BCMA结合分子及其使用方法与流程

本申请要求于2016年4月1日提交申请的美国临时专利申请no.62/317,334的权益，该申请案的全部内容以引用方式并入本文。

序列表

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发明领域

本发明涉及包含与b细胞成熟抗原(bcma)结合的抗原结合分子的嵌合抗原受体(car)及工程化t细胞受体(tcr)、其编码多核苷酸及使用它们治疗患者的癌症或其他疾病或病症的方法。

发明背景

人类癌症本质上由经历遗传或表遗传转化而变成异常癌细胞的正常细胞构成。当如此转变时，癌细胞开始表达与由正常细胞表达者不同的蛋白质及其他抗原。这些异常肿瘤抗原可以被身体的先天免疫系统用来特异性靶向并杀死癌细胞。然而，癌细胞采用各种机制来阻止免疫细胞(诸如t和b淋巴细胞)成功靶向癌细胞。

人类t细胞疗法依赖经富集或修饰的人类t细胞来靶向并杀死患者的癌细胞。为了增加t细胞靶向和杀死特定癌细胞的能力，现已研发用于工程化改造t细胞以表达指导t细胞至特定的靶癌细胞的构建体的方法。包含能与特定的肿瘤抗原相互作用的结合域的嵌合抗原受体(car)及工程化t细胞受体(tcr)允许t细胞靶向并杀死表达特定的肿瘤抗原的癌细胞。

目前用于血液恶性肿瘤的疗法已证明不同程度的效果并具有不良副作用。因此，需要鉴定新颖且经改善的用于治疗与bcma相关的疾病和病症的治疗方法。

发明概述

本发明涉及编码嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)的分离的多核苷酸，该嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)包含特异性结合b细胞成熟抗原(bcma)的结合分子，其中所述结合分子包含：(a)重链可变区(vh)互补决定区(cdr)1，其包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成，其中：x2不存在或为g；x3不存在或为s；x4为f、g、i或y；x5为s或t；x6为f或s；且x7为s或t；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1为a、g、i、s、t或v；x3为i、n或s；x4为g、p、s或y；x5为d、g、i或s；x6为f、g或s；x7不存在或为g或s；x8为n、s或t；x9为a、i、k或t；x10为n、s或y；x12为a或n；x13为d、p或q；x14为k或s；x15为f、l或v；x16为k或q；且x17为g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成，其中：x1为a或v；x2为k或r；x3不存在或为d、g或t；x4不存在或为a、d、g、p、r或s；x5不存在或为e、f、g、l、q或t；x6不存在或为e、m、q、w或y；x7不存在或为a、e、l或s；x8不存在或为g、p、s或t；x9不存在或为g、p或s；x10不存在或为i、l、p或y；x11不存在或为w；x12不存在或为h；x13不存在或为e或y；x14不存在或为d、g、h、p、s、w或y；x15为a、g、l、w或y；x16不存在或为a、g、i、p或v；x17为f、l或m；且x19为i、l、v或y；和/或(d)轻链可变区(vl)cdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1为k或r；x2为a或s；x5为g或s；x6为i、l或v；x7为l或s；x8不存在或为h或y；x9不存在或为s；x10不存在或为n或s；x11不存在或为g或n；x12不存在或为n；x13不存在或为k或y；x14为n、r或s；x15为n、w或y；且x17为a或d；(e)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1为d、g、l、s或w；x2为a或g；x4为n、s或t；x5为l或r；x6为a、e或q；且x7为s或t；和/或(f)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1为m或q；x3为f、g、h、i、r或y；x4为a、f、h、i、l或y；x5为a、g、h、s、t、v或y；x6为f、l、t、w或y；且x8不存在或为f、l、p或w。

在另一个实施方案中，本发明涉及编码特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的分离的多核苷酸，其中所述抗体或其抗原结合分子包含：(a)重链可变区(vh)互补决定区(cdr)1，其包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成，其中：x2不存在或为g；x3不存在或为s；x4为f、g、i或y；x5为s或t；x6为f或s；且x7为s或t；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1为a、g、i、s、t或v；x3为i、n或s；x4为g、p、s或y；x5为d、g、i或s；x6为f、g或s；x7不存在或为g或s；x8为n、s或t；x9为a、i、k或t；x10为n、s或y；x12为a或n；x13为d、p或q；x14为k或s；x15为f、l或v；x16为k或q；且x17为g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成，其中：x1为a或v；x2为k或r；x3不存在或为d、g或t；x4不存在或为a、d、g、p、r或s；x5不存在或为e、f、g、l、q或t；x6不存在或为e、m、q、w或y；x7不存在或为a、e、l或s；x8不存在或为g、p、s或t；x9不存在或为g、p或s；x10不存在或为i、l、p或y；x11不存在或为w；x12不存在或为h；x13不存在或为e或y；x14不存在或为d、g、h、p、s、w或y；x15为a、g、l、w或y；x16不存在或为a、g、i、p或v；x17为f、l或m；且x19为i、l、v或y；和/或(d)轻链可变区(vl)cdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1为k或r；x2为a或s；x5为g或s；x6为i、l或v；x7为l或s；x8不存在或为h或y；x9不存在或为s；x10不存在或为n或s；x11不存在或为g或n；x12不存在或为n；x13不存在或为k或y；x14为n、r或s；x15为n、w或y；且x17为a或d；(e)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1为d、g、l、s或w；x2为a或g；x4为n、s或t；x5为l或r；x6为a、e或q；且x7为s或t；和/或(f)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1为m或q；x3为f、g、h、i、r或y；x4为a、f、h、i、l或y；x5为a、g、h、s、t、v或y；x6为f、l、t、w或y；且x8不存在或为f、l、p或w。

在一些实施方案中，vhcdr1包含选自由seqidno:9至16组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，vhcdr2包含选自由seqidno:25至32组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，vlcdr1包含选自由seqidno:81至88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，vlcdr2包含选自由seqidno:97至104组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，vlcdr3包含选自由seqidno:113至120组成的组的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:9的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:25的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:41的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:81的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:97的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:113的氨基酸序列；(b)vhcdr1区，其包含seqidno:10的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:26的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:42的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:82的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:98的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:114的氨基酸序列；(c)vhcdr1区，其包含seqidno:11的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:27的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:43的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:83的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:99的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:115的氨基酸序列；(d)vhcdr1区，其包含seqidno:12的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:28的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:44的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:84的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:100的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:116的氨基酸序列；(e)vhcdr1区，其包含seqidno:13的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:29的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:45的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:85的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:101的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:117的氨基酸序列；(f)vhcdr1区，其包含seqidno:14的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:30的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:46的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:86的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:102的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:118的氨基酸序列；(g)vhcdr1区，其包含seqidno:15的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:31的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:47的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:87的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:103的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:119的氨基酸序列；或(h)vhcdr1区，其包含seqidno:16的氨基酸序列；vhcdr2区，其包含seqidno:32的氨基酸序列；vhcdr3区，其包含seqidno:48的氨基酸序列；vlcdr1区，其包含seqidno:88的氨基酸序列；vlcdr2区，其包含seqidno:104的氨基酸序列；及vlcdr3区，其包含seqidno:120的氨基酸序列。

在一些实施方案中，结合分子为单链的。在一些实施方案中，结合分子包含scfv。

在一些实施方案中，car包含跨膜域。在一些实施方案中，跨膜域为下组的跨膜域：cd28、4-1bb/cd137、cd8(例如cd8α)、cd4、cd19、cd3ε、cd45、cd5、cd9、cd16、cd22、cd33、cd37、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154、t细胞受体的α链、t细胞受体的β链、t细胞受体的δ链或它们的任何组合。在一些实施方案中，car包含介于该跨膜域与该结合分子的间的铰链区。在一些实施方案中，铰链区为igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd、ige、igm、cd28或cd8α的铰链区。在一些实施方案中，car或tcr包含共刺激区。在一些实施方案中，共刺激区为下组的信号传导区：cd28、ox-40、4-1bb/cd137、cd2、cd7、cd27、cd30、cd40、程序性死亡-1(pd-1)、诱导型t细胞共刺激分子(icos)、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1(cd11a/cd18))、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd247、cd276(b7-h3)、light(肿瘤坏死因子超家族成员14；tnfsf14)、nkg2c、igα(cd79a)、dap-10、fcγ受体、i类mhc分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白(integrin)、信号传导淋巴细胞活化分子(slam蛋白)、活化nk细胞受体、btla、toll配体受体、icam-1、b7-h3、cds、icam-1、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd11d、itgae、cd103、itgal、cd11a、lfa-1、itgam、cd11b、itgax、cd11c、itgbl、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、nkg2d、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、lyl08)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、特异性结合cd83的配体或它们的任何组合。在一些实施方案中，该car或tcr包含活化域。在一些实施方案中，活化域为cd3δ域。

在其它实施方案中，本发明涉及包含多核苷酸或由该多核苷酸编码的多肽的载体。

在某些实施方案中，本发明涉及包含多核苷酸、载体、多肽或它们的任何组合的细胞。在其它实施方案中，本发明涉及细胞，例如免疫细胞，例如肿瘤浸润淋巴细胞(til)、自体t细胞、工程化自体t细胞(eact)、同种异体t细胞或它们的任何组合。

在其它实施方案中，本发明涉及诱导针对肿瘤的免疫性的方法，其包含对该受试者施用有效量的细胞，该细胞包含多核苷酸、载体、多肽或它们的任何组合。本发明的其他方面包括治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包含对受试者施用多核苷酸、载体、多肽、细胞或组合物。可通过方法治疗的癌症可以为血液癌症。

附图简述

图1a至1f显示本文所公开的八种示例性抗-bcma结合分子的clutstalw(1.83)多重序列比对。图1a显示包含vh域的示例性抗-bcma结合分子的序列比对。其显示通过chothia决定的互补决定区(cdr)和框架区(fr)。图1b的表提供图1a所说明的各vh、cdr和fr序列的seqidno。图1c显示包含vh域的示例性抗-bcma结合分子的序列比对，其中显示交替的cdr和fr。图1d的表提供图1c所说明的各vh、cdr和fr序列的seqidno。图1e显示包含vl域的示例性抗-bcma结合分子的序列比对。显示通过chothia决定的cdr和fr。图1f的表提供图1e所说明的各vh、cdr和fr序列的seqidno。

图2a至2f显示各种细胞中的bcma表达。图2a显示多发性骨髓瘤细胞的bcma、cd138、cs-1、cd38及cd19表达。箱形图(box-plot)分析显示在所测试的各种多发性骨髓瘤细胞系中的基因表达水平的分布(图2a)。图2b至2d显示eol1(图2b)、mm1s(图2c)和nci-h929(图2d)癌细胞系中的bcma表达，如通过流式细胞术分析各别细胞系上的bcma细胞表面表达所测得的。图2e显示在交替活化的下列细胞中的bcma、cs-1、cll-1、dll3、cd70和flt3的表达：巨噬细胞；cd14阳性，cd16阴性细胞；cd38阴性初始b细胞；cd4阳性，α-βt细胞；中央记忆cd4阳性细胞；中央记忆cd8阳性细胞；类别转换的记忆性b细胞；细胞毒性cd56-dim天然杀伤细胞；效应器记忆cd4阳性细胞；效应器记忆cd8阳性细胞；炎性巨噬细胞；巨噬细胞；成熟嗜中性粒细胞；记忆b细胞；单核细胞；骨髓细胞；及调节性t细胞。图2f显示在与图2e的相同细胞类型中的bcma、cd138、cs-1、cd38和cd19的表达。基因表达以每百万定位的读段的每千碱基长的外显子的片段(fpkm)显示(图2a、图2e和图2f)。

图3a和3b显示在来自第一健康供体(图3a)和第二健康供体(图3b)的经慢病毒转导的初代人t细胞中的car表达。

图4a至4f显示来自两位健康供体的经慢病毒转导的cart细胞在与eol-1(黑色)、nci-h929(浅灰色)或mm1s(灰色)靶细胞系共培养16小时后所产生的ifnγ、tnfα和il-2。图4a和4b显示来自第一供体(图4a)和第二供体(图4b)的经慢病毒转导的cart细胞中的ifnγ产量(pg/ml；y-轴)。图4c和4d显示来自第一供体(图4c)和第二供体(图4d)的经慢病毒转导的cart细胞中的tnfα产量(pg/ml；y-轴)。图4e和4f显示来自第一供体(图4e)和第二供体(图4f)的经慢病毒转导的cart细胞中的il-2产量(pg/ml；y轴)。

图5a至5f显示来自两位表达所指明的car的健康供体的在与eol1(图5a和5b)、nci-h929(图5c和5d)或mm1s(图5e和5f)靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后随着时间的平均细胞溶解活性(以剩余的存活靶细胞的百分比表示；y-轴)。图5a和5b显示来自第一供体(图5a)和第二供体(图5b)的经转导的cart细胞与eol1靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后的平均细胞溶解活性。图5c和5d显示来自第一供体(图5c)和第二供体(图5d)的经转导的cart细胞与nci-h929靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后的平均细胞溶解活性。图5e和5f显示来自第一供体(图5e)和第二供体(图5f)的经转导的cart细胞与mm1s靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时后的平均细胞溶解活性。

图6a和6b显示来自第一健康供体(图6a)和第二健康供体(图6b)的经cfse标记的经慢病毒转导的cart细胞在与cd3-cd28珠(上排)、eol-1(第二排)、nci-h929(第三排)或mm1s(下排)靶细胞系共培养5天后的增殖。

在下述的图中，下方划线的序列表示使用chothia计算的cdr区。

图7a显示克隆fs-26528hcdna序列(seqidno:271)。

图7b示克隆fs-26528hcaa序列(seqidno:272)。

图7c显示克隆fs-26528的hccdr序列。

图7d显示克隆fs-26528lcdna序列(seqidno:276)。

图7e显示克隆fs-26528lcaa序列(seqidno:277)。

图7f显示克隆fs-26528的lccdr序列。

图7g显示克隆fs-26528cardnahxl序列(seqidno:281)。

图7h显示克隆fs-26528carhxlaa序列(seqidno:282)。

图7i显示克隆fs-26528cardnalxh序列(seqidno:283)。

图7j显示克隆fs-26528carlxh序列(seqidno:284)。

图8a显示克隆pc-26534hcdna序列(seqidno:285)。

图8b显示克隆pc-26534hc序列(seqidno:286)。

图8c显示克隆fs-26528的hccdr序列。

图8d显示克隆pc-26534lcdna序列(seqidno:290)。

图8e显示克隆pc-26534lc序列(seqidno:291)。

图8f显示克隆pc-26534的lccdr序列。

图8g显示克隆pc-26534cardnahxl序列(seqidno:295)。

图8h显示克隆pc-26534carhxlaa序列(seqidno:296)。

图8i显示克隆pc-26534cardnalxh序列(seqidno:297)。

图8j显示克隆pc-26534carlxh序列(seqidno:298)。

图9a显示克隆aj-26545hcdna序列(seqidno:299)。

图9b显示克隆aj-26545可变hc序列(seqidno:300)。

图9c显示克隆aj-26545的hccdr序列。

图9d显示克隆aj-26545可变lcdna序列(seqidno:304)。

图9e显示克隆aj-26545可变lcaa序列(seqidno:305)。

图9f显示克隆aj-26545lccdr序列。

图9g显示克隆aj-26545cardnahxl序列(seqidno:309)。

图9h显示克隆aj-26545carhxlaa序列(seqidno:310)。

图9i显示克隆aj-26545cardnalxh序列(seqidno:311)。

图9j显示克隆aj-26545carlxh序列(seqidno:312)。

图10a显示克隆aj-26554hcdna序列(seqidno:313)。

图10b显示克隆aj-26554hcaa序列(seqidno:314)。

图10c显示克隆aj-26554hccdr序列。

图10d显示克隆aj-26554lcdna序列(seqidno:318)。

图10e显示克隆aj-26554lcaa序列(seqidno:319)。

图10f显示克隆aj-26554lccdr序列。

图10g显示克隆aj-26554cardnahxl链序列(seqidno:323)。

图10h显示克隆aj-26554carhxl链aa序列(seqidno:324)。

图10i显示克隆aj-26554cardnalxh链序列(seqidno:325)。

图10j显示克隆aj-26554carlxhaa序列(seqidno:326)。

图11a显示克隆nm-26562hcdna序列(seqidno:327)。

图11b显示克隆nm-26562hcaa序列(seqidno:328)。

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图17显示在皮下rpmi-8226小鼠模型中检查克隆rd-21530的效力的体内研究的结果。测试每组具有10只小鼠的分组的car(虚线)和模拟转导(粗体线)的t细胞。

图18a和图18b显示使用分别与nci-h929和mm.1s细胞共培养的经优化的bcmascfv变体所进行的体外细胞毒性测定法的结果。将使用这些经优化的scfv的cart细胞与经萤光素酶标记的靶细胞以3:1和1:1效应细胞对靶细胞的比率一起温育过夜。

发明详述

本发明涉及结合bcma的抗体、其抗原结合分子、嵌合抗原受体(car)及工程化t细胞受体、其编码多核苷酸及包含它们的体外细胞。本文所描述的多核苷酸、多肽及体外细胞可以用于工程化cart细胞疗法(例如自体细胞疗法(eact^tm))中以用于治疗患有癌症的患者。特别地，本文所描述的多核苷酸、多肽和体外细胞可以用于治疗多发性骨髓瘤。

定义

为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。除非本文另有明确提供外，如本申请中所使用的下列各术语应具有下文中所阐明的含义。另外的定义阐明于本申请的全文中。

在本文使用时，术语“和/或”将被视为具体公开具体指明的两种特性或组分的各特性或组分(有或无另一者的存在)。因此，如本文的短语(诸如“a和/或b”)中所使用，术语“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独)和“b”(单独)。同样地，如本文的短语(诸如“a、b和/或c”)中所使用，术语“和/或”旨在包含下列各方面：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；和c(单独)。

应理解的是，在本文使用“包含”一词所描述的任何方面中，亦提供以术语“由...组成”和/或“基本上由...组成”所描述的其他类似方面。

除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明的相关领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。例如concisedictionaryofbiomedicineandmolecularbiology,juo,pei-show,2nded.,2002,crcpress；thedictionaryofcellandmolecularbiology,3rded.,1999，academicpress；及theoxforddictionaryofbiochemistryandmolecularbiology,revised,2000,oxforduniversitypress给技术人员提供本公开内容所使用的许多术语的一般词典。

单位、前置代号和符号以其国际单位制(si)所接受的形式表示。数字范围包含定义该范围的数字。本文所提供的标题并非用来限制本发明的各个方面，本发明的各个方面可通过参考本专利说明书全文得知。因此，紧接的下文中所定义的术语可通过参考本专利说明书全文而被更完整地定义。

“施用”指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统的任一种来将试剂物理引入受试者中。用于本文所公开的配制剂的示例性施用途径包括静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、脊柱或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所使用，术语“胃肠外施用”意指除了肠和局部施用外的施用模式，通常通过注射施用，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蜘蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。在一些实施方案中，该配制剂经由非胃肠外途径施用，例如口服。其他非胃肠外途径包括局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、阴道、直肠、舌下或局部施用途径。施用也可以进行，例如一次、多次和/或在一个或多个延长的期间内进行。

术语“抗体”(ab)包括但不限于与抗原特异性结合的糖蛋白免疫球蛋白。一般而言，抗体可以至少包含通过二硫键相互连接的两个重(h)链和两个轻链(l)链，或其抗原结合分子。各h链包含重链可变区(本文缩写为vh)及重链恒定区。该重链恒定区包含三个恒定域ch1、ch2和ch3。各轻链包含轻链可变区(本文缩写为vl)及轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定域，cl。vh和vl区可被进一步细分为高可变区，称为互补决定区(cdr)，其散布有较保守的区域，称为框架区(fr)。各vh和vl包含三个cdr及四个fr，从氨基端至羧基端依下列顺序排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白与宿主组织或因子，包括各种免疫系统细胞(例如效应细胞)及经典补体系统的第一组分(c1q)结合。

抗体可以包括例如单克隆抗体、经重组产生的抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、免疫球蛋白、合成抗体、包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体、抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体、抗体轻链-抗体重链对、胞内抗体、抗体融合物(本文中有时称为“抗体缀合物”)、异源缀合抗体、单域抗体、单价抗体、单链抗体或单链fvs(scfv)、骆驼化抗体、亲和体(affybody)、fab片段、f(ab')2片段、二硫化物连接的fvs(sdfv)、抗独特型(抗id)抗体(包括，例如抗-抗-id抗体)、微型抗体、域抗体、合成抗体(本文中有时称为“抗体模拟物”)及上述任一种的抗原结合片段。在某些实施方案中，本文所描述的抗体指多克隆抗体群。

免疫球蛋白可以源自任何普遍所知的同种型，包括但不限于iga、分泌型iga、igg和igm。igg亚类亦为本领域技术人员所公知，包括但不限于人igg1、igg2、igg3及igg4。“同种型”指由重链恒定区基因编码的抗体类别或亚类(例如igm或igg1)。举例而言，术语“抗体”包括天然存在及非天然存在的抗体两者；单克隆和多克隆抗体；嵌合及人源化抗体；人或非人抗体；全合成抗体；及单链抗体。非人抗体可以通过重组方法人源化以减少其在人体内的免疫原性。除非上下文另有说明，当其中未明确说明时，术语“抗体”亦包括任何上述免疫球蛋白的抗原结合片段或抗原结合分子，并包括单价和二价片段或部分及单链抗体。

