用于修复损伤的组织的制作方法
本申请要求2016年8月24日提交的美国序列号62/378,740、2016年12月22日提交的美国序列号62/437,983和2017年2月23日提交的美国序列号62/462,655的权益，所有这些专利均以全文引用方式并入本文中。
背景技术：
本公开涉及胎盘组织以及修复、重建或再生患者的肌肉骨骼变性过程或损伤的方法。
技术实现要素：
一个实施例包括治疗受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。一种方法可以包含将至少一个胎盘组织狭条(streamer)穿过组织的中间物质，从而形成组织混合体；以及使胎盘组织狭条附着或锚定于受试者的胎盘组织狭条附着部位上。穿入的胎盘组织狭条可被组织包围。胎盘组织狭条穿过组织的中间物质可以在修复前或增强前进行。胎盘组织狭条穿过组织的中间物质可以在修复后或增强后进行。两个或更多个胎盘组织狭条可以被组合在一起形成胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆。胎盘组织堆或胎盘组织绳可以穿过组织的中间物质。
一个实施例包括治疗肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。所述方法可以包含使一个或多个胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆与待治疗组织接触，并且任选地使一个或多个胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆附着于待治疗组织或邻近待治疗组织的健康组织。
一个实施例包括组织混合体，其包含组织中间物质；和至少一个胎盘组织狭条，其中所述胎盘组织狭条穿过组织混合体的中间物质定位。所述组织可包含同种异体移植组织、自体移植组织、异种移植组织、工程化组织支架或其组合。两个或更多个胎盘组织狭条可以缠绕或堆叠并穿过组织的中间物质定位。
一个实施例包括治疗受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。所述方法可包含使工程化支架胎盘组织狭条混合体与待治疗组织接触，并任选地使工程化支架胎盘组织狭条混合体附着至待治疗组织或邻近待治疗组织的健康组织。
一个实施例包括治疗受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。所述方法可以包含在组织、工程化组织支架或移植物周围裹绕至少一个胎盘组织狭条、羊膜组织狭条、胎盘组织补片混合体或工程化支架胎盘组织狭条混合体，从而形成组织混合体，并使组织混合体接触待治疗组织。组织混合体可以附着于待治疗组织或邻近于待治疗组织的健康组织。在使组织混合体与待治疗组织接触之前，可以使组织混合体与一种或多种生物制剂接触。可以将胎盘组织狭条、羊膜组织狭条、胎盘组织补片混合体或工程化支架胎盘组织狭条混合体裹绕在组织周围，使得在组织与胎盘组织狭条、胎盘组织补片混合体或工程化支架胎盘组织狭条混合体之间形成一个或多个隔室，并且其中一种或多种生物制剂放置在一个或多个隔室内。工程化支架胎盘组织狭条混合体可包含一个或多个隔室，所述一个或多个隔室含有一种或多种生物制剂或可填充有一种或多种生物制剂。
一个实施例包括胎盘组织狭条缝合线混合体，其包含具有内部中空孔的缝合线和至少一个胎盘组织狭条，其中胎盘组织狭条位于缝合线的内部中空孔内。缝合线可以具有孔隙或间隙。
一个实施例包括治疗肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。所述方法可以包含将至少一个胎盘组织狭条穿过缝合线，产生胎盘组织狭条缝合线混合体，并且使胎盘组织狭条缝合线混合体与待治疗组织或邻近待治疗组织的健康组织附着或接触。或者，胎盘组织狭条缝合线混合体可以通过缝合线锚固件以形成胎盘组织狭条缝合线混合体锚。胎盘组织狭条缝合线混合体锚可以附着或接触待治疗组织或邻近待治疗组织的健康组织。
一个实施例包括胎盘组织补片混合体，其包含胎盘组织和网状物构造，其中胎盘组织交织到网状物构造中，存在于网状物构造的隔室中，附着在网状物构造的顶部，附着于网状物构造的底部，或者附着于网状物构造的顶部与底部。
一个实施例包括治疗肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。所述方法可以包含使缝合线胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体附着或接触待治疗组织或邻近待治疗组织的健康组织。
在一个实施例中，肌肉骨骼损伤或变性可以是结缔组织损伤或变性、软骨组织损伤或变性、纤维组织损伤或变性、肌肉组织损伤或变性、或骨骼组织损伤或变性。肌肉骨骼损伤或变性可以是肌腱、软骨、韧带、结缔组织、肌肉、关节、椎间盘或骨骼。
组织可以是同种异体移植物、自体移植物、异种移植物、工程化组织支架或其组合。
根据本实施例的一个方面，提供了一种模拟受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性的治疗的方法，其包含：
(a)将至少一个胎盘组织狭条穿过组织的中间物质，从而形成组织混合体；以及
(b)使胎盘组织狭条附着或锚定于无生命受试者的胎盘组织狭条附着部位上。
