包含噻吗洛尔的组合物及其在通过局部给药治疗红斑痤疮中的应用的制作方法

本发明涉及噻吗洛尔(timolol)在治疗红斑痤疮(rosasea)中的应用，以及包含噻吗洛尔的药用组合物。

背景技术：

红斑痤疮是常见的慢性复发性、通常对称性的面部皮肤病，能持续多年，伴有恶化和缓解期。它是慢性炎症性皮肤疾病，主要影响年龄在25至70岁的成人的面中部。红斑痤疮可分为四个亚型：(1)红斑血管扩张型红斑痤疮(erythematotelangiectaticrosacea(etr))，限定为潮红和面中部红斑的出现，(2)丘疹脓疱性红斑痤疮(papulopustularrosacea(ppr))，限定为持续的红斑和暂时性丘疹(papules)和脓疱(pustules)的出现，(3)肥大增生型红斑痤疮(phymatousrosacea)，表现为增厚的皮肤、不规则表面结节和面部皮肤表面的增大例如鼻的增大(肥大性酒渣鼻)，以及(4)眼型(ocularsubtype)，表现为眼干，刺激，睑炎，结膜炎或角膜炎，及能危害视力。

尽管会有些性别差异，红斑痤疮在男女中均可发生。它通常在女性中发生较早，而肥大性酒渣鼻几乎仅在男性中发生。红斑痤疮在白皮肤病人中发生更多，保守性统计该疾病仅在美国就影响了一千四百万人，发生率为5％。该病还对患者的生活质量产生影响，因为他们的外貌会对社交和情绪健康产生负面影响。

红斑痤疮的常规治疗集中在炎症病变、丘疹和脓疱。通常使用抗微生物甲硝唑、壬二酸或磺胺醋酰钠-硫磺(sodiumsulfacetamide-sulphur)局部制剂用于治疗亚型2的红斑痤疮(ppr)。口服四环素，例如强力霉素和二甲胺四环素也广泛用于红斑痤疮亚型2和4的全身治疗。近来，已开发低剂量强力霉素和二甲胺四环素的改良释放制剂，以将胃肠道副反应以及抗生素耐药性的担忧降低到最小。同样，也在近来，局部伊维菌素，即一种抗蠕虫药(anti-helminticdrug)也批准用于治疗红斑痤疮的炎性病变的治疗。

酒石酸溴莫尼定，是一种α2肾上腺素能受体的激动剂，其0.5％的凝胶制剂近来批准用于非暂时性面部红斑的治疗，作用于该病的皮肤血管成分。然而，有报道称溴莫尼定会引起在一些患者红斑以及潮红暂时的恶化，关于其使用引起了一些担忧。

尽管存在这些不同种类的口服和局部化合物，仍未实现该病的有效控制，特别是未实现最常见的临床亚型1和2的有效控制。

因此，已经有了通过不同作用机理的药物的局部给药以试图治疗红斑痤疮，例如使用β肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)。然而，这些尝试并未成功。jaque等(rev.chilenadermatol,2012,28(4),pp.418-430)报道了临床研究，该研究表明局部的噻吗洛尔用于患红斑血管扩张型红斑痤疮的病人没有取得临床疗效。

现在令人惊奇的是，与现有技术中报道的结果相反，发现局部的噻吗洛尔在治疗红斑痤疮是有效的，特别是在治疗特征性该病的面部红斑是有效的。噻吗洛尔的局部给药避免了口服给药导致的副作用，也没有有使用α1或α2肾上腺素受体激动剂治疗导致的反弹的红斑现象，该激动剂例如是溴莫尼定。

技术实现要素：

因此，本发明提供噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，以用于红斑痤疮的局部给药。

本发明还提供了用于治疗红斑痤疮的局部的药用组合物，包含噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明还提供了局部药用组合物，包含(a)噻吗洛尔或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述组合物包括油相。