“抗原结合分子”、“抗原结合部分”或“抗体片段”指包含衍生该分子的抗体的抗原结合部分(例如cdr)的任何分子。抗原结合分子可以包括抗原互补决定区(cdr)。抗体片段的实例包括但不限于fab、fab'、f(ab')2及fv片段、dab、线性抗体、scfv抗体及从抗原结合分子形成的多特异性抗体。肽抗体(即，包含肽结合域的fc融合分子)为合适的抗原结合分子的另一实例。在一些实施方案中，抗原结合分子与肿瘤细胞上的抗原结合。在一些实施方案中，抗原结合分子与涉及过度增殖性疾病的细胞上的抗原或病毒抗原或细菌抗原结合。在某些实施方案中，抗原结合分子与bcma结合。在进一步的实施方案中，抗原结合分子为其片段(包括其一个或多个互补决定区(cdr))的抗体。在进一步的实施方案中，抗原结合分子为单链可变片段(scfv)。在一些实施方案中，抗原结合分子包含avimer或由avimer组成。

如本文所使用，术语“可变区”或“可变域”可互换使用且在本领域中是常见的。可变区通常指抗体的一部分，一般而言为轻或重链的一部分，通常在成熟重链的氨基端约110至120个氨基酸，在成熟轻链为氨基端约90至115个氨基酸，这在抗体序列间差异很大且用于特定抗体对其特定抗原的结合及特异性。序列中的变异性集中在那些称为互补决定区(cdr)的区域，而在可变域中较高度保留的区域称为框架区(fr)。不意图受任何特定机制或理论束缚，认为轻链和重链的cdr主要负责抗体与抗原的相互作用和特异性。在某些实施方案中，可变区为人可变区。在某些实施方案中，可变区包含啮齿动物或鼠cdr及人框架区(fr)。在具体的实施方案中，可变区为灵长类动物(例如非人类灵长类动物)可变区。在某些实施方案中，可变区包含啮齿动物或鼠cdr及灵长类动物(例如非人类灵长类动物)框架区(fr)。

术语“vl”或“vl域”可互换使用以指抗体或其抗原结合片段的轻链可变区。

术语“vh”及“vh域”可互换使用以指抗体或其抗原结合片段的重链可变区。

常用的cdr的定义有多种：kabat编号、chothia编号、abm编号或接触编号。abm定义为oxfordmolecularabm抗体建模软件所使用的两种定义的间的折衷。接触定义基于对可用的复合物晶体结构的分析。

表1.cdr编号

术语“kabat编号”及类似术语为本领域所认可且指抗体或其抗原结合分子的重链和轻链可变区中的氨基酸残基的编号系统。在某些方面中，抗体的cdr可根据kabat编号系统测定(参见，例如kabatea&wutt(1971)annnyacadsci190:382-391及kabateaetal.,(1991)sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,fifthedition,u.s.departmentofhealthandhumanservices,nihpublicationno.91-3242)。使用kabat编号系统，抗体重链分子内的cdr通常存在于氨基酸位置31至35(其在35的后可选择性地包括一或两个额外的氨基酸，在kabat编号方案中称为35a和35b)(cdr1)、氨基酸位置50至65(cdr2)及氨基酸位置95至102(cdr3)。使用该kabat编号系统，抗体轻链分子内的cdr通常出现在氨基酸位置24至34(cdr1)、氨基酸位置50至56(cdr2)及氨基酸位置89至97(cdr3)。在一个具体的实施方案中，本文所描述的抗体的cdr已根据kabat编号方案测定。

在某些方面中，抗体的cdr可根据chothia编号方案决定，其指该免疫球蛋白结构环的位置(参见例如chothiac&leskam,(1987),jmolbiol196:901-917；al-lazikanibetal.,(1997)jmolbiol273:927-948；chothiacetal.,(1992)jmolbiol227:799-817；tramontanoaetal.,(1990)jmolbiol215(1):175-82；及美国专利no.7,709,226)。通常，当使用kabat编号规则时，chothiacdr-h1环存在于重链氨基酸26至32、33或34，chothiacdr-h2环存在于重链氨基酸52至56，且chothiacdr-h3环存在于重链氨基酸95至102，而chothiacdr-l1环存在于轻链氨基酸24至34，chothiacdr-l2环存在于轻链氨基酸50至56，且chothiacdr-l3环存在于轻链氨基酸89至97。当使用kabat编号规则编号时，chothiacdr-hi环的末端根据环的长度而在h32与h34的间变化(这是因为kabat编号方案将插入放在h35a及h35b；若35a和35b都不存在，则该环结束于32；若仅有35a存在，则该环结束于33；若35a和35b均存在，则该环结束于34)。在一个具体的实施方案中，本文所描述的抗体的cdr已根据chothia编号方案决定。

如本文中所使用，术语“恒定区”及“恒定域”可互换且具有本领域中常用的含义。恒定区为一抗体部分，例如不直接参与抗体与抗原结合，但可以表现出各种效应器功能(诸如与fc受体相互作用)的轻链和/或重链的羧基端部分。相对于免疫球蛋白可变域，免疫球蛋白分子的恒定区通常具有较保守的氨基酸序列。

如本文中所使用，当就抗体而言使用时，术语“重链”基于恒定域的氨基酸序列可以指任一不同类型，例如α、δ、ε、γ及μ，其分别导致抗体的iga、igd、ige、igg和igm类别，包括igg的亚类，例如igg1、igg2、igg3及igg4。

如本文中所使用，当就抗体而言使用时，术语“轻链”基于恒定域的氨基酸序列可以指任一不同类型，例如卡帕(κ)或拉姆达(λ)。轻链氨基酸序列为本领域所公知。在具体的实施方案中，轻链为人轻链。

“结合亲和力”一般指介于分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)间的非共价相互作用的总和强度。除非另有说明，如本文所使用，“结合亲和力”指内在结合亲和力，其反映结合对的成员(例如抗体和抗原)间的1:1相互作用。分子x对其配偶体y的亲和力通常可以由解离常数(kd)表示。亲和力可以本领域已知的多种方式测量和/或表达，包括但不限于平衡解离常数(kd)及平衡结合常数(ka)。kd从koff/kon的商数计算得到，ka系从kon/koff的商数计算得到。kon指例如抗体与抗原的结合速率常数，而koff指例如抗体与抗原的解离速率常数。kon和koff可以通过本领域的普通技术人员已知的技术(诸如或kinexa)测定。

如本文中所使用，“保守性氨基酸取代”为其中该氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基替代的氨基酸取代。本领域中已定义具有侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有下列侧链的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、β-分支的侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。在某些实施方案中，在抗体或其抗原结合片段的cdr内或在框架区内的一个或多个氨基酸残基可被具有类似侧链的氨基酸残基替代。

如本文中所使用，“表位”为本领域中的术语且指可以与抗体特异性结合的抗原的局部区域。表位可以为例如多肽的连续氨基酸(线性或连续表位)或者表位可以例如从多肽的两或更多个非连续区域(构象的、非线性、不连续或非连续的表位)集合在一起。在某些实施方案中，与抗体结合的表位可以通过例如nmr光谱法、x射线衍射结晶学研究、elisa测定法、与质谱法(例如液相层析、电喷雾质谱法)联用的氢/氘交换、基于阵列的寡肽扫描测定法和/或诱变定位(例如定点诱变定位)。在x射线晶体学方面，结晶可以使用本领域任何已知的方法完成(例如giegéretal.,(1994)actacrystallogrdbiolcrystallogr50(pt4):339-350；mcphersona(1990)eurjbiochem189:1-23；chayenne(1997)structure5:1269-1274；mcphersona(1976)jbiolchem251:6300-6303)。抗体：抗原晶体可以使用公知的x射线衍射技术进行研究并可以使用计算机软件精修，诸如使用x-plor(yaleuniversity,1992,由molecularsimulations,inc.销售；参见例如methenzymol(1985)第114&115卷,wyckoffhwetal.编；u.s.2004/0014194)，和buster(bricogneg(1993)actacrystallogrdbiolcrystallogr49(pt1):37-60；bricogneg(1997)methenzymol276a:361-423,cartercw编；roversipetal.,(2000)actacrystallogrdbiolcrystallogr56(pt10):1316-1323)。诱变定位研究可以使用本领域技术人员已知的任何方法完成。参见例如champemetal.,(1995)jbiolchem270:1388-1394和cunninghambc&wellsja(1989)science244:1081-1085的关于诱变技术的描述，包括丙氨酸扫描诱变技术。

如本文中所使用，若抗原与第一结合分子、抗体或其抗原结合分子间的相互作用阻断、限制、抑制或以其他方式降低参考结合分子、参考抗体或其抗原结合分子与抗原相互作用的能力，则抗原结合分子、抗体或其抗原结合分子与参考抗体或其抗原结合分子“交叉竞争”。交叉竞争可以为完全的，例如结合分子与抗原的结合完全阻断参考结合分子与抗原结合的能力，或者它可以为部分的，例如结合分子与抗原的结合降低参考结合分子与抗原结合的能力。在某些实施方案中，与参考抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子与参考抗原结合分子结合相同或重叠的表位。在其它实施方案中，与参考抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子与该参考抗原结合分子结合不同的表位。多种类型的竞争性结合分析可以用来测定一个抗原结合分子是否与另一分子竞争，例如：固相直接或间接放射免疫测定法(ria)；固相直接或间接酶免疫测定法(eia)；夹心竞争测定法(stahlietal.,1983,methodsinenzymology9:242-253)；固相直接生物素-亲合素eia(kirklandetal.,1986,j.immunol.137:3614-3619)；固相直接标记测定法、固相直接标记夹心测定法(harlowandlane,1988,antibodies,alaboratorymanual,coldspringharborpress)；使用i-125标记物的固相直接标记ria(moreletal.,1988,molec.immunol.25:7-15)；固相直接生物素-亲合素eia(cheung,etal.,1990,virology176:546-552)；及直接标记的ria(moldenhaueretal.,1990,scand.j.immunol.32:77-82)。

如本文中所使用，在抗体的背景下，术语“免疫特异性结合”、“免疫特异性识别”、“特异性结合”及“特异性识别”为类似术语且指与抗原(例如表位或免疫复合物)结合的分子，因此结合是本领域技术人员理解的。例如，特异性结合抗原的分子可以一般地以低亲和力与其他肽或多肽类结合，如通过例如免疫测定法、kinexa3000仪器(sapidyneinstruments,boise,id)或本领域中已知的其他测定法测定。在一个具体的实施方案中，特异性结合抗原的分子以比分子与另一抗原结合时的ka大至少2个对数(log)、2.5个对数、3个对数、4个对数或更大的ka与抗原结合。

在另一个实施方案中，具体的实施方案中，特异性结合抗原的分子以约1x10^-7m的解离常数(kd)结合。在一些实施方案中，当kd为约1x10^-9m至约5x10^-9m时，抗原结合分子以“高亲和力”特异性结合抗原。在一些实施方案中，当kd为1x10^-10m至约5x10^-10m时，抗原结合分子以“非常高的亲和力”特异性结合抗原。在一个实施方案中，抗原结合分子的kd为10^-9m。在一个实施方案中，解离速率小于约1x10^-5。在其它实施方案中，抗原结合分子以约1x10^-7m至约1x10^-13m的kd与人bcma结合。在又一个实施方案中，抗原结合分子以约lx10^-10m至约5x10^-10m的kd与人bcma结合。

在另一个具体的实施方案中，特异性结合抗原的分子在类似的结合条件下不与其他蛋白质交叉反应。在另一个具体的实施方案中，特异性结合抗原的分子不与其他非bcma蛋白交叉反应。在一个具体的实施方案中，本文提供抗体或其片段，该抗体或其片段比与另一无关抗原更高的亲和力与bcma结合的亲和力。在某些实施方案中，本文提供抗体或其片段，该抗体或其片段比与另一无关抗原以20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的亲和力与bcma(例如人bcma)结合，如通过例如放射免疫测定法、表面等离振子共振或动力学排除测定法测量。在一个具体的实施方案中，本文所描述的抗bcma抗体或其抗原结合片段与无关的非bcma蛋白结合的程度小于该抗体与bcma蛋白结合程度的10％、15％或20％，如通过例如放射免疫测定法测量。

在一个具体的实施方案中，本文提供抗体或其片段，该抗体或其片段比与另一种bcma以更高亲和力与人bcma结合。在某些实施方案中，本文提供抗体或其片段，该抗体或其片段比与另一种bcma结合以5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或更高的亲和力与人bcma结合，如通过例如放射免疫测定法、表面等离振子共振或动力学排除测定法测量。在一个具体的实施方案中，本文所描述的与人bcma结合的抗体或其片段与另一种bcma蛋白结合的亲和力将较抗体或其片段与人bcma蛋白结合的结合亲和力少10％、15％或20％，如通过例如放射免疫测定法、表面等离振子共振或动力学排除测定法测量。

“抗原”指任何能引发免疫应答或能被抗体或抗原结合分子结合的分子。免疫应答可以涉及抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化或这两者。本领域技术人员将能轻易理解任何大分子(包括几乎所有蛋白质或肽)均可以充当抗原。抗原可以内源性表达，即由基因组dna表达或可以重组表达。抗原可以对某些组织，诸如癌细胞是特异性的或者它可以广泛地表达。此外，较大分子的片段可以起抗原作用。在一个实施方案中，抗原为肿瘤抗原。在一个具体的实施方案中，抗原为bcma。

术语“中和”分别指抗原结合分子、scfv、抗体或其片段结合配体并防止或降低该配体的生物学效果。在一些实施方案中，抗原结合分子、scfv、抗体或其片段直接阻断配体上的结合位点或经由间接手段(诸如配体的结构或能量改变)改变配体的结合能力。在一些实施方案中，抗原结合分子、scfv、抗体或其片段防止与其结合的蛋白质进行生物功能。

如本文中所使用，术语“bcma”指b细胞成熟抗原，其可以包括但不限于天然bcma、bcma同种型或bcma的种间bcma同系物。bcma(也称为tnfrsf17、cd269及tnfrsf13a)为肿瘤坏死因子(tnf)-受体超家族的成员。bcma在多发性骨髓瘤细胞的表面上表达，然而在健康组织中则高度局限于浆细胞及成熟b细胞的亚组(图2a和2c)。人bcma(hbcma)的氨基酸序列提供于ncbi登录号q02223.2(gi：313104029)(seqidno:163)中。如本文中所使用，bcma包括人bcma和非人bcma同源物，及其变体、片段或翻译后经修饰的形式，包括但不限于bcma的n-及o-连接的糖基化形式。bcma蛋白可以进一步包括包含bcma的胞外域的全部或一部分(例如hbcma的氨基酸1-54的全部或一部分)的片段。

术语“自体”指源自接受其稍后重新引入的同一个体的任何物质。例如，本文所描述的工程化自体细胞疗法(eact^tm)的方法涉及从患者收集淋巴细胞，然后将其工程化改造以表达例如car构建体，然后再施用回同一患者。

术语“同种异体”指源自一个个体的，然后被导入相同物种的另一个个体的任何物质，例如同种异体t细胞移植。

术语“转导”和“经转导的”指一种过程，通过该过程将外源dna经由病毒载体导入细胞中(参见jonesetal.,“genetics:principlesandanalysis,”boston:jones&bartlettpubl.(1998))。在一些实施方案中，载体为逆转录病毒载体、dna载体、rna载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、埃巴病毒载体(epsteinbarrviralvector)、乳多泡病毒载体(papovaviralvector)、牛痘病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或它们的任何组合。

“癌症”指一大组各种疾病，其特征为异常细胞在体内不受控制的生长。未经调节的细胞分裂和生长导致形成入侵相邻组织且亦可经由淋巴系统或血流转移到身体远程部分的恶性肿瘤。“癌症”或“癌症组织”可以包括肿瘤。可以通过本发明的方法治疗的癌症的实例包括但不限于免疫系统的癌症，包括淋巴瘤、白血病、骨髓瘤及其他白细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，本发明的方法可以用于缩小例如源自下组的肿瘤的肿瘤大小：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管的癌症、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(nhl)、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤(pmbc)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(smzl)、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、慢性或急性白血病、急性髓样白血病、慢性髓样白血病、急性淋巴母细胞白血病(all)(包括非t细胞all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、儿童的实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)新生物、原发性cns淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西氏肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、t细胞淋巴瘤、由环境诱发的癌症，包括那些由石棉所诱发者、其他b细胞恶性肿瘤及所述癌症的组合。在一个具体的实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。特定癌症可以对化疗或放射疗法有响应或者癌症可以是难治性的。难治性癌症指无法以外科手术干预的癌症，且癌症或是最初对化疗或放射疗法无响应，或是癌症随时间变成无响应。

如本文所使用，“抗肿瘤效果”指可以呈现为肿瘤体积缩小、肿瘤细胞数目减少、肿瘤细胞增殖减少、转移的数目减少、总体生存或无进展存活期增加、预期的寿命增加或各种与肿瘤相关的生理症状改善的生物效果。抗肿瘤效果也可以指预防肿瘤发生，例如疫苗。

如本文所使用，“细胞因子”指响应与特定抗原的接触由一种细胞释放的非抗体蛋白质，其中细胞因子与第二细胞相互作用以介导在第二细胞中的应答。细胞因子可以由细胞内源性表达或对受试者施用。细胞因子可以由免疫细胞(包括巨噬细胞、b细胞、t细胞和肥大细胞)释放以扩大免疫应答。细胞因子可以诱导受体细胞中的各种应答。细胞因子可以包括稳态细胞因子、趋化因子、促发炎细胞因子、效应器和急性期蛋白。例如，稳态细胞因子(包括介白素(il)7和il-15)促进免疫细胞存活和增殖，而促炎细胞因子可以促进炎症应答。稳态细胞因子的实例包括但不限于il-2、il-4、il-5、il-7、il-10、il-12p40、il-12p70、il-15及干扰素(ifn)γ。促炎细胞因子的实例包括但不限于il-1a、il-1b、il-6、il-13、il-17a、肿瘤坏死因子(tnf)-α、tnf-β、成纤维细胞生长因子(fgf)2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、可溶性细胞间粘附分子1(sicam-1)、可溶性血管粘附分子1(svcam-1)、血管内皮生长因子(vegf)、vegf-c、vegf-d及胎盘生长因子(plgf)。效应器的实例包括但不限于粒酶a、粒酶b、可溶性fas配体(sfasl)及穿孔蛋白(perforin)。急性期蛋白的实例包括但不限于c反应蛋白(crp)及血清淀粉样蛋白a(saa)。

“趋化因子”为介导细胞趋化作用或定向运动的细胞因子类型。趋化因子的实例包括但不限于il-8、il-16、人嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)、人嗜酸细胞活化趋化因子-3、巨噬细胞衍生的趋化因子(mdc或ccl22)、单核细胞趋化蛋白1(mcp-1或ccl2)、mcp-4、巨噬细胞炎性蛋白1α(mip-1α、mip-1a)、mip-1β(mip-1b)、γ-诱导的蛋白10(ip-10)及胸腺和活化调节的趋化因子(tarc或ccl17)。

治疗剂(例如工程化cart细胞)的“治疗有效量”、“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效剂量”为当单独使用或与另一治疗剂组合使用时保护受试者防止疾病发作或促进疾病消退的任何量，所述疾病消退的证据为疾病症状的严重性降低、无疾病症状的频率和期间增加或防止由于疾病折磨导致的损伤或残疾。治疗剂促进疾病消退的能力可以使用熟练从业人员已知的各种方法评估，诸如在临床试验期间在人受试者中评估、在用于预测在人体中的效力的动物模型系统中评估或经由在活体外分析中测定试剂的活性评估。

如本文所使用，术语“淋巴细胞”包括天然杀伤(nk)细胞、t细胞或b细胞。nk细胞为代表固有免疫系统的主要组分的细胞毒性(cytotoxic)(细胞毒性(celltoxic))淋巴细胞类型。nk细胞排斥肿瘤及被病毒感染的细胞。其经由细胞凋亡或程序性细胞死亡的过程作用。由于其不需要活化来杀死细胞，因而被称为“天然杀伤”。t细胞在由细胞介导的免疫(无抗体参与)中具主要作用。其t细胞受体(tcr)区分其自身与其他淋巴细胞类型。胸腺(免疫系统的专门器官)主要负责t细胞的成熟。t细胞的类型有六种，即：辅助性t细胞(例如cd4+细胞)、细胞毒性t细胞(也称为tc、细胞毒性t淋巴细胞、ctl、t杀伤细胞、溶细胞性t细胞、cd8+t-细胞或杀伤t细胞)、记忆t细胞((i)干细胞样记忆tscm细胞(如初始细胞)为cd45ro-、ccr7+、cd45ra+、cd62l+(l-选择蛋白)、cd27+、cd28+及il-7rα+，但它们也表达大量cd95、il-2rβ、cxcr3及lfa-1，并显示许多记忆细胞独特的功能属性)；(ⅱ)中央记忆tcm细胞表达l-选择蛋白及ccr7，它们分泌il-2，但不分泌ifnγ或il-4，及(iii)效应记忆tem细胞，然而，不表达l-选择蛋白或ccr7，但产生效应细胞因子，像ifnγ及il-4)、调节性t细胞(treg、抑制性t细胞或cd4+cd25+调节性t细胞)、天然杀伤t细胞(nkt)及γδt细胞。另一方面，b细胞在体液免疫中具有主要作用(有抗体参与)。其生成抗体和抗原并进行抗原呈递细胞(apc)的作用，且在通过抗原相互作用活化后转变成记忆b细胞。在哺乳动物中，未成熟的b细胞在骨髓中形成，该处为b细胞名字的来源。

术语“经遗传工程化改造的”或“经工程化改造的”指修饰细胞的基因组的方法，包括但不限于删除编码或非编码区或其部分，或插入编码区或其部分。在一些实施方案中，经修饰的细胞为淋巴细胞(例如t细胞)，其可从患者或供体取得。细胞可以经修饰以表达外源构建体，诸如例如被并入细胞的基因组中的嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)。

“免疫应答”指免疫系统的细胞(例如t淋巴细胞、b淋巴细胞、天然杀伤(nk)细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞及嗜中性粒细胞)及由这些细胞中的任一种或肝脏生成的可溶性大分子(包括ab、细胞因子和补体)的作用，该作用导致选择性靶向、结合、损害、破坏和/或排除脊椎动物体内的入侵病原体、被病原体感染的细胞或组织、癌细胞或其他异常细胞(在自体免疫或病理性炎症的情况下)正常的人细胞或组织。

