当能量吸收到治疗区域中时，天线的功率沉积模式（powerdepositionpattern）的对称性使得能够将基本相等的功率沉积到治疗区域（一般是甲/甲床界面）中。在一些实施方案中，系统调节能量输送以实现靶组织的期望加热温度。

在一些实施方案中，控制计算机连接到能量输送设备和发生器，并为用户提供用户界面以控制系统。在一些实施方案中，控制特征包括但不限于：选择能量水平或治疗时间；选择预编程的能量输送协议；收集程序数据（温度、能量水平）；收集或输入患者特异性的数据（例如，姓名、病史、治疗区域图像、保险供应商、支付码（paymentcode）等）；设置安全协议；选择手动设置与自动设置；控制冷却剂流量；打开或关闭能量输送设备或发生器或控制计算机；等等。

基于所期望的治疗的背景选择杀死病原体的温度，包括进行治疗的受试者和待杀死的病原体的特性。在一些实施方案中，将包含病原体的靶组织加热至30℃至70℃的温度进行所期望的时间段（例如，40℃至60℃；45℃至55℃；50℃至55℃；或其中的任何范围或个别温度；例如，40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃，等等）。在该技术开发期间进行的采用具有平板培养的深红色发癣菌的甲癣模型的实验在52℃和54℃的温度显示出显著的生物生长延迟和死亡。另外的实验显示，当在50℃治疗较长时间段时显著的病原体死亡，在10分钟至90分钟的治疗中每10分钟间隔杀死增加。因此，在一些实施方案中，向甲床提供能量以维持甲床上的靶温度（例如，30℃至70℃）一分钟或更多分钟（例如，1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟或更长，或其中的任何时间范围）。与没有经历温度处理的对照相比，显著地防止了再生长（与来自未处理的（零分钟）样品的传代培养物的100％再生长（28/28）相比，90分钟50℃处理的培养物的传代培养物的5％再生长（2/40））。