还提供噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，或如上限定的药用组合物在制备用于局部治疗红斑痤疮的药物中的应用，以及在患者中治疗红斑痤疮的方法，所述方法包括将噻吗洛尔或其药学上可接受的盐，或如上限定的药用组合物局部给药于患者。

附图说明

图1为在tpa(phorbol12-myristate13-acetate，佛波酯)诱导的鼠耳水肿模型中噻吗洛尔和溴莫尼定在两次局部给药后的抗水肿效果的比较；

图2为在辣椒素诱导血管舒张后1％噻吗洛尔、0.33％溴莫尼定和0.88％羟甲唑啉的红斑抑制比较。

具体实施方式

噻吗洛尔是(s)-1-(叔丁基氨基)-3-[(4-吗啉-4基-1,2,5-噻二唑-3基)氧基]丙烷-2-醇，其具有结构：

本发明提供了用于治疗红斑痤疮的噻吗洛尔和其药学上可接受的盐。选择和制备药学上可接受的盐的标准原理描述于例如，药学上可接受的盐的手册：特性，选择和应用(handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse,ed.p.h.stahl&c.g.wermuth,wiley-vch，2002)。适当的所述本发明应用的化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的酸的加成盐，所述酸可以是盐酸，硫酸，甲磺酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，苯甲酸，柠檬酸，酒石酸或磷酸。其他的盐可以由药学上可接受的碱形成。适当的这些药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐；和与适当的有机配体形成的盐，例如季铵盐，和葡甲胺盐。

在本发明优选的实施方式中，应用的化合物是噻吗洛尔。在本发明的进一步优选的实施方式中，应用的化合物是马来酸噻吗洛尔。

典型地，待治疗的红斑痤疮是红斑血管扩张型红斑痤疮或丘疹脓疱性红斑痤疮。在另一个实施方式中，待治疗的红斑痤疮是丘疹脓疱性红斑痤疮，肥大增生型红斑痤疮或红斑痤疮亚型4(眼型红斑痤疮)。根据本发明所述应用的化合物在治疗由红斑痤疮导致的红斑或水肿是特别有用的。

典型地，治疗的患者是哺乳动物。优选地，所述患者是人。更优选地，所述患者是高加索人。

典型地，噻吗洛尔，其药学上可接受的盐或本发明所述的药用组合物局部给药到患者的面部。典型地，不施用到患者眼周。更典型地，不施用于距眼0.2cm内，更典型地，不施用于距眼0.5cm内，更优选地，不施用于距眼1cm内。

典型地，噻吗洛尔，其药学上可接受的盐或本发明所述的药用组合物不与激光治疗共同使用，特别是不与强脉冲激光治疗(intensepulsedlight(ipl)lasertreatment)共同使用。因而，典型地，根据本发明治疗的患者不经历，并且优选地没有接受过这些激光治疗。

根据本发明的药用组合物适用于局部给药。优选地，所述组合物适用于局部给药但不适用于眼内给药(ophthalmicadministration)。

对于局部给药来讲，本发明的药用组合物可以是通常用于局部给药任何剂型，特别是，溶液，乳液(lotions)，液体稠度乳剂(emulsionofliquidconsistency)，半液体稠度乳剂(emulsionofsemi-liquidconsistency)，半固体稠度乳剂(emulsionofsemi-solidconsistency)，固体稠度乳剂(emulsionofsolidconsistency)，霜剂(creams)，凝胶剂(gels)，或软膏剂(ointments)。优选地，本发明的组合物可以采用凝胶剂，乳液或霜剂的形式；更优选地，以乳液或霜剂的形式；进一步优选地，以霜剂的形式。

乳剂通过油相在水中分散获得(o/w)或通过水相在油中分散获得(w/o)。优选地用于局部给药的药用组合物含有油相。在一个优选实施方式中，本发明的药用组合物是油包水乳剂(即，以水相为分散相，油相为分散介质的乳剂)。在另一个优选实施方式中，本发明的药用组合物是水包油乳剂(即，以油相为分散相，水相为分散介质的乳剂)。