术语“免疫疗法”指患有或处于患有疾病或疾病复发的风险的受试者的治疗，该治疗通过包含诱导、增强、抑制或以其他方式修饰免疫应答的方法进行。免疫疗法的实例包括但不限于t细胞疗法。t细胞疗法可包括过继性t细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞(til)免疫疗法、自体细胞疗法、工程化自体细胞疗法(eact)及同种异体t细胞移植。然而，本领域技术人员将认知本文所公开的调理方法将增强任何移植的t细胞疗法的有效性。t细胞疗法的实例描述于美国专利公开文本no.2014/0154228和2002/0006409、美国专利no.5,728,388号及国际公开文本no.wo2008/081035中。

免疫疗法的t细胞可以来自本领域已知的任何来源。例如，t细胞可在体外从造血干细胞群分化，或者可从受试者获得t细胞。t细胞可以从例如外周血单个核细胞(pbmc)、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织及肿瘤获得。此外，t细胞可以源自本领域中可用的一个或多个t细胞系。t细胞也可以使用本领域技术人员已知的任何数目的技术(诸如ficoll^tm分离和/或单采血液成分术(apheresis))从受试者收集的血液单位取得。分离用于t细胞疗法的t细胞的额外方法公开于美国专利公开文本no.2013/0287748(其全部内容以引用方式并入本文)中。

术语“工程化自体细胞疗法”(其可缩写为“eact^tm”，也称为过继细胞转移)为收集患者自身的t细胞，随后将其经遗传改变成识别并靶向一个或多个表达在一个或多个特定的肿瘤细胞或恶性肿瘤的细胞表面上的抗原的过程。t细胞可以经工程化改造以表达例如嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)。car阳性(+)t细胞经工程化改造以表达对特定肿瘤抗原具有特异性的胞外单链可变片段(scfv)，其连接到包含至少一个共刺激域及至少一个活化域的胞内信号传导部分。共刺激域可以源自例如cd28，而活化域可以源自例如cd3-δ。在某些实施方案中，car设计成具有2、3、4或更多个共刺激域。carscfv可以设计成靶向例如cd19，该cd19为由b细胞谱系(包括所有正常b细胞及b细胞恶性肿瘤，包括但不限于nhl、cll和非t细胞all)的细胞表达的跨膜蛋白。在一些实施方案中，car经工程化改造从而使共刺激域以单独的多肽链形式表达。示例性cart细胞疗法及构建体描述于美国专利公开文本no.2013/0287748、2014/0227237、2014/0099309及2014/0050708中，这些参考文献的全部内容以引用方式并入本文。

如本文所使用，“患者”包括任何患有癌症(例如淋巴瘤或白血病)的人类。本文中，术语“受试者”和“患者”可互换使用。

如本文所使用，术语“体外细胞”指在体外培养的任何细胞。特别地，体外细胞可以包括t细胞。

术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用且指通过肽键共价连接的氨基酸残基构成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸且蛋白质或肽的序列可以包含的氨基酸的最大数量没有限制。多肽包括任何包含2个或更多个通过肽键彼此连接的氨基酸的肽或蛋白质。如本文中所使用，该术语同时指短链(其在本领域中也通称为例如肽、寡肽和寡聚物)及较长的链(其在本领域中通称为蛋白质，其具有许多类型)。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然的肽、重组的肽、合成的肽或它们的组合。

在一些方面中，多肽和/或蛋白质从抗原结合蛋白删除、添加和/或取代一个或多个氨基酸，且在一些实施方案中，优选地，其中氨基酸取代不超过8个。有用的多肽片段可以包括抗原结合分子的免疫功能性片段，包括，不限于重链和/或轻链的一个或多个cdr区、可变域、抗体链的其他部分的一部分等。此外，活化和/或共刺激分子的多肽片段等在本发明的范围内。

如本文所使用，“活化”或“刺激”指由活化分子与其关联配体结合所引起的初级应答，其中结合介导信号转导事件。“活化分子”或“刺激分子”指与存在于抗原呈递细胞上的管理那刺激配体特异性结合的t细胞上的分子(例如tcr/cd3复合物)。合适的活化分子描述于本文中。

“刺激配体”指当存在于抗原呈递细胞(例如apc、树突细胞、b细胞，等)上时可以与t细胞上的刺激分子特异性结合，从而介导t细胞的初级应答(包括但不限于活化、启动免疫应答、增殖等)的配体。刺激性配体包括但不限于装载有肽的i类mhc分子、抗cd3抗体、超激动性抗cd28抗体及超激动性抗cd2抗体。

如本文所使用，“共刺激信号”指当与初级信号(诸如tcr/cd3接合)组合时可以导致t细胞应答(诸如但不限于增殖和/或上调或下调关键分子)的信号。

如本文所使用，“共刺激配体”包括在抗原呈递细胞上的特异性结合t细胞上的关联共刺激分子的分子。共刺激配体的结合提供介导t细胞应答(包括但不限于增殖、活化、分化等)的信号。共刺激配体诱导除了由刺激分子提供的初级信号(例如由t细胞受体(tcr)/cd3复合物与装载有肽的主要组织相容性复合物(mhc)分子结合提供)外的信号。共刺激配体可以包括但不限于cd7、b7-1(cd80)、b7-2(cd86)、程序性死亡(pd)l1、pd-l2、4-1bb配体、ox40配体、诱导型共刺激配体(icos-l)、细胞间粘附分子(icam)、cd30配体、cd40、cd70、cd83、人白细胞抗原g(hla-g)、i类mhc链相关蛋白a(mica)、i类mhc链相关蛋白b(micb)、疱疹病毒进入介导子(hvem)、淋巴毒素β受体、3/tr6、免疫球蛋白样转录子(ilt)3、ilt4、与toll配体结合的激动剂或抗体及与b7-h3特异性结合的配体。共刺激配体包括但不限于与存在于t细胞上的共刺激分子特异性结合的抗体，该存在于t细胞上的共刺激分子为诸如但不限于cd27、cd28、4-1bb、ox40、cd30、cd40、pd-1、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1)、cd2、cd7、肿瘤坏死因子超家族成员14(tnfsf14或light)、天然杀伤细胞受体c(nkg2c)、b7-h3及与cd83特异性结合的配体。

“共刺激分子”为在t细胞上，与共刺激配体特异性结合，从而介导t细胞的共刺激反应(诸如，但不限于增殖)的关联结合配偶体。共刺激分子包括但不限于cd28、cd28t、ox40、4-1bb/cd137、cd2、cd3(α、β、δ、ε、γ、ξ)、cd4、cd5、cd7、cd9、cd16、cd22、cd27、cd30、cd33、cd37、cd40、cd45、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154、pd-1、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1(cd11a/cd18)、cd247、cd276(b7-h3)、light(肿瘤坏死因子超家族成员14；tnfsf14)、nkg2c、igα(cd79a)、dap-10、fcγ受体、i类mhc分子、tnf、tnfγ、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子、btla、toll配体受体、icam-1、b7-h3、cds、icam-1、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd1-1d、itgae、cd103、itgal、cd1-la、lfa-1、itgam、cd1-1b、itgax、cd1-1c、itgbl、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、nkg2d、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、lyl08)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、cd83配体或它们的片段或组合。

本文中，术语“减少”和“降低”可互换使用且表示任何小于原来的变化。“减少”和“降低”为相对的术语，需要测量前和测量后相比较。“减少”和“降低”包括完全耗竭。

受试者的“治疗”或“处理”指在受试者上进行任何类型的干预或过程，或对该受试者施用活性剂以逆转、减轻、改善、抑制、减缓或防止与疾病相关的症状、并发症或病症或生化指标发作、进展、发展、严重或复发。在一个实施方案中，“治疗”或“处理”包括部分缓解。在另一个实施方案中，“治疗”或“处理”包括完全缓解。

为了计算同一性百分比，相比较的序列通常以能使该序列间产生最大匹配的方式比对。可以用于测定同一性百分比的计算机程序的一种实例为gcg程序包，其包括gap(devereuxetal.,1984,nucl.acidres.12:387；geneticscomputergroup,universityofwisconsin,madison,wis.)。计算机算法gap用于比对要测定的序列同一性百分比的两个多肽或多核苷酸。比对序列以使其各自氨基酸或核苷酸最佳匹配(如通过算法测定的“匹配跨距”)。在某些实施方案中，算法也使用标准比较矩阵(参见dayhoffetal.,1978,atlasofproteinsequenceandstructure5:345-352，用于pam250比较矩阵；henikoffetal.,1992,proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:10915-10919，用于blosum62比较矩阵)。

备选(例如“或”)的使用应当理解为指备选的任一种、两者或它们的任何组合。如本文所使用，不定冠词“一个”或“一种”应被理解为指“一个/种或多个/种”任何叙述或列举的组分。

术语“约”或“基本上由...组成”指如由本领域的普通技术人员测定，该数值或组成在特定的数值或组成的可接受的误差范围内，该可接受的误差范围将部分取决于该数值或组成是如何测量或测定的，即测量系统的限制。例如，“约”或“基本上由...组成”可以意指按照本领域的实践在1个标准偏差内或超过1个标准偏差。或者，“约”或“基本上由...组成”可意指高达10％(即，±10％)的范围。例如，约3mg可以包括在2.7mg至3.3mg(10％)间的任何数目。此外，特别在生物系统或过程方面，术语可以意指高达数值的一个数量级或高达5倍。当在本申请和权利要求书中提供特定数值或组成时，除非另外指明，“约”或“基本上由...组成”的含义应当假定为在该特定值或组成的可接受的误差范围内。

除非另有说明，如本文所描述的任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应当理解为包括在所列举的范围内的任何整数，且当适当时，包括其分数(诸如该整数的十分之一及百分之一)。

本发明的各种方面进一步详细描述于下列小节中。

ii.结合分子及其编码多核苷酸

本发明涉及编码抗bcma抗体或其抗原结合分子的多核苷酸，该抗bcma抗体或其抗原结合分子与本文所描述的抗体(即，图1所描述的一种或多种抗体)或由多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子交叉竞争。在一个实施方案中，本发明涉及编码抗bcma抗体或其抗原结合分子的多核苷酸，该抗bcma抗体或其抗原结合分子与如图1所描述的一种或多种抗体或由该多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子结合相同的表位。在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子，其中抗体或结合分子包含重链vh，该重链vh包含：(a)vhcdr1，其包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成，其中：x2不存在或为g；x3不存在或为s；x4为f、g、i或y；x5为s或t；x6为f或s；且x7为s或t；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n、或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7不存在或是g或s；x8是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是a、d、g、p、r或s；x5不存在或是e、f、g、l、q或t；x6不存在或是e、m、q、w或y；x7不存在或是a、e、l或s；x8不存在或是g、p、s或t；x9不存在或是g、p或s；x10不存在或是i、l、p或y；x11不存在或是w；x12不存在或是h；x13不存在或是e或y；x14不存在或是d、g、h、p、s、w或y；x15是a、g、l、w或y；x16不存在或是a、g、i、p或v；x17是f、l或m；且x19是i、l、v或y。

在一个具体的实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中该抗体或抗原结合分子包含vh，该vh包含：(a)vhcdr1，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成，其中：x1不存在或为g；x2不存在或为s；x3为f、g、i或y；x4为s或t；x5为f或s；x6为s或t；x9是a、g、s或y；x10是i、m或w；且x11是g、h、n或s；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7是g或s；x8不存在或是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是d、g或p；x5不存在或是f、l或t；x6不存在或是p、q、r、w或y；x7不存在或是e、g、l或s；x8不存在或是a、g、p、s或y；x9不存在或是a、e、g、p、q或s；x10不存在或是e、l、m、ps、t或y；x11不存在或是d、g、h、p、s或w；x12不存在或是a、g、i、l或y；x13不存在或是a、g、i、v或w；x14不存在或是h；x15不存在或是y；x16不存在或是y；x17不存在或是w或y；x18不存在或是p或g；x19是f、l或m；且x21是i、l、v或y。

在另一个实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中该抗体或抗原结合分子包含vl，该vl包含：(a)vlcdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1是k或r；x2是a或s；x5是g或s；x6是i、l或v；x7是l或s；x8不存在或是h或y；x9不存在或是s；x10不存在或是n或s；x11不存在或是g或n；x12不存在或是n；x13不存在或是k或y；x14是n、r或s；x15是n、w或y；且x17是a或d；和/或(b)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1是d、g、l、s或w；x2是a或g；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a、e或q；且x7是s或t；和/或(c)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1是m或q；x3是f、g、h、i、r或y；x4是a、f、h、i、l或y；x5是a、g、h、s、t、v或y；x6是f、l、t、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在一个具体的实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中该抗体或抗原结合分子包含vh，该vh包含：(a)vhcdr1，其包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成，其中：x2不存在或为g；x3不存在或为s；x4为f、g、i或y；x5为s或t；x6为f或s；且x7为s或t；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7不存在或是g或s；x8是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是a、d、g、p、r或s；x5不存在或是e、f、g、l、q或t；x6不存在或是e、m、q、w或y；x7不存在或是a、e、l或s；x8不存在或是g、p、s或t；x9不存在或是g、p或s；x10不存在或是i、l、p或y；x11不存在或是w；x12不存在或是h；x13不存在或是e或y；x14不存在或是d、g、h、p、s、w或y；x15是a、g、l、w或y；x16不存在或是a、g、i、p或v；x17是f、l或m；且x19是i、l、v或y；和/或(d)vlcdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148组成，其中x1是k或r；x2是a或s；x5是g或s；x6是i、l或v；x7是l或s；x8不存在或是h或y；x9不存在或是s；x10不存在或是n或s；x11不存在或是g或n；x12不存在或是n；x13不存在或是k或y；x14是n、r或s；x15是n、w或y；且x17是a或d；和/或(e)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1是d、g、l、s或w；x2是a或g；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a、e或q；且x7是s或t；和/或(f)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1是m或q；x3是f、g、h、i、r或y；x4是a、f、h、i、l或y；x5是a、g、h、s、t、v或y；x6是f、l、t、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在一个具体的实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中该抗体或抗原结合分子包含vh，该vh包含：(a)vhcdr1，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成，其中：x1不存在或是g；x2不存在或是sx3是f、g、i或y；x4iss或t；x5是f或s；x6是s或t；x9是a、g、s或y；x10是i、m或w；且x11是g、h、n或s；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7是g或s；x8不存在或是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是d、g或p；x5不存在或是f、l或t；x6不存在或是p、q、r、w或y；x7不存在或是e、g、l或s；x8不存在或是a、g、p、s或y；x9不存在或是a、e、g、p、q或s；x10不存在或是e、l、m、ps、t或y；x11不存在或是d、g、h、p、s或w；x12不存在或是a、g、i、l或y；x13不存在或是a、g、i、v或w；x14不存在或是h；x15不存在或是y；x16不存在或是y；x17不存在或是w或y；x18不存在或是p或g；x19是f、l或m；且x21是i、l、v或y；和/或(d)vlcdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1是k或r；x2是a或s；x5是g或s；x6是i、l或v；x7是l或s；x8不存在或是h或y；x9不存在或是s；x10不存在或是n或s；x11不存在或是g或n；x12不存在或是n；x13不存在或是k或y；x14是n、r或s；x15是n、w或y；且x17是a或d；和/或(e)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1是d、g、l、s或w；x2是a或g；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a、e或q；且x7是s或t；和/或(f)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1是m或q；x3是f、g、h、i、r或y；x4是a、f、h、i、l或y；x5是a、g、h、s、t、v或y；x6是f、l、t、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在另一个实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中该抗体或抗原结合分子包含vh和vl，其中：(i)该vh包含：(a)vhcdr1，其包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成，其中：x2不存在或是g；x3isnotpresent或s；x4是f、g、i或y；x5是s或t；x6是f或s；且x7是s或t；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7不存在或是g或s；x8是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是a、d、g、p、r或s；x5不存在或是e、f、g、l、q或t；x6不存在或是e、m、q、w或y；x7不存在或是a、e、l或s；x8不存在或是g、p、s或t；x9不存在或是g、p或s；x10不存在或是i、l、p或y；x11不存在或是w；x12不存在或是h；x13不存在或是e或y；x14不存在或是d、g、h、p、s、w或y；x15是a、g、l、w或y；x16不存在或是a、g、i、p或v；x17是f、l或m；且x19是i、l、v或y；且(ii)该vl包含：(a)vlcdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1是k或r；x2是a或s；x5是g或s；x6是i、l或v；x7是l或s；x8不存在或是h或y；x9不存在或是s；x10不存在或是n或s；x11不存在或是g或n；x12不存在或是n；x13不存在或是k或y；x14是n、r或s；x15是n、w或y；且x17是a或d；和/或(b)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1是d、g、l、s或w；x2是a或g；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a、e或q；且x7是s或t；和/或(c)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1是m或q；x3是f、g、h、i、r或y；x4是a、f、h、i、l或y；x5是a、g、h、s、t、v或y；x6是f、l、t、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在另一个实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中该抗体或抗原结合分子包含vh和vl，其中：(i)该vh包含：(a)vhcdr1，其包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成，其中：x1不存在或是g；x2不存在或是sx3是f、g、i或y；x4是s或t；x5是f或s；x6是s或t；x9是a、g、s或y；x10是i、m或w；且x11是g、h、n或s；和/或(b)vhcdr2，其包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7是g或s；x8不存在或是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s；和/或(c)vhcdr3，其包含x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是d、g或p；x5不存在或是f、l或t；x6不存在或是p、q、r、w或y；x7不存在或是e、g、l或s；x8不存在或是a、g、p、s或y；x9不存在或是a、e、g、p、q或s；x10不存在或是e、l、m、p、s、t或y；x11不存在或是d、g、h、p、s或w；x12不存在或是a、g、i、l或y；x13不存在或是a、g、i、v或w；x14不存在或是h；x15不存在或是y；x16不存在或是y；x17不存在或是w或y；x18不存在或是p或g；x19是f、l或m；且x21是i、l、v或y；且(ii)该vl包含：(a)vlcdr1，其包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1是k或r；x2isa或s；x5是g或s；x6是i、l或v；x7是l或s；x8不存在或是h或y；x9不存在或是s；x10不存在或是n或s；x11不存在或是g或n；x12不存在或是n；x13不存在或是k或y；x14是n、r或s；x15是n、w或y；且x17是a或d；和/或(b)vlcdr2，其包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1是d、g、l、s或w；x2是a或g；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a、e或q；且x7是s或t；和/或(c)vlcdr3，其包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中x1是m或q；x3是f、g、h、i、r或y；x4是a、f、h、i、l或y；x5是a、g、h、s、t、v或y；x6是f、l、t、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，该vhcdr1包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6x7sy(seqidno:145)组成，其中：x2不存在或为g；x3不存在或为s；x4为f、g、i或y；x5为s或t；x6为f或s；且x7为s或t。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，该vhcdr1包含氨基酸序列gx2tfssy(seqidno:151)、由氨基酸序列gx2tfssy(seqidno:151)组成或基本上由氨基酸序列gx2tfssy(seqidno:151)组成，其中：x2为f或g。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，该vhcdr1包含氨基酸序列gx2x3x4x5x6ssy(seqidno:152)、由氨基酸序列gx2x3x4x5x6ssy(seqidno:152)组成或基本上由氨基酸序列gx2x3x4x5x6ssy(seqidno:152)组成，其中：x2不存在或为g；x3不存在或为s；x4为f、g或i；x5为s或t；且x6为f或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，该vhcdr1包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6syx9x10x11(seqidno:263)组成，其中：x1不存在或是g；x2不存在或是sx3是f、g、i或y；x4是s或t；x5是f或s；x6是s或t；x9是a、g、s或y；x10是i、m或w；且x11是g、h、n或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，该vhcdr1包含氨基酸序列x1tfx4syx7x8x9(seqidno:265)、由氨基酸序列x1tfx4syx7x8x9(seqidno:265)组成或基本上由氨基酸序列x1tfx4syx7x8x9(seqidno:265)组成，其中：x1为f、g或y；x4为s或t；x7为a、g、s或y；x8为i或m；且x9为h、n或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，该vhcdr1包含氨基酸序列ftfssyx7mx9(seqidno:266)、由氨基酸序列ftfssyx7mx9(seqidno:266)组成或基本上由氨基酸序列ftfssyx7mx9(seqidno:266)组成，其中：x7为a、g或s；且x9为h、n或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr2，该vhcdr2包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yx12x13x14x15x16x17(seqidno:146)组成，其中：x1是a、g、i、s、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7是g或s；x8不存在或是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x12是a或n；x13是d、p或q；x14是k或s；x15是f、l或v；x16是k或q；且x17是g或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr2，该vhcdr2包含氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yax13x14x15x16g(seqidno:153)、由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yax13x14x15x16g(seqidno:153)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3x4x5x6x7x8x9x10yax13x14x15x16g(seqidno:153)组成，其中：x1是a、g、i、t或v；x3是i、n或s；x4是g、p、s或y；x5是d、g、i或s；x6是f、g或s；x7是g或s；x8是n、s或t；x9是a、i、k或t；x10是n、s或y；x13是d或q；x14是k或s；x15是f或v；且x16是k或q。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr2，该vhcdr2包含氨基酸序列x1isx4x5x6x7x8x9yyadsvkg(seqidno:154)、由氨基酸序列x1isx4x5x6x7x8x9yyadsvkg(seqidno:154)组成或基本上由氨基酸序列x1isx4x5x6x7x8x9yyadsvkg(seqidno:154)组成，其中：x1是g或i；x3是i或n；x5是g或i；x6是f或g；x8是s或t；x9是a或t；且x10是n或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vhcdr2，该vhcdr2包含氨基酸序列x1ix3px5x6gx8x9x10yaqkfqg(seqidno:155)、由氨基酸序列x1ix3px5x6gx8x9x10yaqkfqg(seqidno:155)组成或基本上由氨基酸序列x1ix3px5x6gx8x9x10yaqkfqg(seqidno:155)组成，其中：x1是g或i；x3是i或n；x5是g或i；x6是f或g；x8是s或t；x9是a或t；且x10是n或s。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含3个vhcdr及3个vlcdr，其中该vhcdr3包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:147)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是a、d、g、p、r或s；x5不存在或是e、f、g、l、q或t；x6不存在或是e、m、q、w或y；x7不存在或是a、e、l或s；x8不存在或是g、p、s或t；x9不存在或是g、p或s；x10不存在或是i、l、p或y；x11不存在或是w；x12不存在或是h；x13不存在或是e或y；x14不存在或是d、g、h、p、s、w或y；x15是a、g、l、w或y；x16不存在或是a、g、i、p或v；x17是f、l或m；且x19是i、l、v或y。

在一个实施方案中，该特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含3个vhcdr及3个vlcdr，其中该vhcdr3包含氨基酸序列arx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:156)、由氨基酸序列arx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:156)组成或基本上由氨基酸序列arx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17dx19(seqidno:156)组成且其中：x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是a、d、g、p、r或s；x5不存在或是e、f、g、q或t；x6不存在或是e、m、w或y；x7不存在或是a、l或s；x8不存在或是g、s或t；x9不存在或是gors；x10不存在或是i、l或p；x11不存在或是w；x12不存在或是h；x13不存在或是e或y；x14不存在或是g、h、p、s、w或y；x15是a、g、l、w或y；x16不存在或是a、g、i、p或v；x17是f、l或m；且x19是i、l、v或y。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含3个vhcdr及3个vlcdr，其中该vhcdr3包含氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)、由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成或基本上由氨基酸序列x1x2x3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:264)组成，其中：x1是a或v；x2是k或r；x3不存在或是d、g或t；x4不存在或是d、g或p；x5不存在或是f、l或t；x6不存在或是p、q、r、w或y；x7不存在或是e、g、l或s；x8不存在或是a、g、p、s或y；x9是a、e、g、p、q或s；x10是e、l、m、p、s、t或y；x11不存在或是d、g、h、p、s或w；x12不存在或是a、g、i、l或y；x13不存在或是a、g、i、v或w；x14不存在或是h；x15不存在或是y；x16不存在或是y；x17不存在或是w或y；x18不存在或是p或g；x19是f、l或m；且x21是i、l、v或y。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含3个vhcdr及3个vlcdr，其中该vhcdr3包含氨基酸序列arx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:267)、由氨基酸序列arx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:267)组成或基本上由氨基酸序列arx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17x18x19dx21(seqidno:267)组成，其中：x3不存在或是d或t；x4不存在或是d或g；x5不存在或是f或t；x6不存在或是p、r、w或y；x7不存在或是e、g、l或s；x8不存在或是a、g、s或y；x9是a、e、g、q或s；x10是e、l、m、p、s或t；x11不存在或是g、h、p、s或w；x12不存在或是a、g、i、l或y；x13不存在或是a、i、v或w；x14不存在或是h；x15不存在或是y；x16不存在或是y；x17不存在或是w或y；x18不存在或是p或g；x19是f、l或m；且x21是i、l、v或y。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含1、2或全部3个上文列出或图1a或1b所描述的任一vhcdr。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含本文所描述的vh框架区(fr)。在具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含图1a或1b所示的抗体的vhfr(例如在图1a的一个序列中的1、2、3或4个fr)。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr1，该vlcdr1包含氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)、由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sqx5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15lx17(seqidno:148)组成，其中x1是k或r；x2是a或s；x5是g或s；x6是i、l或v；x7是l或s；x8不存在或是h或y；x9不存在或是s；x10不存在或是n或s；x11不存在或是g或n；x12不存在或是n；x13不存在或是k或y；x14是n、r或s；x15是n、w或y；且x17是a或d。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr1，该vlcdr1包含氨基酸序列rasqx5x6sx8x9la(seqidno:157)、由氨基酸序列氨基酸序列rasqx5x6sx8x9la(seqidno:157)组成或基本上由氨基酸序列氨基酸序列rasqx5x6sx8x9la(seqidno:157)组成，其中：x5是g或s；x6是i或v；x8是r或s；且x9是n、w或y。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr1，该vlcdr1包含氨基酸序列x1ssqsx6lx8sx10x11x12x13nylx17(seqidno:158)、由氨基酸序列氨基酸序列x1ssqsx6lx8sx10x11x12x13nylx17(seqidno:158)组成或基本上由氨基酸序列氨基酸序列x1ssqsx6lx8sx10x11x12x13nylx17(seqidno:158)组成，其中：x1是k或r；x6是l或v；x8是h或y；x10是n或s；x11是g或n；x12不存在或是n；x13是k或y；且x17是a或d。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr2，该vlcdr2包含氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)、由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4x5x6x7(seqidno:149)组成，其中x1是d、g、l、s或w；x2是a或g；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a、e或q；且x7是s或t。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr2，该vlcdr2包含氨基酸序列x1asx4rat(seqidno:159)、由氨基酸序列x1asx4rat(seqidno:159)组成或基本上由氨基酸序列x1asx4rat(seqidno:159)组成，其中：x1为d、g或s；且x4为n或t。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr2，该vlcdr2包含氨基酸序列x1asx4x5x6x7(seqidno:160)、由氨基酸序列x1asx4x5x6x7(seqidno:160)组成或基本上由氨基酸序列x1asx4x5x6x7(seqidno:160)组成，其中：x1是d、g或s；x4是n、s或t；x5是l或r；x6是a或q；且x7是s或t。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr2，该vlcdr2包含氨基酸序列x1x2sx4rx6s(seqidno:161)、由氨基酸序列x1x2sx4rx6s(seqidno:161)组成或基本上由氨基酸序列x1x2sx4rx6s(seqidno:161)组成，其中：x1是l或w；x2是a或g；x4是n或t；且x6是a或e。

在一个实施方案中，该特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr3，该vlcdr3包含氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)、由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成或基本上由氨基酸序列x1qx3x4x5x6px8t(seqidno:150)组成，其中：x1是m或q；x3是f、g、h、i、r或y；x4是a、f、h、i、l或y；x5是a、g、h、s、t、v或y；x6是f、l、t、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在一个实施方案中，特异性结合bcma(例如hbcma)的抗体或抗原结合分子包含vlcdr3，该vlcdr3包含氨基酸序列qqx3x4x5x6px8t(seqidno:162)、由氨基酸序列qqx3x4x5x6px8t(seqidno:162)组成或基本上由氨基酸序列qqx3x4x5x6px8t(seqidno:162)组成，其中：x3是h、i、r或y；x4是a、f、h、i或y；x5是a、s、t、v或y；x6是f、w或y；且x8不存在或是f、l、p或w。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含1、2或全部3个上列或图2描述的任何vlcdr。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含本文所描述的vl框架区(fr)。在具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含图4所示的抗体的vlfr(例如图4的一列中的1、2、3或4个fr)。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，其中vhcdr1包含选自由seqidno:9至16组成的组的氨基酸序列。在其它实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdr1，其中vhcdr1包含选自由seqidno:215至222组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdr2，其中vhcdr2包含选自由seqidno:25至32组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdr2，其中vhcdr2包含选自由seqidno:231至238组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdr3，其中vhcdr3包含选自由seqidno:41至48组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdr3，其中vhcdr3包含选自由seqidno:247至254组成的组的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3，其中该vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3分别包含图1a或1b的抗体的vhcdr1、vhcdr2和vhcdr3的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含vlcdr1，其中vlcdr1包含选自由seqidno:81至88组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vlcdr2，其中vlcdr2包含选自由seqidno:97至104组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vlcdr3，其中该vlcdr3包含选自由seqidno:113至120组成的组的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3，其中该vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3分别包含图1c的抗体的vlcdr1、vlcdr2和vlcdr3的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含vh框架区1(fr1)，其中vhfr1包含与选自seqidno:1至8及207至214的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhfr2，其中vhfr2包含与选自seqidno:17至24及223至238的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhfr3，其中vhfr3包含与选自seqidno:33至40及239至246的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhfr4，其中vhfr4包含与选自seqidno:49至56及255至262的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子或其片段包含vlfr1，其中vlfr1包含与选自seqidno:73至80的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子或其片段包含vlfr2，其中该vlfr2包含与选自seqidno:89至96的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子或其片段包含vlfr3，其中该vlfr3包含与选自seqidno:105至112的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子或其片段包含vlfr4，其中vlfr4包含与选自seqidno:121至128的氨基酸序列具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。

在一些实施方案中，多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子包含本文所公开的任何1、2和/或3个vhcdr序列。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdr1、vhcdr2及vhcdr3，其分别具有本文所公开的任何vhcdr1、vhcdr2及vhcdr3的氨基酸序列。在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包括本文所公开的任何1、2和/或3个vlcdr序列。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vlcdr1、vlcdr2及vlcdr3，其分别具有本文所公开的任何vlcdr1、vlcdr2及vlcdr3的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:9的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:25的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:41的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:81的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:97的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:113的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:10的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:26的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:42的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:82的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:98的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:114的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:11的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:27的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:43的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:83的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:99的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:115的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:12的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:28的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:44的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:84的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:100的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:116的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:13的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:29的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:45的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:85的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:101的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:117的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:14的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:30的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:46的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:86的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:102的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:118的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:15的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:31的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:47的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:87的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:103的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:119的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:16的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:32的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:48的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:88的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:104的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:120的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:215的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:231的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:247的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:81的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:97的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:113的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:216的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:232的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:248的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:82的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:98的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:114的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:217的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:233的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:249的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:83的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:99的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:115的氨基酸序列。

在一个实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:218的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:234的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:250的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:84的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:100的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:116的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:219的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:235的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:251的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:85的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:101的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:117的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:220的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:236的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:252的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:86的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:102的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:118的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:221的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:237的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:253的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:87的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:103的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:119的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:222的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:238的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:254的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:88的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:104的氨基酸序列；及(f)vlcdr3区，其包含seqidno:120的氨基酸序列。

在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含重链可变区序列，该重链可变区序列包含图1a或1b的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含重链可变区序列，该重链可变区序列包含选自由seqidno:65至72组成的组的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含轻链可变区序列，该轻链可变区序列包含选自图1c的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含轻链可变区序列，该轻链可变区序列包含选自由seqidno:137至144组成的组的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:65的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:137的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:66的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:138的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:67的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:139的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:68的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:140的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:69的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:141的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:70的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:142的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:71的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:143的氨基酸序列。

在一些实施方案中，该抗体或抗原结合分子包含(a)重链可变区，其包含seqidno:72的氨基酸序列；及(b)轻链可变区，其包含seqidno:144的氨基酸序列。

在一个具体的实施方案中，本发明的多核苷酸包含与选自由seqidno:57至64组成的组的核苷酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的核苷酸序列。在另一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含与选自由seqidno:129至136组成的组的核苷酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的核苷酸序列。

由本发明的多肽编码的抗体或抗原结合分子可为单链或双链的。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子为单链的。在某些实施方案中，抗原结合分子选自由下列组成的组：scfv、fab、fab'、fv、f(ab')2、dab及它们的任意组合。在一个具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含scfv。

在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含单链，其中重链可变区及轻链可变区通过接头连接。在一些实施方案中，vh位于接头的n端且vl位于接头的c端。在其它实施方案中，vl位于接头的n端且vh位于接头的c端。在一些实施方案中，接头包含至少约5、至少约8、至少约10、至少约13、至少约15、至少约18、至少约20、至少约25、至少约30、至少约35、至少约40、至少约45、至少约50、至少约60、至少约70、至少约80％、至少约90或至少约100个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含至少约18个氨基酸。在某些实施方案中，接头包含与氨基酸序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:174)或聚-gly接头，诸如氨基酸序列ggggsggggsggggs(seqidno:268)或ggggsggggsggggsggggs(seqidno:411)具有至少约75％、至少约85％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一个实施方案中，接头为惠特洛(whitlow)接头。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含单链，其中重链可变区及轻链可变区通过接头连接，其中接头包含seqidno:174的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本发明的抗体或抗原结合分子特异性地结合bcma(例如hbcma)。在某些实施方案中，本发明的抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1×10^-6m、小于1×10^-7m、小于1×10^-8m或小于1×10^-9m的kd与人bcma结合。在一个具体的实施方案中，抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1×10^-7m的kd与人bcma结合。在另一个实施方案中，该抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1×10^-8m的kd与人bcma结合。在一些实施方案中，抗bcma抗体或抗原结合分子以约1x10^-7m,about2x10^-7m、约3x10^-7m、约4x10^-7m、约5x10^-7m、约6x10^-7m、约7x10^-7m、约8x10^-7m、约9x10^-7m、约1x10^-8m、约2x10^-8m、约3x10^-8m、约4x10^-8m、约5x10^-8m、约6x10^-8m、约7x10^-8m、约8x10^-8m、约9x10^-8m、约1x10^-9m、约2x10^-9m、约3x10^-9m、约4x10^-9m、约5x10^-9m、约6x10^-9m、约7x10^-9m、约8x10^-9m、约9x10^-9m、约1x10^-10m或约5x10^-10m的kd与人bcma结合。在某些实施方案中，kd经由计算koff/kon的商数取得，该kon和koff使用单价抗体(诸如fab片段)，通过，例如表面等离子共振技术测量来确定。在其它实施方案中，kd经由计算koff/kon的商数取得，且该kon和koff使用二价抗体(诸如fab片段)，通过例如表面等离子共振技术测量来确定。

在其它实施方案中，抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1x10^-9m,小于3x10^-9m、小于5x10^-9m、小于1x10^-10m、小于3x10^-10m或小于5x10^-10m的kd与人bcma-fc结合。在其它实施方案中，抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1x10^-5m,小于1x10^-6m、小于1x10^-7m、小于1x10^-8m、小于1x10^-9m或小于1x10^-10m的kd与食蟹猴bcma-fc结合。

在一些实施方案中，抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1x10^-4m^-1s^-1、小于2x10^-4m^-1s^-1、小于3x10^-4m^-1s^-1、小于4x10^-4m^-1s^-1、小于5x10^-4m^-1s^-1、小于6x10^-4m^-1s^-1、小于7x10^-4m^-1s^-1、小于8x10^-4m^-1s^-1、小于9x10^-4m^-1s^-1、小于1x10^-5m^-1s^-1、小于2x10^-5m^-1s^-1、小于3x10^-5m^-1s^-1、小于4x10^-5m^-1s^-1、小于5x10^-5m^-1s^-1、小于6x10^-5m^-1s^-1、小于7x10^-5m^-1s^-1、小于8x10^-5m^-1s^-1、小于9x10^-5m^-1s^-1、小于1x10^-6m^-1s^-1、小于2x10^-6m^-1s^-1、小于3x10^-6m^-1s^-1、小于4x10^-6m^-1s^-1、小于5x10^-6m^-1s^-1、小于6x10^-6m^-1s^-1、小于7x10^-6m^-1s^-1、小于8x10^-6m^-1s^-1、小于9x10^-6m^-1s^-1、或小于1x10^-7m^-1s^-1的结合速率(kon)与人bcma结合。在某些实施方案中，kon使用单价抗体(诸如fab片段)，通过例如表面等离子共振技术测量来确定。在其它实施方案中，kon使用二价抗体，通过例如表面等离子共振技术测量来确定。

在一些实施方案中，抗bcma抗体或抗原结合分子以小于1x10^-2s^-1、小于2x10^-2s^-1、小于3x10^-2s^-1、小于4x10^-2s^-1、小于5x10^-2s^-1、小于6x10^-2s^-1、小于7x10^-2s^-1、小于8x10^-2s^-1、小于9x10^-2s^-1、小于1x10^-3s^-1、小于2x10^-3s^-1、小于3x10^-3s^-1、小于4x10^-3s^-1、小于5x10^-3s^-1、小于6x10^-3s^-1、小于7x10^-3s^-1、小于8x10^-3s^-1、小于9x10^-3s^-1、小于1x10^-4s^-1、小于2x10^-4s^-1、小于3x10^-4s^-1、小于4x10^-4s^-1、小于5x10^-4s^-1、小于6x10^-4s^-1、小于7x10^-4s^-1、小于8x10^-4s^-1、小于9x10^-4s^-1、小于1x10^-4s^-1或小于5x10^-4s^-1的解离速率(koff)与人bcma结合。在某些实施方案中，koff使用单价抗体(诸如fab片段)，通过例如表面等离子共振技术测量来确定。在其它实施方案中，koff使用二价抗体，通过例如表面等离子共振技术测量来确定。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子与本文所公开的参考抗体交叉竞争。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与包含选自由下列组成的组的氨基酸序列的参考抗体交叉竞争：seqidno:1至56、65至128及137至144。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子与包含选自由下列组成的组的氨基酸序列的参考抗体交叉竞争：seqidno:65至72及137至144。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中该参考抗体包含vhcdr1，该vhcdr1包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:9至16。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中该参考抗体包含vhcdr2，该vhcdr2包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:25至32。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中该参考抗体包含vhcdr3，该vhcdr3包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:41至48。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中该参考抗体包含vlcdr1，该vlcdr1包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:89至96。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中该参考抗体包含vlcdr2，该vlcdr2包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:105至112。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中该参考抗体包含vlcdr3，该vlcdr3包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:121至128。在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中参考抗体包含vh，vh包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:65至72。在另一个实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体交叉竞争，其中参考抗体包含vl，该vl包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:137至144。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子，其中抗体或抗原结合分子与本文所公开的参考抗体结合相同的表位或重叠的表位(例如图1)。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体结合相同的表位或重叠的表位，该参考抗体包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:1至56、65至128及137至144。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参考抗体结合相同的表位或重叠的表位，该参考抗体包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：seqidno:65至72及137至144。

iii编码嵌合抗原受体及t细胞受体的多核苷酸

本发明也涉及编码嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)及工程化t细胞的多核苷酸，该嵌合抗原受体(car)或t细胞受体(tcr)包含在第ii节中所描述的特异性结合bcma的抗原结合分子，且该工程化t细胞包含在第ii节中所描述的特异性结合bcma的抗原结合分子。在一些实施方案中，本发明的多核苷酸所编码的抗bcmacar或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在一些实施方案中，由多核苷酸编码的抗bcmacar或tcr进一步包含共刺激域。在一些实施方案中，由多核苷酸编码的抗bcmacar或tcr中的共刺激域包含胞外域(即，铰链区)、跨膜域和/或胞内(信号传导)域。在一些实施方案中，由多核苷酸所编码的抗bcmacar或tcr进一步包含cd3δ活化域。在一个具体的实施方案中，该由多核苷酸编码的抗bcmacar或tcr包含特异性结合bcma(例如hbcma)的抗原结合分子、共刺激域(其包含胞外域、跨膜域和胞内域)及cd3δ活化域。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码tcr，其中该tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子，且其中该tcr进一步包含第四互补决定区(cdr4)。在某些实施方案中，多核苷酸编码tcr，其中tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子及恒定区。在一些实施方案中，恒定区选自igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd、ige和igm的恒定区。

iii.a.共刺激域

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码car，其中car包含特异性结合bcm的抗原结合分子(第ii节中的一个或多个抗原结合分子)且其中该car进一步包含共刺激域。在一些实施方案中，共刺激域位于抗原结合分子与活化域间。在某些实施方案中，共刺激域可以包含胞外域、跨膜域及胞内信号传导域。

胞外域：在一个实施方案中，胞外域包含铰链区(例如间隔子区)。在另一个实施方案中，胞外域来自或源自(例如包含)cd28、cd28t、ox40、4-1bb/cd137、cd2、cd3(α、β、δ、ε、γ、ξ)、cd4、cd5、cd7、cd8、cd9、cd16、cd22、cd27、cd30、cd33、cd37、cd40、cd45、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154、程序性死亡1(pd-1)、icos、april、baff、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1(cd11a/cd18))、cd247、cd276(b7-h3)、light(肿瘤坏死因子超家族成员14；tnfsf14)、nkg2c、igα(cd79a)、dap-10、fcγ受体、i类mhc分子、tnfr、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子、btla、toll配体受体、icam-1、b7-h3、cds、icam-1、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd1-1d、itgae、cd103、itgal、cd1-1a、lfa-1、itgam、cd1-1b、itgax、cd1-1c、itgbl、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、nkg2d、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、lyl08)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、cd83配体或它们的片段或组合。胞外域可源自天然或合成来源。

在一些实施方案中，共刺激域中的胞外域位于抗原结合分子与跨膜域间。在某些实施方案中，共刺激域中的胞外域来自或源自免疫球蛋白。在一些实施方案中，共刺激域中的胞外域选自igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd、ige及igm的铰链区或其片段。在其它实施方案中，共刺激域中的胞外域来自或源自cd8α的铰链区。在一个具体的实施方案中，共刺激域中的胞外域来自或源自cd28的铰链区。在某些实施方案中，共刺激域中的胞外域包含cd8α的铰链区的片段或cd28的铰链区的片段，其中片段为小于整个铰链区的任何片段。在一些实施方案中，cd8α铰链区的片段或cd28铰链区的片段包含氨基酸序列，该氨基酸序列排除在cd8α铰链区或cd28铰链区的n端或c端或此两端的至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19或至少20个氨基酸。

在某些实施方案中，共刺激域中的胞外域包含与氨基酸序列ldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskp(seqidno:167)或其片段具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该共刺激域中的胞外域包含seqidno:167的氨基酸序列或其片段。

在某些实施方案中，共刺激域中的胞外域由与核苷酸序列cttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcatt

cacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagcca(seqidno:166)或其片段具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，共刺激域中的胞外域由包含seqidno:166的核苷酸序列或其片段的核苷酸序列编码。

在一些实施方案中，cd28t域源自人cd28铰链区。在其它实施方案中，cd28t域源自啮齿动物、鼠或灵长类动物(例如非人类灵长类动物)cd28铰链区。在一些实施方案中，cd28t域源自嵌合cd28铰链区。