根据本发明的用于局部给药的组合物也可包含一种或多种润肤剂(emollients)，乳化剂(emulsifiers)，增稠剂(thickeners)和/或防腐剂(preservatives)。

典型地，所述润肤剂是长链醇，长链醇例如十六醇，十八醇和棕榈醇；碳氢化合物，碳氢化合物例如矿脂和轻矿物油；或乙酰化羊毛脂。在制剂中润肤剂的总量优选为基于制剂总重量的约10％重量百分比至约20％重量百分比，以及更优选为约5％重量百分比至约10％重量百分比。典型地，乳化剂是非离子表面活性剂，非离子表面活性剂例如聚山梨醇酯60(可从sigmaaldrich获得)，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚甘油-4油酸酯(polyglyceryl-4oleate)，和聚氧乙烯(4)月桂醇醚(polyoxyethylene(4)laurylether)或三价阳离子(trivalentcationic)。通常乳化剂的总量优选为基于制剂总重量的约2％重量百分比至约14％重量百分比，以及更优选为约2％重量百分比至约6％重量百分比。

药学上可接受的增稠剂可以使用例如硅酸铝镁veegum.tm.k(可从r.t.vanderbilt公司获得)，和长链醇(例如十六醇，十八醇和棕榈醇)。这里增稠剂的总量优选为基于制剂总重量的重量百分比约3％至约12％。

在所述制剂中，可以存在防腐剂例如是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇。

可选地，在所述制剂中，可包含另外的增溶剂，例如苯甲醇，乳酸，乙酸，硬脂酸或盐酸。

可选地，所述制剂可包含保湿剂，例如甘油，以及皮肤渗透促进剂，例如硬脂酸丁酯。

本领域技术人员公知单一成分在组合物中可以发挥多种功能，例如十六醇可以用作为润肤剂和增稠剂。

优选地，本发明的药用组合物包含油相。

典型地，在组合物中油的量基于组合物总重量的重量百分比为至少10wt％，优选至少15wt％，更优选至少20wt％。典型地，在此所用的油相是基本上与水不能混溶的液相或固相。更典型地，在此所用的油相在25℃下在水中具有小于或等于1mg/l的溶解度，优选地具有小于0.1mg/l的溶解度。

在所述乳剂中的油相可以是通常用于局部给药的乳剂中的任何油相。这些油相例如可以包括烃基质(hydrocarbonbase)，烃基质如固体石蜡，软石蜡，地蜡以及微晶蜡；吸收基质(absorptionbase),吸收基质如羊毛脂和蜂蜡；乳化基质(emulsifyingbase),乳化基质如乳化蜡和溴棕三甲铵；以及植物油，植物油如橄榄油，椰子油，芝麻油，杏仁油和花生油。根据本发明可用的其他油相为矿物油，液体石油，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚山梨醇酯60，十六烷基酯蜡，棕榈醇，苯甲醇以及2-辛基十二醇(2-octyldodecanol)。

本领域技术人员可理解，通过改变乳剂中的水油比例，得到的乳剂依油相比例增加的次序呈乳液，霜或软膏。包含相同比例的油相和水相的乳剂通常视为霜，而软膏一般包含基本上比水相更高比例的油相，例如基于油相和水相总重量的重量百分比油相高于60wt％，优选地油相高于70wt％，更优选地油相高于80wt％。乳液通常较霜包含更低比例的油相，例如基于油相和水相总重量的重量百分比油相低于25wt％，油相低于20wt％，油相低于15wt％，油相低于10wt％，或油相低于5wt％。

通常，根据本发明所用的霜包含油相和水相，其共同混合以形成乳剂。优选地，在本发明的霜中的水的量基于霜总重量的重量百分比为约45％至约95％，更优选地为约55wt％至约90wt％，甚而更优选地为约65wt％至约80wt％。