在一些实施方案中，胞外域包含免疫球蛋白家族，诸如igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igd、ige、igm或其片段的一些或所有成员。

跨膜域：用于本发明的car或tcr的共刺激域可以进一步包含跨膜域。该跨膜域可设计成与共刺激域中的胞外域融合。类似地，其可与共刺激域中的胞内域融合。在一个实施方案中，使用天然与car中的域之一联结的跨膜域。在一些情况下，跨膜域可经过选择或通过氨基酸取代进行修饰以避免此类域与相同或不同的表面膜蛋白的跨膜域结合以使其与受体复合物的其他成员的相互作用最小化。跨膜域可源自天然来源或来自合成来源。当来源为天然来源时，域可源自任何膜结合蛋白或跨膜蛋白。在一些实施方案中，该跨膜域源自：cd28、ox-40、4-1bb/cd137、cd2、cd3(α、β、δ、ε、δ)、cd4、cd5、cd7、cd8、cd9、cd16、cd22、cd27、cd30、cd33、cd37、cd40、cd45、cd64、cd80、cd86、cd134、cd137、cd154、程序性死亡-1(pd-1)、icos、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1(cd11a/cd18))、cd3γ、cd247、cd276(b7-h3)、light(肿瘤坏死因子超家族成员14；tnfsf14)、nkg2c、igα(cd79a)、dap-10、fcγ受体、i类mhc分子、tnfr、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子、btla、toll配体受体、icam-1、b7-h3、cds、icam-1、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd1-1d、itgae、cd103、itgal、cd1-1a、lfa-1、itgam、cd1-1b、itgax、cd1-1c、itgbl、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、nkg2d、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、lyl08)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、cd83配体或它们的片段。

可选地，短的寡肽或多肽接头(优选为长度介于2至10个氨基酸)可在car的跨膜域与细胞质信号传导域间形成连接。甘氨酸-丝氨酸双重子提供特别合适的接头。

在一个实施方案中，本发明的car中的跨膜域包含cd8跨膜域。在一个实施方案中，该cd8跨膜域包含gctgcagcattgagcaactcaataatgtattttagtcactttgtaccagtgttcttgccggctaagcctactaccacacccgctccacggccacctaccccagctcctaccatcgcttcacagcctctgtccctgcgcccagaggcttgccgaccggccgcagggggcgctgttcataccagaggactggatttcgcctgcgatatctatatctgggcacccctggccggaacctgcggcgtactcctgctgtccctggtcatcacgctctattgtaatcacaggaac(seqidno:269)的核酸序列的跨膜部分。在一个实施方案中，cd8跨膜域包含编码包含在aaalsnsimyfshfvpvflpakptttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlycnhrn(seqidno:270)内的跨膜氨基酸序列的核酸序列。

在另一个实施方案中，共刺激域中的跨膜域为cd28跨膜域。在一些实施方案中，跨膜域包含与氨基酸序列fwvlvvvggvlacysllvtvafiifwv(seqidno:169)具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该跨膜域包含seqidno:169的氨基酸序列。

在一些实施方案中，跨膜域由与核苷酸序列ttctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggtt(seqidno:168)具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的核苷酸序列编码。在一些实施方案中，跨膜域由包含seqidno:168的核苷酸序列编码。

胞内(信号传导)域：本发明的工程化t细胞的胞内(信号传导)域可以对活化域提供信号传导，该活化域然后活化免疫细胞的至少一种正常效应器功能。t细胞的效应器功能可以为例如细胞溶解活性或辅助活性，包括分泌细胞因子。

在某些实施方案中，合适的胞内信号传导域包括(即，包含)但不限于cd28、cd28t、ox-40、4-1bb/cd137、cd2、cd7、cd27、cd30、cd40、程序性死亡1(pd-1)、诱导型t细胞共刺激分子(icos)、淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1，cd1-1a/cd18)、cd3γ、cd3δ、cd3ε、cd247、cd276(b7-h3)、light(tnfsf14)、nkg2c、igα(cd79a)、dap-10、fcγ受体、i类mhc分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白样蛋白、细胞因子受体、整合蛋白、信号传导淋巴细胞活化分子(slam蛋白)、活化nk细胞受体、btla、toll配体受体、icam-1、b7-h3、cds、icam-1、gitr、baffr、light、hvem(lightr)、kirds2、slamf7、nkp80(klrf1)、nkp44、nkp30、nkp46、cd19、cd4、cd8α、cd8β、il2rβ、il2rγ、il7rα、itga4、vla1、cd49a、itga4、ia4、cd49d、itga6、vla-6、cd49f、itgad、cd11d、itgae、cd103、itgal、cd11a、lfa-1、itgam、cd11b、itgax、cd11c、itgbl、cd29、itgb2、cd18、lfa-1、itgb7、nkg2d、tnfr2、trance/rankl、dnam1(cd226)、slamf4(cd244、2b4)、cd84、cd96(tactile)、ceacam1、crtam、ly9(cd229)、cd160(by55)、psgl1、cd100(sema4d)、cd69、slamf6(ntb-a、lyl08)、slam(slamf1、cd150、ipo-3)、blame(slamf8)、selplg(cd162)、ltbr、lat、gads、slp-76、pag/cbp、cd19a、特异性结合cd83的配体或它们的任何组合。

一种编码胞内信号传导域的核苷酸序列的实例列于seqidno:170中：

agatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagc。

在一个实施方案中，编码共刺激域内的胞内信号传导域的多核苷酸包含与seqidno:170的核苷酸序列具有至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的核苷酸序列。

一种胞内信号传导域的实例列于seqidno:171中：

rskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrs。

在一个具体的实施方案中，在共刺激域内的胞内信号传导域包含与seqidno:171具有至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

在本发明的car内的胞内信号传导序列可彼此连接或以随机或特定的顺序连接活化域。可选地，短的寡肽或多肽接头(优选为长度介于2至10个氨基酸的间)可以形成键联。甘氨酸-丝氨酸双重子提供特别合适的接头。

将进一步理解的是，当需要时，本文所描述的共刺激区可以以所谓的“反式”构造在与抗原结合分子(例如scfv)及活化域不同的链中表达。

iii.b活化域

在一些实施方案中，用于本发明的工程化t细胞的胞内域包括协同作用以在抗原/受体接合后起始信号转导的t细胞受体(tcr)和共受体的胞质序列，以及这些序列的任何衍生物或变体及具有相同功能性能力的任何合成序列。cd3为天然t细胞上的t细胞受体的元件且已被显示为car中的重要的胞内活化原价。在一个实施方案中，活化域为cd3，例如cd3δ，其核苷酸序列列于seqidno:172中：

agggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在一些实施方案中，编码活化域的多核苷酸包含与seqidno:172的核苷酸序列具有至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的核苷酸序列。

胞内cd3ζ的对应氨基酸列于seqidno:173中：

rvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在一些实施方案中，活化域包含与seqidno:173的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。

此外，在某些实施方案中，活化域包含与seqidno:412所示的cd3δ变体的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列：

rvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

iii.c.前导肽

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码car或tcr，其中该car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子且其中car或tcr进一步包含前导肽(本文中也称为“信号肽”)。在某些实施方案中，前导肽包含与氨基酸序列malpvtalllplalllhaarp(seqidno:165)具有至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在一些实施方案中，该信号肽包含seqidno:165的氨基酸序列。在一些实施方案中，前导肽由与seqidno:164具有至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的核苷酸序列编码。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码car，其中car包含前导肽(p)、抗原结合分子(b)、铰链域(h)、跨膜域(t)、共刺激区(c)及活化域(a)，其中该car根据下列配置：p-b-h-t-c-a。在一些实施方案中，抗原结合分子包含vh及vl，其中car根据下列配置：p-vh-vl-h-t-c-a或p-vl-vh-h-t-c-a。在一些实施方案中，vh和vl通过接头(l)连接，其中抗bcmacar从n-端至c-端根据下列配置：p-vh-l-vl-h-t-c-a或p-vh-l-vl-h-t-c-a。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码car，其中car包含与选自表2的氨基酸序列具有至少约75％、至少约85％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列。在某些实施方案中，本发明的多核苷酸编码car，其中该car包含选自表2的氨基酸序列。

表2：示例性car序列

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码car，其中该car包含与选自由下列组成的组的氨基酸序列具有至少约75％、至少约85％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的氨基酸序列：seqidno:176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204及206。在某些实施方案中，该car包含选自由下列组成的组的氨基酸序列：176、178、180、182、184、186、188、190、192、194、196、198、200、202、204及206。在一个实施方案中，car包含seqidno:176的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:178的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:180的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:182的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:184的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:186的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包括seqidno:188的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:190的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:192的氨基酸序列。在另一个实施方案中中，car包含seqidno:194的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:196的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:198的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:200的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:202的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:204的氨基酸序列。在另一个实施方案中，car包含seqidno:206的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸包含与选自由下列组成的组的氨基酸序列具有至少约50％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约85％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同的核苷酸序列：seqidno:175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203及205。在某些实施方案中，多核苷酸包含选自由下列组成的组的核苷酸序列：seqidno:175、177、179、181、183、185、187、189、191、193、195、197、199、201、203及205。在一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:175的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:177的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:179的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:181的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:183的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:185的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:187的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:189的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:191的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:193的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:195的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:197的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:199的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:201的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:203的核苷酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:205的核苷酸序列。

在进一步的实施方案中，本发明涉及如下示的克隆fs-26528hcdna(seqidno:271)：

gaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttgacgactatgccatggcatgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtgatgcaggtgacagaacatactacgcagactccgtgaggggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacactgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgcaagagccgagatgggagccgtattcgacatatggggtcagggtacaatggtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528hc氨基酸序列(seqidno:272)：

evqllesggglvqpggslrlscaasgftfddyamawvrqapgkglewvsaisdagdrtyyadsvrgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaraemgavfdiwgqgtmvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1：scaasgftfddyama(seqidno:273)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2：aisdagdrtyyadsvrg(seqidno:274)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：araemgavfdi(seqidno:275)[hccdr3]。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528lcdna(seqidno:276)：

gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcaggtacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagaatctcctggcctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528lcaa序列(seqidno:277)：

eivltqspatlslspgeratlscrasqsvsrylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqriswpftfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1：rasqsvsryla(seqidno:278)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2：dasnrat(seqidno:279)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3：qqriswpft(seqidno:280)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528cardnahxl(seqidno:281)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttgacgactatgccatggcatgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtgatgcaggtgacagaacatactacgcagactccgtgaggggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacactgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgcaagagccgagatgggagccgtattcgacatatggggtcagggtacaatggtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcaggtacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagaatctcctggcctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528carhxlaa序列(seqidno:282)：

malpvtalllplalllhaarpevqllesggglvqpggslrlscaasgftf

ddyamawvrqapgkglewvsaisdagdrtyyadsvrgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaraemgavfdiwgqgtmvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivltqspatlslspgeratlscrasqsvsrylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqriswpftfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528cardnalxh(seqidno:283)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcaggtacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagaatctcctggcctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaggtgcagctgttggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcacctttgacgactatgccatggcatgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattagtgatgcaggtgacagaacatactacgcagactccgtgaggggccggttcaccatctccagagacaattccaagaacacactgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgcaagagccgagatgggagccgtattcgacatatggggtcagggtacaatggtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆fs-26528carlxhaa序列(seqidno:284)：

malpvtalllplalllhaarpeivltqspatlslspgeratlscrasqsvsrylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqriswpftfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgevqllesggglvqpggslrlscaasgftfddyamawvrqapgkglewvsaisdagdrtyyadsvrgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycaraemgavfdiwgqgtmvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及如下示的克隆pc-26534hcdna(seqidno:285)：

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtgagcatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagctatatcttatgatggaaggaataaacactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgccagagacggtacttatctaggtggtctctggtacttcgacttatgggggagaggtaccttggtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pc-26534hc(seqidno:286)：

qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfsehgmhwvrqapgkglewvaaisydgrnkhyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycardgtylgglwyfdlwgrgtlvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1：ftfsehgmh(seqidno:287)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2：aisydgrnkhyadsvkg(seqidno:288)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：ardgtylgglwyfdl(seqidno:289)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及如下示的克隆pc-26534lcdna(seqidno:290)：

gatattgtgatgactcagtctccactctccctgcccgtcacccctggagagccggcctccatctcctgcaggtctagtcagagcctcctgcatagtaatggatacaactatttggattggtacctgcagaagccagggcagtctccacagctcctgatctatttgggttctaatcgggcctccggggtccctgacaggttcagtggcagtggatcaggcacagattttacactgaaaatcagcagagtggaggctgaggatgttggggtttattactgcatgcagggactcggcctccctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pc-26534lcaa序列(seqidno:291)：

divmtqsplslpvtpgepasiscrssqsllhsngynyldwylqkpgqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycmqglglpltfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1aa序列：rssqsllhsngynyld(seqidno:292)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2：lgsnras(seqidno:293)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3：mqglglplt(seqidno:294)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及如下示的克隆pc-26534cardnahxl(seqidno:295)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtgagcatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagctatatcttatgatggaaggaataaacactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgccagagacggtacttatctaggtggtctctggtacttcgacttatgggggagaggtaccttggtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggatattgtgatgactcagtctccactctccctgcccgtcacccctggagagccggcctccatctcctgcaggtctagtcagagcctcctgcatagtaatggatacaactatttggattggtacctgcagaagccagggcagtctccacagctcctgatctatttgggttctaatcgggcctccggggtccctgacaggttcagtggcagtggatcaggcacagattttacactgaaaatcagcagagtggaggctgaggatgttggggtttattactgcatgcagggactcggcctccctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pc-26534carhxlaa序列(seqidno:296)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfsehgmhwvrqapgkglewvaaisydgrnkhyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycardgtylgglwyfdlwgrgtlvtvssgstsgsgkpgsgegstkgdivmtqsplslpvtpgepasiscrssqsllhsngynyldwylqkpgqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycmqglglpltfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pc-26534cardnalxh(seqidno:297)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggatattgtgatgactcagtctccactctccctgcccgtcacccctggagagccggcctccatctcctgcaggtctagtcagagcctcctgcatagtaatggatacaactatttggattggtacctgcagaagccagggcagtctccacagctcctgatctatttgggttctaatcgggcctccggggtccctgacaggttcagtggcagtggatcaggcacagattttacactgaaaatcagcagagtggaggctgaggatgttggggtttattactgcatgcagggactcggcctccctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtgagcatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagctatatcttatgatggaaggaataaacactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgccagagacggtacttatctaggtggtctctggtacttcgacttatgggggagaggtaccttggtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pc-26534carlxh链序列(seqidno:298)：

malpvtalllplalllhaarpdivmtqsplslpvtpgepasiscrssqsllhsngynyldwylqkpgqspqlliylgsnrasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycmqglglpltfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfsehgmhwvrqapgkglewvaaisydgrnk

hyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycardgtylgglwyfdlwgrgtlvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545hcdna(seqidno:299)：

caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcagggcatctggatacaccttcatggagcactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagtaatcgggcctagtggtggtaagacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagagagaattggccaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545hcaa序列(seqidno:300)：

qvqlvqsgaevkkpgasvkvscrasgytfmehymhwvrqapgqglewmgvigpsggktsyaqkfqgrvtmtrdtststvymelsslrsedtavyycareswpmdvwgqgttvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1：ytfmehymh(seqidno:301)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2：vigpsggktsyaqkfqg(seqidno:302)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：areswpmdv(seqidno:303)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545lcdna(seqidno:304)：

gaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagtacgccgcctaccctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545lcaa序列(seqidno:305)：

eivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliygastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqyaayptfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1：rasqsvssnla(seqidno:306)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2：gastrat(seqidno:307)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3：qqyaaypt(seqidno:308)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545cardnahxl(seqidno:309)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcagggcatctggatacaccttcatggagcactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagtaatcgggcctagtggtggtaagacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagagagaattggccaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagtacgccgcctaccctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545carhxlaa序列(seqidno:310)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlvqsgaevkkpgasvkvscrasgytfmehymhwvrqapgqglewmgvigpsggktsyaqkfqgrvtmtrdtststvymelsslrsedtavyycareswpmdvwgqgttvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliygastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqyaayptfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545cardnalxh(seqidno:311)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagtacgccgcctaccctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcagggcatctggatacaccttcatggagcactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggagtaatcgggcctagtggtggtaagacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagagagaattggccaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26545carlxhaa序列(seqidno:312)：

malpvtalllplalllhaarpeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliygastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqyaayptfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlvqsgaevkkpgasvkvscrasgytfmehymhwvrqapgqglewmgvigps

ggktsyaqkfqgrvtmtrdtststvymelsslrsedtavyycareswpmdvwgqgttvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554hcdna(seqidno:313)：

caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcacggagcactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaaaggcttgagtggatgggagtaatcgggcctagtggtggtaagacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagagagagttggccaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554hc(seqidno:314)：

qvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftehymhwvrqapgqrlewmgvigpsggktsyaqkfqgrvtmtrdtststvymelsslrsedtavyycareswpmdvwgqgttvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1：ytftehymh(seqidno:315)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2：

vigpsggktsyaqkfqg(seqidno:316)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：areswpmdv(seqidno:317)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554lcdna(seqidno:318)：

gaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagtacgccgcctaccctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554lcaa序列(seqidno:319)：eivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliygastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqyaayptfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1：rasqsvssnla(seqidno:320)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2：gastrat(seqidno:321)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3：qqyaaypt(seqidno:322)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554cardnahxl(seqidno:323)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcacggagcactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaaaggcttgagtggatgggagtaatcgggcctagtggtggtaagacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagagagagttggccaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagtacgccgcctaccctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554carhxlaa序列(seqidno:324)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftehymhwvrqapgqrlewmgvigpsggktsyaqkfqgrvtmtrdtststvymelsslrsedtavyycareswpmdvwgqgttvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliygastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqyaayptfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554cardnalxh(seqidno:325)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagtacgccgcctaccctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtttcctgcaaggcatctggatacaccttcacggagcactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaaaggcttgagtggatgggagtaatcgggcctagtggtggtaagacaagctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccagggacacgtccacgagcacagtctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagagagagttggccaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆aj-26554carlxhaa序列(seqidno:326)：

malpvtalllplalllhaarpeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliygastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqyaayptfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlvqsgaevkkpgasvkvsckasgytftehymhwvrqapgqrlewmgvigpsggktsyaqkfqgrvtmtrdtststvymelsslrsedtavyycareswpmdvwgqgttvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562hcdna(seqidno:327)：

caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcacagaccctgtccctcacctgtactgtctctggtggctccatcgggagtggtggtagttactggagctggatccgccagcacccagggaagggcctggagtggattgggttgatctattacgatgggagcacctactacaacccgtccctcaagagtcgagttaccatatcagtagacacgtctaagaaccagttctccctgaagctgagttctgtgaccgccgcagacacggcggtgtactactgcgccagaggcaggggatatgagacttctttagccttcgatatctggggtcagggtacaatggtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562hcaa序列(seqidno:328)：qvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsigsggsywswirqhpgkglewigliyydgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargrgyetslafdiwgqgtmvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1：gsigsggsyws(seqidno:329)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2：liyydgstyynpslks(seqidno:330)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：argrgyetslafdi(seqidno:331)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562lcdna(seqidno:332)：

gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagacacgtctggcctcctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562lcaa序列(seqidno:333)：

eivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrhvwpptfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1aa序列：rasqsvssyla(seqidno:334)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2aa序列：dasnrat(seqidno:335)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3aa序列：qqrhvwppt(seqidno:336)(lccdr3)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562cardnahxl(seqidno:337)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcacagaccctgtccctcacctgtactgtctctggtggctccatcgggagtggtggtagttactggagctggatccgccagcacccagggaagggcctggagtggattgggttgatctattacgatgggagcacctactacaacccgtccctcaagagtcgagttaccatatcagtagacacgtctaagaaccagttctccctgaagctgagttctgtgaccgccgcagacacggcggtgtactactgcgccagaggcaggggatatgagacttctttagccttcgatatctggggtcagggtacaatggtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagacacgtctggcctcctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562carhxl(seqidno:338)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsigsggsywswirqhpgkglewigliyydgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargrgyetslafdiwgqgtmvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrhvwpptfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562cardnalxh(seqidno:339)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagacacgtctggcctcctacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcacagaccctgtccctcacctgtactgtctctggtggctccatcgggagtggtggtagttactggagctggatccgccagcacccagggaagggcctggagtggattgggttgatctattacgatgggagcacctactacaacccgtccctcaagagtcgagttaccatatcagtagacacgtctaagaaccagttctccctgaagctgagttctgtgaccgccgcagacacggcggtgtactactgcgccagaggcaggggatatgagacttctttagccttcgatatctggggtcagggtacaatggtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆nm-26562carlxh(seqidno:340)：

malpvtalllplalllhaarpeivltqspatlslspgeratlscrasqsvssylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrhvwpptfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlqesgpglvkpsqtlsltctvsggsigsggsywswirqhpgkglewigliyydgstyynpslksrvtisvdtsknqfslklssvtaadtavyycargrgyetslafdiwgqgtmvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564hcdna序列(seqidno:341)：

gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatagcatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtttcaaccattagtagtagtagtagtatcatatactacgcagactctgtgaagggccgattcaccatctccagagacaatgccaagaactcactgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggcggtgtactactgcgccagaggttctcaggagcacctgattttcgattattggggacagggtacattggtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564hcaa序列(seqidno:342)：evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssysmnwvrqapgkglewvstisssssiiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycargsqehlifdywgqgtlvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1aa序列：ftfssysmn(seqidno:343)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2aa序列：tisssssiiyyadsvkg(seqidno:344)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3aa序列：argsqehlifdy(seqidno:345)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564lcdna(seqidno:346)：

gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcaggtacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagattctactacccttggacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564lcaa序列(seqidno:347)：

eivltqspatlslspgeratlscrasqsvsrylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrfyypwtfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1aa序列：rasqsvsryla(seqidno:348)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2aa序列：dasnrat(seqidno:349)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3aa序列：qqrfyypwt(seqidno:350)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564cardnahxl(seqidno:351)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatagcatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtttcaaccattagtagtagtagtagtatcatatactacgcagactctgtgaagggccgattcaccatctccagagacaatgccaagaactcactgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggcggtgtactactgcgccagaggttctcaggagcacctgattttcgattattggggacagggtacattggtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcaggtacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagattctactacccttggacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564carhxlaa序列(seqidno:352)：

malpvtalllplalllhaarpevqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssysmnwvrqapgkglewvstisssssiiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycargsqehlifdywgqgtlvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivltqspatlslspgeratlscrasqsvsrylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrfyypwtfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564cardnalxh(seqidno:353)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcaggtacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagattctactacccttggacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatagcatgaactgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtttcaaccattagtagtagtagtagtatcatatactacgcagactctgtgaagggccgattcaccatctccagagacaatgccaagaactcactgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggcggtgtactactgcgccagaggttctcaggagcacctgattttcgattattggggacagggtacattggtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ts-26564carlxhaa序列(seqidno:354)：

malpvtalllplalllhaarpeivltqspatlslspgeratlscrasqsvsrylawyqqkpgqaprlliydasnratgiparfsgsgsgtdftltisslepedfavyycqqrfyypwtfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgevqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssysmnwvrqapgkglewvstisssssiiyyadsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycargsqehlifdywgqgtlvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568hcdna(seqidno:355)：

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcgggagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatacattatgatggaagtgttgaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaaggacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgccagaactgacttctggagcggatcccctccaagcttagattactggggacagggtacattggtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568hcaa序列(seqidno:356)：qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfgsygmhwvrqapgkglewvavihydgsveyyadsvkgrftisrdnskdtlylqmnslraedtavyycartdfwsgsppsldywgqgtlvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1：ftfgsygmh(seqidno:357)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2：vihydgsveyyadsvkg(seqidno:358)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：artdfwsgsppsldy(seqidno:359)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568lcdna(seqidno:360)：

gacatccagttgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcgggcgagtcggggtattagcagctggttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatggtgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcagcagatatacaccttccctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568lcaa序列(seqidno:361)：

diqltqspssvsasvgdrvtitcrasrgisswlawyqqkpgkapklliygasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqiytfpftfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1aa序列：rasrgisswla(seqidno:362)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2aa序列：gasslqs(seqidno:363)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3aa序列：qqiytfpft(seqidno:364)(lccdr3)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568cardnahxl(seqidno:365)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcgggagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatacattatgatggaagtgttgaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaaggacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgccagaactgacttctggagcggatcccctccaagcttagattactggggacagggtacattggtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggacatccagttgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcgggcgagtcggggtattagcagctggttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatggtgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcagcagatatacaccttccctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568carhxlaa序列(seqidno:366)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfgsygmhwvrqapgkglewvavihydgsveyyadsvkgrftisrdnskdtlylqmnslraedtavyycartdfwsgsppsldywgqgtlvtvssgstsgsgkpgsgegstkgdiqltqspssvsasvgdrvtitcrasrgisswlawyqqkpgkapklliygasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqiytfpftfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568cardnalxh(seqidno:367)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggacatccagttgacccagtctccatcttccgtgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtcgggcgagtcggggtattagcagctggttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctatggtgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtcagcagatatacaccttccctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcgggagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatacattatgatggaagtgttgaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaaggacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgccagaactgacttctggagcggatcccctccaagcttagattactggggacagggtacattggtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆ry-26568carlxhaa序列(seqidno:368)：

malpvtalllplalllhaarpdiqltqspssvsasvgdrvtitcrasrgisswlawyqqkpgkapklliygasslqsgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqiytfpftfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfgsygmhwvrqapgkglewvavihydgsveyyadsvkgrftisrdnskdtlylqmnslraedtavyycartdfwsgsppsldywgqgtlvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575hcdna(seqidno:369)：

caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccctcagcagcctggctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaggggtcatccctatcttgggtcgggcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacgagtccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagaactcctgaatactcctccagcatatggcactattactacggcatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575hcaa序列(seqidno:370)：

qvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtlsslaiswvrqapgqglewmggvipilgranyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycartpeysssiwhyyygmdvwgqgttvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1aa序列：gtlsslais(seqidno:371)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2aa序列：gvipilgranyaqkfqg(seqidno:372)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：artpeysssiwhyyygmdv(seqidno:373)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575lcdna(seqidno:374)：

gacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcaactgcaagtccagccagagtgttttatacagctccaacaataagaactacttagcttggtaccagcagaaaccaggacagcctcctaagctgctcatttactgggcatctacccgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcagttcgcccacactcctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575lcaa序列(seqidno:375)：

divmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqfahtpftfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1aa序列：kssqsvlyssnnknyla(seqidno:376)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2aa序列：wastres(seqidno:377)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3aa序列：qqfahtpft(seqidno:378)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575cardnahxl(seqidno:379)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccctcagcagcctggctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaggggtcatccctatcttgggtcgggcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacgagtccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagaactcctgaatactcctccagcatatggcactattactacggcatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcaactgcaagtccagccagagtgttttatacagctccaacaataagaactacttagcttggtaccagcagaaaccaggacagcctcctaagctgctcatttactgggcatctacccgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcagttcgcccacactcctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575carhxlaa序列(seqidno:380)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtlsslaiswvrqapgqglewmggvipilgranyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycartpeysssiwhyyygmdvwgqgttvtvssgstsgsgkpgsgegstkgdivmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqfahtpftfgggtkveikraaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575cardnalxh(seqidno:381)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcaactgcaagtccagccagagtgttttatacagctccaacaataagaactacttagcttggtaccagcagaaaccaggacagcctcctaagctgctcatttactgggcatctacccgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctgggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcagttcgcccacactcctttcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctgggtcctcggtgaaggtctcctgcaaggcttctggaggcaccctcagcagcctggctatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgggaggggtcatccctatcttgggtcgggcaaactacgcacagaagttccagggcagagtcacgattaccgcggacgagtccacgagcacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggcggtgtactactgcgccagaactcctgaatactcctccagcatatggcactattactacggcatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆pp-26575carlxhaa序列(seqidno:382)：

malpvtalllplalllhaarpdivmtqspdslavslgeratinckssqsvlyssnnknylawyqqkpgqppklliywastresgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqfahtpftfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlvqsgaevkkpgssvkvsckasggtlsslaiswvrqapgqglewmggvipilgranyaqkfqgrvtitadeststaymelsslrsedtavyycartpeysssiwhyyygmdvwgqgttvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576hcdna(seqidno:383)：

caggtgcggctggtggagtctggggggggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtagctatggcatacactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatagggtatgatggacaggagaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgtcaaggggccgttgcaggagccgccatacgcttttgggatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576hcaa序列(seqidno:384)：

qvrlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygihwvrqapgkglewvavigydgqekyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycvkgplqeppyafgmdvwgqgttvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1aa序列：ftfssygih(seqidno:385)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2aa序列：vigydgqekyyadsvkg(seqidno:386)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3aa序列：vkgplqeppyafgmdv(seqidno:387)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576lcdna(seqidno:388)：

gaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatagcgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcaccacgtctggcctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576lcaa序列(seqidno:389)：

eivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliysastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqhhvwpltfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr1aa序列：rasqsvssnla(seqidno:390)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2aa序列：sastrat(seqidno:391)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3aa序列：qqhhvwplt(seqidno:392)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576cardnahxl(seqidno:393)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcggctggtggagtctggggggggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtagctatggcatacactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatagggtatgatggacaggagaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgtcaaggggccgttgcaggagccgccatacgcttttgggatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatagcgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcaccacgtctggcctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576carhxxlaa序列(seqidno:394)：

malpvtalllplalllhaarpqvrlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygihwvrqapgkglewvavigydgqekyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycvkgplqeppyafgmdvwgqgttvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliysastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqhhvwpltfgggtkveikr

aaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576cardnalxh(seqidno:395)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatagcgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcaccacgtctggcctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcggctggtggagtctggggggggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtagctatggcatacactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatagggtatgatggacaggagaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgtcaaggggccgttgcaggagccgccatacgcttttgggatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26576carlxhaa序列(seqidno:396)：

malpvtalllplalllhaarpeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliysastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqhhvwpltfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvrlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssygihwvrqapgkglewvavigydgqekyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycvkgplqeppyafgmdvwgqgttvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578hcdna(seqidno:397)：

caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtagccgtggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatagggtatgatggacaggagaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgtcaaggggccgttgcaggagccgccatacgattatggaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctca。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578hcaa序列(seqidno:398)：

qvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssrgmhwvrqapgkglewvavigydgqekyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycvkgplqeppydygmdvwgqgttvtvss。

在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr1aa序列：ftfssrgmh(seqidno:399)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr2aa序列：vigydgqekyyadsvkg(seqidno:400)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其hccdr3：vkgplqeppydygmdv(seqidno:401)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578lcdna(seqidno:402)：

gaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatagcgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcaccacgtctggcctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578lcaa序列(seqidno:403)：

eivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliysastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqhhvwpltfgggtkveikr。

在进一步的实施方案中，本发明涉及lccdr1aa序列：rasqsvssnla(seqidno:404)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr2aa序列：sastrat(seqidno:405)。在进一步的实施方案中，本发明涉及其lccdr3aa序列：qqhhvwplt(seqidno:406)。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578cardnahxl(seqidno:407)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccgcaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtagccgtggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatagggtatgatggacaggagaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgtcaaggggccgttgcaggagccgccatacgattatggaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaagggggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatagcgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcaccacgtctggcctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578carhxlaa序列(seqidno:408)：

malpvtalllplalllhaarpqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssrgmhwvrqapgkglewvavigydgqekyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycvkgplqeppydygmdvwgqgttvtvssgstsgsgkpgsgegstkgeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliysastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqhhvwpltfgggtkveikr

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在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578cardnalxh(seqidno:409)：

atggcactccccgtaactgctctgctgctgccgttggcattgctcctgcacgccgcacgcccggaaatagtgatgacgcagtctccagccaccctgtctgtgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcagcaacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatagcgcatccaccagggccactggtatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagagttcactctcaccatcagcagcctgcagtctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcaccacgtctggcctctcacttttggcggagggaccaaggttgagatcaaacgggggtctacatccggctccgggaagcccggaagtggcgaaggtagtacaaaggggcaggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcgtctggattcaccttcagtagccgtggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatagggtatgatggacaggagaaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggcggtgtactactgcgtcaaggggccgttgcaggagccgccatacgattatggaatggacgtatggggccagggaacaactgtcaccgtctcctcagccgctgcccttgataatgaaaagtcaaacggaacaatcattcacgtgaagggcaagcacctctgtccgtcacccttgttccctggtccatccaagccattctgggtgttggtcgtagtgggtggagtcctcgcttgttactctctgctcgtcaccgtggcttttataatcttctgggttagatccaaaagaagccgcctgctccatagcgattacatgaatatgactccacgccgccctggccccacaaggaaacactaccagccttacgcaccacctagagatttcgctgcctatcggagcagggtgaagttttccagatctgcagatgcaccagcgtatcagcagggccagaaccaactgtataacgagctcaacctgggacgcagggaagagtatgacgttttggacaagcgcagaggacgggaccctgagatgggtggcaaaccaagacgaaaaaacccccaggagggtctctataatgagctgcagaaggataagatggctgaagcctattctgaaataggcatgaaaggagagcggagaaggggaaaagggcacgacggtttgtaccagggactcagcactgctacgaaggatacttatgacgctctccacatgcaagccctgccacctagg。

在进一步的实施方案中，本发明涉及克隆rd-26578carlxhaa序列(seqidno:410)：

malpvtalllplalllhaarpeivmtqspatlsvspgeratlscrasqsvssnlawyqqkpgqaprlliysastratgiparfsgsgsgteftltisslqsedfavyycqqhhvwpltfgggtkveikrgstsgsgkpgsgegstkgqvqlvesgggvvqpgrslrlscaasgftfssrgmhwvrqapgkglewvavigydgqekyyadsvkgrftisrdnskntlylqmnslraedtavyycvkgplqeppydygmdvwgqgttvtvssaaaldneksngtiihvkgkhlcpsplfpgpskpfwvlvvvggvlacysllvtvafiifwvrskrsrllhsdymnmtprrpgptrkhyqpyapprdfaayrsrvkfsrsadapayqqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr。

应当理解的是，本文所列举的序列可以自身使用、与本文所列举的一个或多个序列组合使用和/或并入细胞(诸如基于car或tcr的t细胞)中以用于免疫或其他疗法。应当进一步理解的是，这些序列可以根据本发明并入载体中以用于转导入、转染入细胞中，等等。

应当理解的是，不良事件可以通过以自杀基因转导免疫细胞(含有一个或多个car或tcr)来最小化。将诱导型“启动”或“加速器”开关纳入免疫细胞中也是期望的。合适的技术包括在以本发明的car构建体转导细胞之前、之后或同一时间使用诱导型胱天蛋白酶-9(美国申请2011/0286980)或胸苷激酶。用于引入自杀基因和/或“启动”开关的另外的方法包括talens、锌指、rnai、sirna、shrna、反义技术及本领域已知的其他技术。

根据本发明，另外的启动-关闭或其他类型的控制开关技术可以纳入本文。这些技术可以利用使用二聚体化域及可选的此类域二聚体化的活化剂。这些技术包括例如wuetal.,science2014350(6258)(其全部内容以引用方式并入本文)中所描述的技术，此类技术利用某些细胞中的fkbp/rapalog二聚体化系统。另外的二聚体化技术描述于例如feganetal.chem.rev.2010,110,3315–3336及美国专利no.5,830,462；5,834,266；5,869,337；和6,165,787号中，其全部内容亦以引用方式并入本文。另外的二聚体化对可以包括环孢菌素a/亲环蛋白(cyclophilin)、受体、雌激素/雌激素受体(可选地使用他莫昔芬(tamoxifen))、糖皮质激素/糖皮质激素受体、四环素/四环素受体、维生素d/维生素d受体。二聚体化技术的进一步实例可在例如wo2014/127261、wo2015/090229、us2014/0286987、us2015/0266973、us2016/0046700、美国专利no.8,486,693号、us2014/0171649、us2012/0130076(其全部内容以引用方式进一步并入本文)中找到。

iv.载体、细胞及医药组合物

在某些方面中，本发明提供包含本发明的多核苷酸的载体。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文所描述的编码car或tcr的多核苷酸的载体或载体组。在其它实施方案中，本发明涉及包含如本文所公开的编码特异性结合bcma的抗体或抗原结合分子的多核苷酸的载体或载体组。

本领域中已知的任何载体可适合用于本发明。在一些实施方案中，载体为病毒载体。在一些实施方案中，载体为逆转录病毒载体(诸如pmsvg1)、dna载体、鼠白血病病毒载体、sfg载体、质粒、rna载体、腺病毒载体、杆状病毒载体(baculoviralvector)、埃巴病毒载体(epsteinbarrviralvector)、乳多泡病毒载体(papovaviralvector)、牛痘病毒载体(vacciniaviralvector)、单纯疱疹病毒载体(herpessimplexviralvector)、腺病毒相关载体(aav)、慢病毒载体(诸如pgar)或它们的任何组合。

pgar序列如下：

ctgacgcgccctgtagcggcgcattaagcgcggcgggtgtggtggttacgcgcagcgtgaccgctacacttgccagcgccctagcgcccgctcctttcgctttcttcccttcctttctcgccacgttcgccggctttccccgtcaagctctaaatcgggggctccctttagggttccgatttagtgctttacggcacctcgaccccaaaaaacttgattagggtgatggttcacgtagtgggccatcgccctgatagacggtttttcgccctttgacgttggagtccacgttctttaatagtggactcttgttccaaactggaacaacactcaaccctatctcggtctattcttttgatttataagggattttgccgatttcggcctattggttaaaaaatgagctgatttaacaaaaatttaacgcgaattttaacaaaatattaacgcttacaatttgccattcgccattcaggctgcgcaactgttgggaagggcgatcggtgcgggcctcttcgctattacgccagctggcgaaagggggatgtgctgcaaggcgattaagttgggtaacgccagggttttcccagtcacgacgttgtaaaacgacggccagtgaattgtaatacgactcactatagggcgacccggggatggcgcgccagtaatcaattacggggtcattagttcatagcccatatatggagttccgcgttacataacttacggtaaatggcccgcctggctgaccgcccaacgacccccgcccattgacgtcaataatgacgtatgttcccatagtaacgccaatagggactttccattgacgtcaatgggtggagtatttacggtaaactgcccacttggcagtacatcaagtgtatcatatgccaagtacgccccctattgacgtcaatgacggtaaatggcccgcctggcattatgcccagtacatgaccttatgggactttcctacttggcagtacatctacgtattagtcatcgctattaccatgctgatgcggttttggcagtacatcaatgggcgtggatagcggtttgactcacggggatttccaagtctccaccccattgacgtcaatgggagtttgttttggcaccaaaatcaacgggactttccaaaatgtcgtaacaactccgccccattgacgcaaatgggcggtaggcgtgtacggtgggaggtctatataagcagagctggtttagtgaaccggggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcagtggcgcccgaacagggacttgaaagcgaaagggaaaccagaggagctctctcgacgcaggactcggcttgctgaagcgcgcacggcaagaggcgaggggcggcgactggtgagtacgccaaaaattttgactagcggaggctagaaggagagagatgggtgcgagagcgtcagtattaagcgggggagaattagatcgcgatgggaaaaaattcggttaaggccagggggaaagaaaaaatataaattaaaacatatagtatgggcaagcagggagctagaacgattcgcagttaatcctggcctgttagaaacatcagaaggctgtagacaaatactgggacagctacaaccatcccttcagacaggatcagaagaacttagatcattatataatacagtagcaaccctctattgtgtgcatcaaaggatagagataaaagacaccaaggaagctttagacaagatagaggaagagcaaaacaaaagtaagaccaccgcacagcaagccgccgctgatcttcagacctggaggaggagatatgagggacaattggagaagtgaattatataaatataaagtagtaaaaattgaaccattaggagtagcacccaccaaggcaaagagaagagtggtgcagagagaaaaaagagcagtgggaataggagctttgttccttgggttcttgggagcagcaggaagcactatgggcgcagcgtcaatgacgctgacggtacaggccagacaattattgtctggtatagtgcagcagcagaacaatttgctgagggctattgaggcgcaacagcatctgttgcaactcacagtctggggcatcaagcagctccaggcaagaatcctggctgtggaaagatacctaaaggatcaacagctcctggggatttggggttgctctggaaaactcatttgcaccactgctgtgccttggaatgctagttggagtaataaatctctggaacagatttggaatcacacgacctggatggagtgggacagagaaattaacaattacacaagcttaatacactccttaattgaagaatcgcaaaaccagcaagaaaagaatgaacaagaattattggaattagataaatgggcaagtttgtggaattggtttaacataacaaattggctgtggtatataaaattattcataatgatagtaggaggcttggtaggtttaagaatagtttttgctgtactttctatagtgaatagagttaggcagggatattcaccattatcgtttcagacccacctcccaaccccgaggggacccgacaggcccgaaggaatagaagaagaaggtggagagagagacagagacagatccattcgattagtgaacggatctcgacggtatcggttaacttttaaaagaaaaggggggattggggggtacagtgcaggggaaagaatagtagacataatagcaacagacatacaaactaaagaattacaaaaacaaattacaaaattcaaaattttatcgcgatcgcggaatgaaagaccccacctgtaggtttggcaagctagcttaagtaacgccattttgcaaggcatggaaaatacataactgagaatagagaagttcagatcaaggttaggaacagagagacagcagaatatgggccaaacaggatatctgtggtaagcagttcctgccccggctcagggccaagaacagatggtccccagatgcggtcccgccctcagcagtttctagagaaccatcagatgtttccagggtgccccaaggacctgaaaatgaccctgtgccttatttgaactaaccaatcagttcgcttctcgcttctgttcgcgcgcttctgctccccgagctcaataaaagagcccacaacccctcactcggcgcgccagtccttcgaagtagatctttgtcgatcctaccatccactcgacacacccgccagcggccgctgccaagcttccgagctctcgaattaattcacggtacccaccatggcctagggagactagtcgaatcgatatcaacctctggattacaaaatttgtgaaagattgactggtattcttaactatgttgctccttttacgctatgtggatacgctgctttaatgcctttgtatcatgctattgcttcccgtatggctttcattttctcctccttgtataaatcctggttgctgtctctttatgaggagttgtggcccgttgtcaggcaacgtggcgtggtgtgcactgtgtttgctgacgcaacccccactggttggggcattgccaccacctgtcagctcctttccgggactttcgctttccccctccctattgccacggcggaactcatcgccgcctgccttgcccgctgctggacaggggctcggctgttgggcactgacaattccgtggtgttgtcggggaagctgacgtccttttcatggctgctcgcctgtgttgccacctggattctgcgcgggacgtccttctgctacgtcccttcggccctcaatccagcggaccttccttcccgcggcctgctgccggctctgcggcctcttccgcgtcttcgccttcgccctcagacgagtcggatctccctttgggccgcctccccgcctggttaattaaagtacctttaagaccaatgacttacaaggcagctgtagatcttagccactttttaaaagaaaaggggggactggaagggcgaattcactcccaacgaagacaagatctgctttttgcttgtactgggtctctctggttagaccagatctgagcctgggagctctctggctaactagggaacccactgcttaagcctcaataaagcttgccttgagtgcttcaagtagtgtgtgcccgtctgttgtgtgactctggtaactagagatccctcagacccttttagtcagtgtggaaaatctctagcaggcatgccagacatgataagatacattgatgagtttggacaaaccacaactagaatgcagtgaaaaaaatgctttatttgtgaaatttgtgatgctattgctttatttgtaaccattataagctgcaataaacaagttaacaacaacaattgcattcattttatgtttcaggttcagggggaggtgtgggaggttttttggcgcgccatcgtcgaggttccctttagtgagggttaattgcgagcttggcgtaatcatggtcatagctgtttcctgtgtgaaattgttatccgctcacaattccacacaacatacgagccggaagcataaagtgtaaagcctggggtgcctaatgagtgagctaactcacattaattgcgttgcgctcactgcccgctttccagtcgggaaacctgtcgtgccagctgcattaatgaatcggccaacgcgcggggagaggcggtttgcgtattgggcgctcttccgcttcctcgctcactgactcgctgcgctcggtcgttcggctgcggcgagcggtatcagctcactcaaaggcggtaatacggttatccacagaatcaggggataacgcaggaaagaacatgtgagcaaaaggccagcaaaaggccaggaaccgtaaaaaggccgcgttgctggcgtttttccataggctccgcccccctgacgagcatcacaaaaatcgacgctcaagtcagaggtggcgaaacccgacaggactataaagataccaggcgtttccccctggaagctccctcgtgcgctctcctgttccgaccctgccgcttaccggatacctgtccgcctttctcccttcgggaagcgtggcgctttctcatagctcacgctgtaggtatctcagttcggtgtaggtcgttcgctccaagctgggctgtgtgcacgaaccccccgttcagcccgaccgctgcgccttatccggtaactatcgtcttgagtccaacccggtaagacacgacttatcgccactggcagcagccactggtaacaggattagcagagcgaggtatgtaggcggtgctacagagttcttgaagtggtggcctaactacggctacactagaagaacagtatttggtatctgcgctctgctgaagccagttaccttcggaaaaagagttggtagctcttgatccggcaaacaaaccaccgctggtagcggtggtttttttgtttgcaagcagcagattacgcgcagaaaaaaaggatctcaagaagatcctttgatcttttctacggggtctgacgctcagtggaacgaaaactcacgttaagggattttggtcatgagattatcaaaaaggatcttcacctagatccttttaaattaaaaatgaagttttaaatcaatctaaagtatatatgagtaaacttggtctgacagttaccaatgcttaatcagtgaggcacctatctcagcgatctgtctatttcgttcatccatagttgcctgactccccgtcgtgtagataactacgatacgggagggcttaccatctggccccagtgctgcaatgataccgcgagacccacgctcaccggctccagatttatcagcaataaaccagccagccggaagggccgagcgcagaagtggtcctgcaactttatccgcctccatccagtctattaattgttgccgggaagctagagtaagtagttcgccagttaatagtttgcgcaacgttgttgccattgctacaggcatcgtggtgtcacgctcgtcgtttggtatggcttcattcagctccggttcccaacgatcaaggcgagttacatgatcccccatgttgtgcaaaaaagcggttagctccttcggtcctccgatcgttgtcagaagtaagttggccgcagtgttatcactcatggttatggcagcactgcataattctcttactgtcatgccatccgtaagatgcttttctgtgactggtgagtactcaaccaagtcattctgagaatagtgtatgcggcgaccgagttgctcttgcccggcgtcaatacgggataataccgcgccacatagcagaactttaaaagtgctcatcattggaaaacgttcttcggggcgaaaactctcaaggatcttaccgctgttgagatccagttcgatgtaacccactcgtgcacccaactgatcttcagcatcttttactttcaccagcgtttctgggtgagcaaaaacaggaaggcaaaatgccgcaaaaaagggaataagggcgacacggaaatgttgaatactcatactcttcctttttcaatattattgaagcatttatcagggttattgtctcatgagcggatacatatttgaatgtatttagaaaaataaacaaataggggttccgcgcacatttccccgaaaagtgccac