当所述组合物为软膏时，可使用药学上可接受的软膏基质(ointmentbase)。软膏基质的例子包括烃基质，烃基质如固体石蜡，软石蜡，地蜡以及微晶蜡；吸收基质,吸收基质如羊毛脂和蜂蜡；水溶性基质，水溶性基质如聚乙二醇(如聚乙二醇200,300,400,3350,4000或6000)、丙二醇和聚丙二醇；乳化基质如乳化蜡和溴棕三甲铵；以及植物油，植物油如橄榄油，椰子油，芝麻油，杏仁油和花生油。当然也可使用软膏基质的混合物。在本发明软膏中软膏基质的量基于软膏总重量的重量百分比为约60％至约95％，更优选地为约70wt％至约90wt％，甚而更优选地为约75wt％至约85wt％。

根据本发明施用的药用组合物也可以是包含活性成分的乳液，所述活性成分可以悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中。具体的载体例如包括矿物油，山梨醇酐单硬脂酸酯，聚山梨醇酯60,十六烷基酯蜡，棕榈醇，苯甲醇，2-辛基十二醇和水。

典型地，本发明的药用组合物包含少于基于组合物总重量的重量百分比90wt％的水，优选地少于80wt％的水。

根据本发明施用的药用组合物可以是基本上无水的。典型地，基本上无水的药用组合物包含少于相对组合物总重量的25％重量百分比的水，优选地少于20％重量百分比的水，更优选地少于15％重量百分比的水，甚而更优选地少于10％重量百分比的水，更优选地少于5％重量百分比的水，更优选地少于2％重量百分比的水，以及最优选地少于1％重量百分比的水。

在根据本发明施用的药用组合物中，相对于组合物总重量，噻吗洛尔或其药学上可接受的盐以在0.001至20％重量百分比之间的浓度(以噻吗洛尔游离碱表示)存在，优选地在0.01至10％之间，更优选地在0.1至5％之间，特别是0.1％，0.25％，0.5％，0.75％，1％，1.25％，1.5％，1.75％，2％，2.25％，2.5％，2.75％，3％，3.25％，3.5％，3.75％，4％，4.25％，4.5％，4.75％或5％。在一个优选的实施方式中，相对于组合物总重量，噻吗洛尔或其药学上可接受的盐以1％重量百分比的浓度(以噻吗洛尔游离碱表示)存在。

在另一个优选的实施方式中，相对于组合物总重量，噻吗洛尔或其药学上可接受的盐以0.5％重量百分比的浓度呈现(以噻吗洛尔游离碱表示)。

在另一个优选的实施方式中，相对于组合物总重量，噻吗洛尔或其药学上可接受的盐以0.1％重量百分比的浓度呈现(以噻吗洛尔游离碱表示)。

以下以参照实施例的形式详细解释本发明，但不以实施例限制本发明。

实施例1

在tpa诱导的balb/c小鼠耳水肿模型中溴莫尼定和噻吗洛尔在两次局部给药后的抗水肿效果的评价

在j.dermatol.sci.,75(1)49-54,2014中d.piwnica等介绍了局部的0.2％溴莫尼定抑制了小鼠中tpa诱导的50％的耳水肿。据这些作者所说，这肯定了“减少红斑痤疮中的耳水肿是任何新疗法的关键要求”。

鉴于这些发现，本申请的发明人使用同样的模型检查在治疗红斑痤疮中噻吗洛尔是否是有益的。

实验设计

通过单次施用0.01％tpa(佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯，简称佛波酯，phorbol12-myristate13-acetate)丙酮溶液20μl于小鼠右耳诱导耳水肿。检测组合物在丙酮中稀释并在tpa施用前30分钟和tpa施用后15分钟施用。在t+6小时测量鼠耳的重量，从右耳的重量中减掉左耳的重量。