下文列出pgar载体图谱：

合适的另外的示例性载体包括例如pbabe-puro、pbabe-neo大tcdna、pbabe-hygro-htert、pmko.1gfp、mscv-ires-gfp、pmscvpig(puroiresgfp空质粒)、pmscv-loxp-dsred-loxp-egfp-puro-wpre、mscvires萤光素酶、pmig、mdh1-pgk-gfp_2.0、ttrmpvir、pmscv-ires-mcherryfp、pretroxgfpt2acre、prxtn、plncexp及plxin-luc。

在其他方面中，本发明提供包含本发明的多核苷酸或载体的细胞。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文所描述的编码car或tcr的多核苷酸的细胞、体外细胞。在一些实施方案中，本发明涉及包含如本文所公开的编码特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸的细胞，例如体外细胞。在其它实施方案中，本发明涉及包含由本文所公开的编码car或tcr的多核苷酸所编码的多肽的体外细胞。在其它实施方案中，本发明涉及包含由本文所公开的编码特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸所编码的多肽的细胞、体外细胞。

任何细胞均可以作为用于本发明的多核苷酸、载体或多肽的宿主细胞。在一些实施方案中，细胞可以为原核细胞、真菌细胞、酵母细胞或高等真核细胞，诸如哺乳动物细胞。合适的原核细胞包括但不限于真细菌，诸如革兰氏阴性或革兰氏阳性微生物，例如肠道菌科(enterobactehaceae)，诸如埃希氏菌属(escherichia)，例如大肠杆菌(e.coli)；肠杆菌属(enterobacter)；欧文氏菌属(erwinia)；克雷伯氏菌属(klebsiella)；变形杆菌属(proteus)；沙门氏菌属(salmonella)，例如鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)；沙雷氏菌属(serratia)，例如粘质沙雷氏菌(serratiamarcescans)及志贺氏菌属(shigella)；杆菌，诸如枯草芽孢杆菌及地衣芽孢杆菌(bacilluslicheniformis)；假单胞菌属，诸如绿脓假单胞菌；及链霉菌属。在一些实施方案中，细胞为人细胞。在一些实施方案中，细胞为免疫细胞。在一些实施方案中，免疫细胞选自由下列组成的组：t细胞、b细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、tcr表达细胞、天然杀伤(nk)细胞、树突细胞、粒细胞、先天淋巴样细胞、巨核细胞、单核细胞、巨噬细胞、血小板、胸腺细胞及髓样细胞。在一个实施方案中，免疫细胞为t细胞。在另一个实施方案中，免疫细胞为nk细胞。在某些实施方案中，t细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(til)、自体t细胞、工程化自体t细胞(eact^tm)、同种异体t细胞、异源t细胞或它们的任何组合。

本发明的细胞可以经由本领域已知的任何来源取得。例如，t细胞可以在体外从造血干细胞群分化，或者t细胞可以从受试者取得。t细胞可以从例如外周血单个核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织及肿瘤取得。此外，t细胞可以源自一个或多个本领域中可用的t细胞系。t细胞也可以使用熟练技术人员已知的任何数目的技术(诸如ficoll^tm分离术和/或单采血液成分术)从受试者采集的血液单位取得。在某些实施方案中，通过单采血液成分术收集的细胞经洗涤以除去血浆部分，并且放置在适当的缓冲液或培养基中以进行后续处理。在一些实施方案中，该细胞以pbs洗涤。可理解的是，洗涤步骤可通过诸如使用半自动化无逆流离心机，例如cobe^tm2991细胞处理器、baxtercytomate^tm等来进行。在一些实施方案中，经洗涤的细胞再悬浮于一种或多种生物相容的缓冲液，或其他具有或不具有缓冲液的盐水溶液中。在某些实施方案中，可以除去单采血液成分术样品的不想要的组分。分离t细胞以用于t细胞疗法的其他方法公开于美国专利公开文本no.2013/0287748(其全部内容以引用方式并入本文)中。

在某些实施方案中，t细胞通过溶解红血球并耗尽单核细胞而从pbmc中分离，例如经由percoll^tm梯度，通过离心来分离。在一些实施方案中，t细胞的特定亚群，诸如cd28⁺、cd4⁺、cd8⁺、cd45ra⁺及cd45ro⁺t细胞可以通过本领域中已知的正或负选择技术进一步分离。例如，通过负选择进行的t细胞群富集可以使用针对经负选择的细胞所特有的表面标志物的抗体组合来完成。在一些实施方案中，可以使用细胞分选和/或经由负磁性免疫粘附或流式细胞术(其使用针对存在于经负选择的细胞上的细胞表面标志物的单克隆抗体混合物进行)选择。例如，为了通过负选择来富集cd4⁺细胞，单克隆抗体混合物通常包括针对cd14、cd20、cd11b、cd16、hla-dr及cd8的抗体。在某些实施方案中，使用流式细胞术及细胞分选来分离用于本发明的感兴趣的细胞群。

在一些实施方案中，pbmc使用如本文所描述的方法而直接用于以免疫细胞(如car或tcr)进行的遗传修饰。在某些实施方案中，将pbmc分离后，可进一步分离出t淋巴细胞，并在遗传修饰和/或扩增前或后将细胞毒性及辅助t淋巴细胞两者分选成初始t细胞、记忆t细胞及效应t细胞亚群。

在一些实施方案中，通过鉴别与cd8⁺细胞的初始细胞、中央记忆细胞及效应细胞类型中每种相关联的细胞表面抗原来将cd8+细胞进一步分选成初始细胞、中央记忆细胞及效应细胞。在一些实施方案中，中央记忆t细胞的表型标志物的表达包括cd45ro、cd62l、ccr7、cd28、cd3及cd127且为粒酶b阴性。在一些实施方案中，中央记忆t细胞为cd45ro⁺、cd62l⁺、cd8⁺t细胞。在一些实施方案中，效应t细胞为cd62l、ccr7、cd28及cd127阴性且为粒酶b和穿孔蛋白阳性。在某些实施方案中，将cd4⁺t细胞进一步分选成亚群。例如，可以通过鉴别具有细胞表面抗原的细胞群将cd4⁺t辅助细胞分选为初始细胞、中央记忆及效应细胞。

在一些实施方案中，免疫细胞诸如t细胞在分离后使用已知方法进行遗传修饰，或者免疫细胞在经遗传修饰前在体外活化及扩增(或者，在祖细胞的情况下为分化)。在另一个实施方案中，免疫细胞诸如t细胞以本文所描述的嵌合抗原受体进行遗传修饰(例如用包含一个或多个编码car的核苷酸序列的病毒载体转导)，然后在体外活化及扩增。用于活化及扩增t细胞的方法为本领域所已知且描述于例如美国专利no.6,905,874；6,867,041；和6,797,514号；和pct公开文本no.wo2012/079000(其全部内容以引用方式并入本文)中。一般而言，此类方法包括将pbmc或分离的t细胞在具有适当细胞因子(诸如il-2)的培养基中与刺激剂和共刺激剂(诸如抗-cd3和抗-cd28抗体，通常粘附在珠或其他表面上)接触。粘附在相同珠上的抗cd3和抗cd28抗体充当“替代”抗原呈递细胞(apc)。一种实例为系统，用于生理活化人t细胞的cd3/cd28活化剂/刺激剂系统。在其它实施方案中，使用诸如美国专利no.6,040,177和5,827,642号及pct公开文本no.wo2012/129514(其全部内容以引用方式并入本文)中描述的方法，以饲养细胞及合适的抗体和细胞因子活化并刺激t细胞以进行增殖。

在某些实施方案中，从供体受试者获得t细胞。在一些实施方案中，供体受试者为患有癌症或肿瘤的人类患者。在其它实施方案中，供体受试者为未患有癌症或肿瘤的人类患者。

本发明的其他方面涉及包含本文所描述的多核苷酸、本文所描述的载体、本文所描述的多肽或本文所描述的体外细胞的组合物。在一些实施方案中，组合物包含医药上可接受的载体、稀释剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。在一些实施方案中，组合物包含赋形剂。在一个实施方案中，组合物包含编码car或tcr的多核苷酸，其中car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，组合物包含由本发明的多核苷酸编码的car或tcr，其中car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，组合物包含含有编码car或tcr的多核苷酸的t细胞，其中car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，组合物包含由本发明的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子。在另一个实施方案中，组合物包含含有多核苷酸的体外细胞，该多核苷酸编码由本发明的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子。

在一些实施方案中，组合物包括超过一种针对bcma的不同抗原结合分子。在一些实施方案中，组合物包括超过一种针对bcma的抗原结合分子，其中针对bcma的抗原结合分子与超过一种表位结合。在一些实施方案中，抗原结合分子将不会彼此竞争与bcma结合。在一些实施方案中，本文所提供的任何抗原结合分子一起组合在医药组合物中。

在其它实施方案中，组合物经选择以用于胃肠外递送、用于吸入或用于通过消化道递送，诸如口服。制备此类医药上可接受的组合物在本领域技术人员的能力内。在某些实施方案中，缓冲液用于将该组合物维持在生理ph或稍低的ph值，通常在约5至约8的ph范围内。在某些实施方案中，当考虑胃肠外施用时，组合物为无热原、胃肠外可接受的水溶液形式，其包含在医药上可接受的媒介物中的针对bcma的期望的抗原结合分子，具有或不具有另外的治疗剂。在某些实施方案中，用于胃肠外注射的媒介物为无菌蒸馏水，其中针对bcma的抗原结合分子，加上或不加上至少一种额外的治疗剂配制成经适当保存的无菌的等张溶液。在某些实施方案中，制备涉及具有能提供产品受控或持续释放的聚合性化合物(诸如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠或脂质体的期望分子的配制剂，然后该配制剂经由贮积注射(depotinjection)来递送。在某些实施方案中，使用可植入的药物递送装置来引入期望的分子。

v.本发明的方法

本发明的另一方面涉及制造表达car或tcr的细胞的方法，其包含在合适的条件下用本文所公开的多核苷酸转导细胞。在一些实施方案中，方法包含用编码car或tcr的多核苷酸转导细胞，其中car或tcr包含如本文所公开的特异性结合bcma的抗原结合分子。在一些实施方案中，方法包含用包含编码car或tcr的多核苷酸的载体转导细胞，其中car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在其它实施方案中，方法包含用编码如本文所公开的特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸转导细胞。在一些实施方案中，方法包含用含有编码如本文所描述的特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸的载体转导细胞。在一些实施方案中，方法进一步包含分离细胞。

本发明的另一方面涉及诱导针对肿瘤的免疫性的方法，其包含对受试者施用有效量的细胞，该细胞包含如本文所描述的多核苷酸、如本文所描述的载体或如本文所描述的car或tcr。在一个实施方案中，方法包含对受试者施用有效量的细胞，该细胞包含编码car或tcr的多核苷酸，其中car或tcr包含如本文所公开的特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，方法包含对受试者施用有效量的包含载体的细胞，该载体含有编码car或tcr的多核苷酸，其中car或tcr包含如本文所公开的特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，方法包含对受试者施用有效量的细胞，该细胞包含由本文所公开的多核苷酸编码的car或tcr，其中car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在其它实施方案中，方法包含对受试者施用有效量的细胞，该细胞包含编码如本文所公开的特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中，方法包含对受试者施用有效量的包含载体的细胞，该载体包含编码如本文所公开的特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中，方法包含对受试者施用有效量的细胞，该细胞包含由本文所公开的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子，其中抗体或其抗原结合分子特异性结合bcma。

本发明的另一方面涉及诱导受试者的免疫应答的方法，其包含施用有效量的本申请的工程化免疫细胞。在一些实施方案中，免疫应答为t细胞介导的免疫应答。在一些实施方案中，t细胞介导的免疫应答针对一个或多个靶细胞。在一些实施方案中，工程化免疫细胞包含car或tcr。在一些实施方案中，靶细胞为肿瘤细胞。

本发明的另一方面涉及用于治疗或预防恶性肿瘤的方法，该方法包含对有此需要的受试者施用有效量的至少一种本文所描述的分离的抗原结合分子或至少一种免疫细胞，其中免疫细胞包含至少一种car、tcr和/或如本文所描述的分离的抗原结合分子。

本发明的另一方面涉及治疗有此需要的受试者的过度增殖病症或炎性疾病的方法，其包含对受试者施用本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体、本文所公开的car或tcr、本文所公开的细胞或本文所公开的组合物。在一些实施方案中，炎性疾病选自由下列组成的组：类风湿性关节炎、银屑病、变态反应、哮喘、自身免疫性疾病(诸如克罗恩氏症)、ibd、纤维肌痛、肥大细胞增多、乳糜泻及它们的任何组合。另外，本发明可用于治疗糖尿病，尤其是1型糖尿病。

本发明的另一方面涉及治疗有此需要的受试者的癌症的方法，其包含对受试者施用本文所公开的多核苷酸、本文所公开的载体、本文所公开的car或tcr、本文所公开的细胞或本文所公开的组合物。在一个实施方案中，方法包含施用编码car或tcr的多核苷酸，其中car或tcr包含如本文所公开的特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，方法包含施用含有编码car或tcr的多核苷酸的载体，其中car或tcr包含如本文所公开的特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，方法包含施用由本文所公开的多核苷酸编码的car或tcr，其中car或tcr包含特异性结合bcma的抗原结合分子。在另一个实施方案中，方法包含施用包含编码car或tcr的多核苷酸或包含编码car或tcr的多核苷酸的载体的细胞，其中car或tcr包含如本文所公开的特异性结合bcma的抗原结合分子。在其它实施方案中，方法包含施用如本文所公开的编码特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中，方法包含施用载体，该载体包含编码如本文所公开的特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。在另一个实施方案中，方法包含施用由本文所公开的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子，其中抗体或其抗原结合分子特异性结合bcma。在另一个实施方案中，方法包含施用包含如本文所公开的编码特异性结合bcma的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸或包含多核苷酸的载体的细胞。

在一些实施方案中，针对bcma的抗原结合分子单独施用。在某些实施方案中，针对bcma的抗原结合分子以car、tcr或其他免疫细胞的一部分的形式施用。在此类免疫细胞中，针对bcma的抗原结合分子可以在相同的启动子区控制，或分别的启动子控制下。在某些实施方案中，编码针对bcma的蛋白剂和/或抗原结合分子的基因可以在分别的载体中。

在一些实施方案中，治疗有此需要的受试者的癌症的方法包含t细胞疗法。在一个实施方案中，本发明的t细胞疗法为工程化自体细胞疗法(eact^tm)。根据此实施方案，方法可以包括从患者收集血细胞。然后，分离的血细胞(例如t细胞)可以经工程化改造以表达本发明的抗bcmacar(“抗bcmacart细胞”)。在一个具体的实施方案中，将抗bcmacart细胞施用于患者。在一些实施方案中，抗bcmacart细胞治疗患者的肿瘤或癌症。在一个实施方案中，抗bcmacart细胞缩小肿瘤或癌症的尺寸。

在一些实施方案中，从患者获得用于t细胞疗法的供体t细胞(例如用于自体t细胞疗法)。在其它实施方案中，从非患者的受试者获得用于t细胞疗法的供体t细胞。

t细胞可以以治疗有效量施用。例如，t细胞的治疗有效量可为至少约10⁴个细胞、至少约10⁵个细胞、至少约10⁶个细胞、至少约10⁷个细胞、至少约10⁸个细胞、至少约10⁹个细胞、至少约10¹⁰个细胞或至少约10¹¹个细胞。在另一个实施方案中，t细胞的治疗有效量为约10⁴个细胞、约10⁵个细胞、约10⁶个细胞、约10⁷个细胞或约10⁸个细胞。在一个具体的实施方案中，抗bcmacart细胞的治疗有效量为约2x10⁶个细胞/kg、约3x10⁶个细胞/kg、约4x10⁶个细胞/kg、约5x10⁶个细胞/kg、约6x10⁶个细胞/kg、约7x10⁶个细胞/kg、约8x10⁶个细胞/kg、约9x10⁶个细胞/kg、约1x10⁷个细胞/kg、约2x10⁷个细胞/kg、约3x10⁷个细胞/kg、约4x10⁷个细胞/kg、约5x10⁷个细胞/kg、约6x10⁷个细胞/kg、约7x10⁷个细胞/kg、约8x10⁷个细胞/kg、或约9x10⁷个细胞/kg。

本发明的另一方面涉及诊断、检测或验证的方法。在一些实施方案中，抗原结合分子作为诊断或验证工具。在某些实施方案中，本文所公开的抗原结合分子用于测定存在于样品和/或受试者中的bcma的量。在一些实施方案中，诊断性抗原结合分子不是中和性的。在一些实施方案中，本文所公开的抗原结合分子用于或提供在用于检测哺乳动物组织或细胞中的bcma的测定试剂盒和/或方法中以筛检/诊断与bcma的量的变化有关的疾病或病症。在一些实施方案中，试剂盒包含与bcma结合的抗原结合分子，连同用于指示该抗原结合分子与bcma结合(若出现的话)，及可选地，bcma蛋白的水平的装置(means)。用于指示存有抗原结合分子的各种装置均可使用。例如荧光团、其他分子探针或酶可以与抗原结合分子连接并可以以各种方式观察该抗原结合分子的存在。如本领域技术人员将可理解，抗原结合分子的结合程度可以用来测定样品中有多少bcma。

v.a.癌症治疗

本发明的方法可以用于治疗受试者的癌症、缩小肿瘤尺寸、杀死肿瘤细胞、防止肿瘤细胞增殖、防止肿瘤生长、从患者排除肿瘤、防止肿瘤复发、防止肿瘤转移、诱导患者缓解或它们的任何组合。在某些实施方案中，方法诱导完整响应。在其它实施方案中，方法引起部分响应。

可以治疗的癌症包括未血管化、基本上尚未血管化或血管化的肿瘤。癌症也可以包括实体瘤或非实体瘤。在一些实施方案中，癌症为造血癌症。在一些实施方案中，癌症为白细胞的癌症。在其它实施方案中，癌症为浆细胞的癌症。在一些实施方案中，癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤、何杰金(hodgkin)氏病、非何杰金氏淋巴瘤(nhl)、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤(pmbc)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、转化的滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤(smzl)、慢性或急性白血病、髓样疾病，包括但不限于急性髓样白血病(aml)、慢性髓样白血病(cml)、急性淋巴母细胞性白血病(all)(包括非t细胞all)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、t细胞淋巴瘤、一种或多种b细胞急性淋巴样白血病(ball)、t细胞急性淋巴样白血病(tall)、急性淋巴样白血病(all)、慢性髓性白血病(cml)、b细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞新生物、伯基特(burkitt)氏淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、发细胞性白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增殖性状况、malt淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、骨髓增生异常及骨髓增生异常综合征(mds)、噬血细胞综合征(巨噬细胞活化综合征(mas)和嗜血细胞性淋巴组织球增多(hemophagocyticlymphohistocytosis，hlh))、慢性或急性肉芽肿病、大细胞肉芽肿、白细胞粘附缺陷、浆母细胞淋巴瘤、浆细胞样树突细胞新生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(waldestrommacroglobulinemia)、浆细胞增殖性病症(例如无症状的骨髓瘤(郁积型多发性骨髓瘤或无痛骨髓瘤))、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(mgus)、浆细胞瘤(例如浆细胞恶液质、孤立性骨髓瘤、孤立性浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤和多发性浆细胞瘤)、全身性淀粉样蛋白轻链淀粉样变性、poems综合征(crow-fukase综合征、takatsuki病、pep综合征)或它们的组合。在一个实施方案中，癌症为骨髓瘤。在一个具体的实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，方法可以进一步包括施用化疗剂。在某些实施方案中，选择的化疗剂是淋巴消减(预调理)化疗剂。有益的预调理治疗方案以及相关的有益生物标志物描述于美国临时专利申请62/262,143和62/167,750，其通过引用整体并入本文。这些描述了例如调理需要t细胞疗法的患者的方法，包括对患者施用规定的有益剂量的环磷酰胺(200mg/m²/天-2000mg/m²/天)和规定剂量的氟达拉滨(20mg/m²/天-900mg/m²/天)。优选的剂量方案涉及治疗患者，包括每天对患者施用约500mg/m²/天的环磷酰胺和约60mg/m²/天的氟达拉滨，持续3天，然后对患者施用治疗有效量的工程化t细胞。

在其他实施方案中，抗原结合分子，转导的(或以其他方式工程化的)细胞(例如car或tcr)和化疗剂各自以有效治疗受试者的疾病或状况的量施用。

在某些实施方案中，包含本文公开的表达car和/或tcr的免疫效应细胞的组合物可以与任何数目的化疗剂联合施用。化疗剂的实例包括烷化剂类(alkylatingagents)，诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)(cytoxantm)；磺酸烷基酯类(alkylsulfonates)，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamineresume)；氮芥类(nitrogenmustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；亚硝脲类(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素c(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤、和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、5-fu；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(folinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinicacid)；安吖啶(amsacrine)；曲布赛(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defosfamide)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；鬼臼酸(podophyllinicacid)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；雷佐生(razoxane)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托辛(gacytosine)；阿糖胞苷(arabinoside)(“ara-c”)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如帕利他塞(paclitaxel)(taxoltm,bristol-myerssquibb)和多西他塞(doxetaxel)(rhone-poulencrorer)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；铂类似物，诸如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(vp-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；丝裂霉素c；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；xeloda；伊本膦酸盐(ibandronate)；cpt-11；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；二氟甲基鸟氨酸(dmfo)；维a酸(retinoicacid)衍生物，如targretintm(贝沙罗汀(bexarotene))、panretin^tm、(阿利维a酸(alitretinoin))；ontaktm(denileukindiftitox)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；卡培他滨(capecitabine)；和上述任何物质的药物可接受盐、酸或衍生物。在一些实施方案中，可以与抗激素剂联合施用包含car和/或tcr表达性免疫效应细胞的组合物，所述抗激素剂作用为调节或抑制激素对肿瘤的作用，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、奇沃昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(fareston)；和抗雄激素诸如氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)、和戈舍瑞林(goserelin)；和上述任何物质的药物可接受盐、酸或衍生物。在适当的情况下也施用化疗剂的组合，包括但不限于chop，即环磷酰胺多柔比星(羟基多柔比星)、长春新碱和泼尼松

在一些实施方案中，在施用工程化细胞或核酸同时或之后一周内施用化疗剂。在其他实施方案中，在施用工程化细胞或核酸后1至4周或1周至1个月，1周至2个月，1周至3个月，1周至6个月，1周至9个月或1周至12个月施用化疗剂。在一些实施方案中，化疗剂在施用细胞或核酸之前至少1个月施用。在一些实施方案中，该方法还包括施用两种或更多种化疗剂。

多种另外的治疗剂可以与本文所述的组合物联合使用。例如，潜在有用的另外的治疗剂包括pd-1抑制剂，例如纳武单抗(nivolumab)派姆单抗(pembrolizumab)派姆单抗、阿巴伏单抗(pidilizumab)(curetech)和阿特珠单抗(atezolizumab)(roche)。

适合于与本发明组合使用的另外的治疗剂包括但不限于伊布替尼(ibrutinib)奥法木单抗(ofatumumab)利妥昔单抗(rituximab)贝伐单抗(bevacizumab)曲妥珠单抗(trastuzumab)trastuzumabemtansine伊马替尼(imatinib)西妥昔单抗(cetuximab)帕尼单抗(panitumumab)卡妥索单抗(catumaxomab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、奥法木单抗、托西莫单抗(tositumomab)、本妥昔单抗(brentuximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、阿法替尼afatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、来那替尼(neratinib)、阿昔替尼(axitinib)、马赛替尼(masitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、toceranib、来他替尼(lestaurtinib)、阿昔替尼(axitinib)、西地尼布(cediranib)、乐伐替尼(lenvatinib)、尼达尼布(nintedanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、司马沙尼(semaxanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替瓦沙尼(tivozanib)、托西雷尼(toceranib)、凡德他尼、恩曲替尼(entrectinib)、卡博替尼(cabozantinib)、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕纳替尼(ponatinib)、雷多替尼(radotinib)、博舒替尼(bosutinib)、来他替尼(lestaurtinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、帕利替尼(pacritinib)、考比替尼(cobimetinib)、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)、必尼美替尼(binimetinib)、阿雷替尼(alectinib)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿迪波太(adipotide)、地尼白介素(denileukindiftitox)、mtor抑制剂诸如依维莫司(everolimus)和西罗莫司(temsirolimus)、hedgehog抑制剂诸如索尼得吉(sonidegib)和维莫得告(vismodegib)、cdk抑制剂诸如cdk抑制剂(帕博西尼(palbociclib))。

在另外的实施方案中，与消炎剂一起施用包含含有car和/或tcr的免疫细胞的组合物。消炎剂或药物可以包括但不限于类固醇和糖皮质激素(包括倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、地塞米松(dexamethasone)、乙酸氢化可的松、氢化可的松、氢化可的松、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcinolone))、非类固醇类消炎药(nsaids)，包括阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特(leflunomide)、抗tnf药物、环磷酰胺和麦考酚酯(mycophenolate)。示例性的nsaid包括布洛芬、萘普生、萘普生钠、cox-2抑制剂和唾液酸化物(sialylate)。示例性镇痛剂包括扑热息痛(acetaminophen)、羟考酮(oxycodone)、曲马多或盐酸丙氧芬(tramadolofproporxyphenehydrochloride)。示例性糖皮质激素包括可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙或泼尼松。示例性生物反应调节剂包括针对细胞表面标志物(例如cd4，cd5等)的分子、细胞因子抑制剂如tnf拮抗剂，(例如依那西普(etanercept)阿达木单抗(adalimumab)和英夫利昔单抗(infliximab)生物反应调节剂包括单克隆抗体以及重组形式的分子。示例性的dmard包括硫唑嘌呤(azathioprine)、环磷酰胺、环孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、羟氯喹、gold(口服(金诺芬(auranofin))和肌内)和米诺环素(minocycline)。

在某些实施方案中，与细胞因子联合施用本文所述的组合物。如本文所用，“细胞因子”意指由一种细胞群释放的、作为细胞间介质对另一种细胞起作用的蛋白质。细胞因子的实例是淋巴因子、单核因子和传统的多肽激素。细胞因子中包括生长激素，如人生长激素，n-甲硫氨酰人生长激素和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素，如促卵泡激素(fsh)、促甲状腺激素(tsh)和黄体生成素(lh)；肝生长因子(hgf)；成纤维细胞生长因子(fgf)；催乳素；胎盘催乳激素；缪勒管抑制物质(mullerian-inhibitingsubstance)；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活素；血管内皮生长因子；整合蛋白；血小板生成素(tpo)；神经生长因子(ngf)如ngf-beta；血小板生长因子；转化生长因子(tgf)如tgf-α和tgf-β；胰岛素样生长因子-i和-ii；促红细胞生成素(epo)；骨诱导因子；干扰素如干扰素-α，β和-γ；集落刺激因子(csfs)，如巨噬细胞-csf(m-csf)；粒细胞-巨噬细胞-csf(gm-csf)；和粒细胞-csf(g-csf)；白细胞介素(il)，如il-1、il-1α、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12；il-15，肿瘤坏死因子如tnf-alpha或tnf-beta；和其他多肽因子，包括lif和kit配体(kl)。如本文所用，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质，以及天然序列细胞因子的生物活性等同物。

本说明书中所提及的所有出版物、专利及专利申请以引用方式并入本文，其程度如同个别出版物、专利或专利申请各自被具体且单独地指明以引用方式并入本发明中。然而，本文的参考文献的引用不应被解释为承认该参考文献为本发明的现有技术。任何以引用方式被并入的参考文献中所提供的任何定义或术语与本文所提供的术语和讨论不同时，以本发明的术语和定义为准。

本发明通过下列实施例进一步说明，其不应被解释为进一步限制。本申请全文中所引用的所有参考文献的内容以引用方式明确地并入本文。

实施例

实施例1

在各种细胞系中测量bcma表达。发现bcma得到表达(片段/千碱基长的外显子/百万定位的读段(fpkm)大于35)在99％所测试的多发性骨髓瘤肿瘤细胞系中(图2a)。bcma表达高于cd70、cs-1、cll-1、dll-1及flt3的表达(图2a)。为了进一步表征bcma的表达，在4℃下以在染色缓冲液(bdpharmingen,sanjose,ca)中的与pe(biolegend,sandiego,ca)缀合的抗bcma抗体将eol-1(sigma)、nci-h929(molecularimaging)及mm1s(molecularimaging)染色30分钟。然后，洗涤细胞并再悬浮于具有碘化丙啶(bdpharmingen)的染色缓冲液中，之后采集数据。然后，通过流式细胞术取得样品并分析数据(图2b至2c)。在骨髓瘤细胞系mm1s(图2c)和nci-h929(图2d)中可观察到bcma表达，但在人嗜曙红细胞细胞系eol-1中则无法观察到(图2b)。此外，在正常的免疫细胞(图2e)中观察到很少的bcma表达至无bcma表达。

实施例2

将含有bcmacar构建体的第三代慢病毒转移载体连同virapower^tm慢病毒包装混合物(lifetechnologies，fix^tm)一起使用以产生该慢病毒上清液。简言之，通过将15μg的dna及22.5μl的聚乙烯亚胺(polyethileneiminepolyethileneimine)(polysciences，1mg/ml)在600μl的optimem培养基中混合以产生转染混合物。将转染混合物在室温下温育5分钟。同时，以胰蛋白酶处理293t细胞(atcc)并计数。然后，将总计10x10⁶个293t细胞与该转染混合物一起铺在t75烧瓶中。培养三天后，收集上清液并通过0.45μm过滤器过滤，再储存在-80℃。

根据制造商的指示，使用ficoll-paque梯度密度离心，从两个不同健康供体的白细胞浓缩物(leukopak)(hemacare)分离出外周血单个核细胞(pbmc)。使用在补充有il-2(300iu/ml，therapeuticsanddiagnostics)的r10培养基中的okt3(莫罗单抗-cd3，50ng/ml，miltenyibiotec)刺激pbmc。刺激后48小时，使用含有不同bcmacar构建体的慢病毒转导细胞，感染复数(moi)为10。在用于活性测定法前将细胞维持在0.5x10⁶-2.0x10⁶个细胞/ml。

在刺激后第12天，在4℃下以在染色缓冲液(bdpharmingen)中的重组bcma-fc(r&dsystems)将经转导的t细胞染色30分钟。然后洗涤细胞，并在4℃下以在染色缓冲液中的山羊抗人iggfcpe(jacksonimmunoresearch,westgrove,pa)染色30分钟。然后洗涤细胞并在采集数据前，再悬浮于具有碘化丙啶(bdpharmingen)的染色缓冲液中。所有实验均在两个不同的供体中进行。在供体1(图3a)和供体2(图3b)的经转导的细胞中观察各构建体的bcmacar表达。

t细胞刺激后12天，将效应细胞(例如抗bcmacart细胞)与靶细胞以1：1效应细胞对靶细胞(e：t)的比例培养在r10培养基中。测试的细胞系包括eol-1、nci-h929和mm1s。共培养后16小时，根据制造商的说明书通过luminex(emd，millipore)分析上清液中产生的细胞因子ifnγ(图4a至4b)、tnfα(图4c至4d)及il-2(图4e至4f)。在两个供体(图4a至4b)中测试的各抗bcmacart细胞与nci-h929和mm1s靶细胞的共培养物的上清液中可观察到ifnγ(图4a-4b)、tnfα(图4c至4d)及il-2(图4e至4f)；然而，在ir阴性对照t细胞方面(图4a)，上述的eol-1靶细胞共培养物的上清液中仅能观察到高于背景的ifnγ(图4a至4b)、tnfα(图4c至4d)及il-2(图4e至4f)。

通过流式细胞术分析cd3阴性细胞所摄入的碘化丙啶(pi)来评估靶细胞存活力。将抗bcmacart细胞与eol1(图5a至5b)、nci-h929(图5c至5d)或mm1s(图5e至5f)靶细胞共培养16小时、40小时、64小时、88小时或112小时。在抗bcmacart细胞方面(图5a至5b)，任何期间在eol-1共培养物中仅观察到很少的细胞溶解活性。然而，抗bcmacart细胞与nci-h929或mm1s靶细胞的共培养物导致对各抗bcmacart细胞进行测量的各个时间点所测得的存活靶细胞的百分比降低。

为了检查增殖，将抗bcmacart细胞与eol-1、nci-h929或mm1s靶细胞在r10培养基中以1：1的e：t比率共培养前，以羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(cfse)标记该bcmacart细胞。五天后，通过流式细胞术分析cfse稀释液来评估t细胞增殖。分析数据并使用flowjo^tm(图6a至6b)绘制成直方图。所有实验均在两个不同的供体中进行

实施例3

使用来自pierce/thermofisher(waltham,ma)的ez-link磺基-nhs-生物素化试剂盒将抗原生物素化。分别从southernbiotech(birmingham,al)、sigma(st.louis,mo)和molecularprobes/invitrogen(waltham,ma)取得山羊抗人f(ab')2κ-fitc(lc-fitc)、extravidin-pe(ea-pe)及链霉亲合素633(sa-633)。从miltenyibiotec(gladbachn,germany)购得链霉亲合素微珠及macslc分离柱。

初始发现

如本文描述将8个各具有约109多样性的初始人类合成酵母库繁殖(参见xu等人的wo2009036379、wo2010105256及wo2012009568)。对于前两个选择轮次，如((siegel等人，2004)的描述，利用miltenyimacs系统进行磁珠分选技术。简言之，将酵母细胞(约1010个细胞/库)与3ml的100nm生物素化单体抗原或10nm的生物素化fc融合抗原在室温下，facs洗涤缓冲液(磷酸盐缓冲的盐水(pbs)/0.1％牛血清白蛋白(bsa))中温育15分钟。用50ml冰冷的洗涤缓冲液洗涤一次后，将细胞团粒再悬浮于40ml的洗涤缓冲液中，将链霉亲合素微珠(500μl)加入酵母中并在4℃下温育15分钟。接着，将酵母沉淀，重悬于5ml的洗涤缓冲液中并装载到miltenyils柱上。装载5ml后，用3mlfacs洗涤缓冲液将柱洗涤3次。然后，从磁场移出柱并用5ml生长培养基洗脱酵母，然后培养过夜。使用流式细胞术进行下列分选轮次。将约1x108个酵母沉淀，用洗涤缓冲液洗涤三次，并与浓度递减的生物素化的单体或fc融合抗原(100至1nm)在平衡条件，室温下温育。然后洗涤酵母两次并用lc-fitc(1：100稀释)染色，且在4℃下用sa-633(1：500稀释)或ea-pe(1:50稀释)二级试剂染色15分钟。用冰冷的洗涤缓冲液洗涤两次后，将细胞团粒再悬浮于0.4ml洗涤缓冲液中，并将细胞转移至过滤器加帽的分选管。使用facsaria分选器(bdbiosciences,sanjose,ca)进行分选并分配分选门以相对于背景对照选择特异性结合剂。后续的选择轮次聚焦在减少非特异性试剂结合剂(利用来自cho细胞的可溶性膜蛋白)，以及对bcma的亲和力施压。在最后一轮分选后，将酵母进行铺板并挑出个别菌落以用于表征。

亲和力成熟

使用三种成熟策略：轻链多样化、vhcdrh1/cdrh2的多样化及vhmut/vkmut选择来进行初始克隆的结合优化。

轻链多样化：提取重链质粒并转化成具有1x10⁶多样性的轻链库。如上述，用一轮macs分选及两轮facs分选进行选择，各个轮次使用10nm或1nm的生物素化的抗原。

cdrh1和cdrh2选择：将选定的供体cdrh3重组入预制的具有1x10⁸多样性的cdrh1和cdrh2变体的库，并如上述进行选择。将生物素化的抗原-抗体酵母复合物与未生物素化的抗原一起温育不同的时间期以施加亲和力压力以选择最高亲和力抗体。

vhmut/vkmut选择：此亲和力成熟轮次包括基于易错pcr的重链和/或轻链的诱变。类似于先前的循环，但所有选择轮次均采用facs分选进行选择。降低抗原浓度并增加冷抗原竞争次数以进一步施压来获得最佳亲和力。

抗体产生及纯化

使酵母克隆生长至饱和，然后在30℃下在摇动的情况下诱导48小时。诱导后，将酵母细胞沉淀并收集用于纯化的上清液。使用蛋白a柱纯化igg并用醋酸，ph2.0洗脱。通过木瓜蛋白酶消化来产生fab片段并在kappaselect^tm(gehealthcarelifesciences,pittsburg,pa)上纯化。

fortebiokd测量

一般如先前的描述进行fortebio亲和力测量(estepetal.,2013)。通过将igg在线装载至ahq传感器上来进行fortebio亲和力测量。将传感器在测定缓冲液中脱机平衡30分钟，然后在线监控60秒以建立基线。将加载igg的传感器暴露于100nm抗原5分钟，之后将其转移至测定缓冲液5分钟以测量解离速率。使用1：1结合模型分析动力学。

msd-setkd测量

一般如先前的描述进行平衡亲和力测量(estepetal.,2013)。简言之，在pbs+0.1％不含igg的bsa(pbsf)中进行溶液平衡滴定(set)，同时将抗原(bcma单体)保持恒定在10至100pm，并与3至5倍的fab或mab的连续稀释液(从10pm至10nm开始)一起温育(实验条件为样品依赖性的)。将抗体(20nm，在pbs中)包被到标准结合msd-ecl板上，在4℃下过夜或在室温下30分钟。然后，在以700rpm摇动的情况下用bsa封闭板30分钟，随后用洗涤缓冲液(pbsf+0.05％tween20)洗涤三次。施加set样品，并且在以700rpm摇动的情况下在板上温育150秒，接着洗涤一次。通过在板上温育3分钟，以在pbsf中的250ng/ml经sulfotag^tm标记的链霉亲合素检测被捕捉在板上的抗原。用洗涤缓冲液将板洗涤三次，然后使用具有表面活性剂的1xreadbuffert，在msdsectorimager2400^tm仪器上读取数值。以游离抗原的百分比作为滴定抗体的函数，以prismtm绘制图形并拟合至二次方程式以取得kd。为了改善通量，在整个msd-set实验中使用液体处理机器人，包括set样品制备。

octetred384表位框并(epitopebinning)/配体阻断

使用标准夹心格式交叉阻断测定法进行表位框并/配体阻断。将对照抗靶物igg加载到ahq传感器上并用无关的人igg1抗体阻断在传感器上的未被占用的fc结合位点。然后，将传感器暴露于100nm靶抗原，随后暴露于第二抗靶物抗体或配体。使用fortebio数据分析软件处理数据。在抗原结合后与第二抗体或配体另外结合表示未被占用的表位(非竞争剂)，而没有结合表示表位阻断(竞争剂或配体阻断)。

大小排阻层析

使用tskgelsuperswmabhtp柱(22855)以0.4ml/min快速sec分析酵母产生的mab，循环时间为6分钟/运行。使用200mm磷酸钠及250mm氯化钠作流动相。

动态扫描荧光测定法

将10μl的20xsyproorange^tm加入20μl的0.2至1mg/ml单克隆抗体或fab溶液中。使用rt-pcr仪(biorad公司cfx96rtpcr)使样品板的温度以0.5℃增量从40℃缓升至95℃，在每个温度下平衡2分钟。使用原始数据的一阶导数的负数来取得tm。

克隆fs-26528hcdna(seqidno:271)

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克隆fs-26528hc(seqidno:272)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆fs-26528lc(seqidno:277)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆pc-26534hc(seqidno:286)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆pc-26534lc(seqidno:291)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆aj-26545hc(seqidno:300)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆aj-26545lc(seqidno:305)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆aj-26545carlxh(seqidno:312)

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克隆ry-26568carlxh(seqidno:368)

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克隆pp-26575hc(seqidno:370)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆pp-26575lc(seqidno:375)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆rd-26576hc(seqidno:384)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆rd-26576lc(seqidno:389)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆rd-26576carlxh(seqidno:396)

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克隆rd-26578hc(seqidno:398)。cdr1、2和3是加下划线的。

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克隆rd-26578lc(seqidno:403)。cdr1、2和3是加下划线的。

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