治疗

1％浓度噻吗洛尔施用于tpa施用前后。还测试了α受体激动剂，0.2％溴莫尼定用于比较。

结果

结果如图1所示，显示了在三组动物中耳水肿的均重。每组包括12只动物。在柱上方的数字表示处理动物对应的组相对于对照组的平均抑制。噻吗洛尔和溴莫尼定均产生了对于约50％耳水肿的显著抑制(p＜0.05)。

这些结果表明噻吗洛尔具有抗耳水肿活性，且该活性可与参照药物溴莫尼定相当。考虑到除该抗耳水肿活性外，噻吗洛尔还不会产生反弹效应，因而噻吗洛尔在治疗红斑痤疮中是特别有益的。

实施例2

噻吗洛尔、溴莫尼定和羟甲唑啉对局部施用辣椒素诱导的cd1小鼠耳部血管舒张的效果评价

在红斑痤疮中存在先天性和适应性免疫通路失调以及神经-血管变化。已鉴明广泛的“触发因素”；物理的例如uv紫外线和温度，生物的，包括微生物群和食物成分，以及内源性因素或压力。红斑痤疮疾病动力学以潮红、红斑为开端伴随躯体感觉(somatosensorysensation)，这表明神经-免疫和神经血管通信(neurovascularcommunication)发生作用(holmes&steinhoffexpderm2016)。

在人皮肤上辣椒素局部给药后产生了皮肤神经源性炎症(dermalneurogenicinflammation)。辣椒素激活皮肤的trpv1通道(channel)，诱导促炎神经肽(pro-inflammatoryneuropeptide)的释放，促炎神经肽包括降钙素基因相关肽(calcitoningenerelatedpeptide)(cgrp)，其与血管平滑肌细胞相互作用并诱导外周组织中的血管舒张(以局部泛红和升温为特征)。在皮肤上辣椒素局部给药还广泛用于诱导小鼠的瞬时潮红反应和血管扩张增加(buntinx等，brjclinpharm2015)。可通过激光多普勒或分光光度计分析检测效果。

专利申请wo2012001076(a1)中记载了类似的模型，以评估用于治疗红斑痤疮的药物的活性。

实验设计

在cd-1小鼠耳上用辣椒素(alacapsin0.075％霜)诱导神经源性皮肤炎症。辣椒素诱导神经肽的释放，其中大多数神经肽具血管舒张特性。在本模型中用窄带分光光度计探针(narrowbandspectrophotometerprobe)(mexameter)测量血红蛋白峰吸收以评价血管舒张，用任意单位(arbitraryunit)计算皮肤吸收的光量，这种红斑的测量值能作为血管舒张的代替指标。在施用辣椒素45分钟后获得最大的血管舒张反应。治疗效果以红斑的最大诱导报告。

治疗

在辣椒素诱导前，1％噻吗洛尔、0.33％溴莫尼定和0.88％羟甲唑啉溶液对小鼠耳朵局部给药。

结果

图2表明在辣椒素诱导后的1％噻吗洛尔、0.33％溴莫尼定和0.88％羟甲唑啉对红斑抑制的结果。图中描绘的结果代表了四组动物红斑峰值并以mexameter任意单位表示。每组包括6-12只动物。在柱上方的数字意指对应组相对辣椒素对照组的抑制百分率。所有肾上腺素能药物均可抑制辣椒素诱导的耳水肿，抑制率分别是44％，56％和60％。所有三种药物均表明了红斑相对于对照的统计学意义上显著的限制(﹡﹡p＜0.0001和^﹡p＜0.005)。在噻吗洛尔、溴莫尼定和羟甲唑啉三个治疗组中没有观察到统计学意义上显著的差异。

这些结果表明与受批用于治疗红斑痤疮持续性红斑的药物相似，噻吗洛尔能抑制神经源性炎症诱发的红斑。