在某些实施例中，无生命受试者可以是尸体、尸体的一部分(例如尸体膝盖)、模型或假人。
根据本实施例的一个方面，提供了一种模拟肌肉骨骼组织损伤或变性的治疗的方法，其包含：
(a)使一个或多个胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆与无生命受试者的组织接触，以及
(b)任选地使一个或多个胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆附着于无生命受试者的组织或邻近所述组织的部位。
根据本实施例的一个方面，提供了一种模拟肌肉骨骼组织损伤或变性的治疗的方法，其包含：
(a)使工程化支架胎盘组织狭条混合体与无生命受试者的组织接触；以及
(b)任选地使工程化支架胎盘组织狭条混合体附着于无生命受试者的组织或邻近所述组织的部位。
根据本实施例的一个方面，提供了一种模拟肌肉骨骼组织损伤或变性的治疗的方法，所述方法包含：
(a)在无生命受试者的第一组织、工程化组织支架或移植物周围裹绕至少一个胎盘组织狭条、羊膜组织狭条、胎盘组织补片混合体或工程化支架胎盘组织狭条混合体，从而形成组织混合体；以及
(b)使组织混合体与无生命受试者的第二组织接触；以及
(c)任选地使组织混合体附着于无生命受试者的第二组织或邻近所述组织的部位。
根据本实施例的一个方面，提供了一种模拟肌肉骨骼组织损伤或变性的治疗的方法，所述方法包含：
(a)将至少一个胎盘组织狭条穿过缝合线，产生胎盘组织狭条缝合线混合体；以及
(i)使胎盘组织狭条缝合线混合体附着或接触无生命受试者的组织或无生命体中邻近所述组织的部位，或者
(ii)将胎盘组织狭条缝合线混合体通过缝合线锚固件放置，从而形成胎盘组织狭条缝合线混合体锚；以及使胎盘组织狭条缝合线混合体锚固件附着或接触无生命受试者的组织或无生命体中邻近所述组织的部位。
根据本实施例的一个方面，提供了一种模拟肌肉骨骼组织损伤或变性的治疗的方法，所述方法包含：使缝合线胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体附着或接触无生命受试者的组织或邻近所述组织。
在某些实施例中，缝合线胎盘组织混合体可包含具有内部中空孔的缝合线和至少一个胎盘组织狭条，其中胎盘组织狭条位于缝合线的内部中空孔内。
在某些实施例中，胎盘组织补片混合体可包含胎盘组织和网状物构造，其中胎盘组织交织到网状物构造中，存在于网状物构造的隔室中，附着在网状物构造的顶部，附着于网状物构造的底部，或者附着于网状物构造的顶部与底部。
根据本实施例的一个方面，提供了一种制造组织混合体的方法，其包含将至少一个胎盘组织狭条穿过组织的中间物质，其中所述组织不在有生命受试者内，并且其中胎盘组织狭条通过组织的中间物质定位，从而形成组织混合体。
根据本实施例的一个方面，提供了一种制造胎盘组织狭条缝合线混合体的方法，其包含将胎盘组织狭条穿过缝合线的内部中空孔，从而形成胎盘组织狭条缝合线混合体。
根据本实施例的一个方面，提供了一种制造包含胎盘组织和网状物构造的胎盘组织补片混合体的方法，其包含：使胎盘组织交织到网状物构造中；将胎盘组织放置到网状物构造的隔室中；使胎盘组织附着在网状物构造的顶部；使胎盘组织附着在网状物构造的底部；或使胎盘组织附着于网状物构造的顶部与底部。
胎盘组织或胎盘组织狭条可包含羊膜组织；绒毛膜组织；脐带组织；羊膜组织原生的活组织细胞、活组织细胞天然绒毛膜组织；活组织细胞天然脐带组织；羊膜组织原生的细胞外基质；脱细胞胎盘组织；脱细胞羊膜、作为天然绒毛膜组织的细胞外基质；作为天然脐带组织的细胞外基质；低温羊膜组织、低温绒毛膜组织；低温脐带组织；冷冻保存的羊膜组织；冷冻保存的绒毛膜组织；冷冻保存的脐带组织；化学保存的羊膜组织；化学保存的绒毛膜组织；化学保存的脐带组织；常温保存的羊膜组织；常温绒毛膜组织；常温脐带组织；脱水、干燥或冻干的羊膜组织；脱水、干燥或冻干的绒毛膜组织；脱水、干燥或冻干的脐带组织，或其组合。
一个实施例可包含试剂盒，其包含缝合线胎盘组织混合体、工程化支架胎盘组织混合体和胎盘组织补片混合体中的一种或多种。
附图说明
图1.组织混合体重建的横截面，示出了在移植的acl(胶原纤维)或肌肉(肌肉纤维)的中间物质中的胎盘组织狭条。胎盘组织狭条也可以存在于半月板、椎间盘材料、肌腱、移植物等的中间物质中。
图2.膝盖的前视图，其中胎盘组织混合体1连接在股骨3中的组织附着部位2处和胫骨4中的组织附着部位2处。
图3.多个胎盘组织狭条(胎盘组织狭条一5、胎盘组织狭条二6和胎盘组织狭条三7)如何缠绕成为胎盘组织狭条绳的表示。
图4.胎盘组织狭条8被缝合线9围绕的实施例的横截面(左)和纵向表示(右)。纵向表示中的胎盘狭条的线是虚线的，从而示出胎盘狭条位于缝合线中界定空的孔的管状鞘的内部。
图5.具有两个能够容纳生物制剂的隔室10的网状物构造补片的顶部(a)和底部(b)视图。
图6示出了前十字韧带(acl)制备的移植物制备物，其是软组织12(例如肌腱)移植物的骨块11。移植物也可以是软组织移植物的软组织。
图7示出了代表例如移植物的胎盘组织的胶原膜14的初始固定缝合线13。
图8示出了初始固定缝合线13和代表例如移植物的胎盘组织的胶原膜14的初始固定针脚15。
图9示出了用代表例如胎盘组织的膜16裹绕的移植物。
图10示出了代表例如用缝合线裹绕在移植物周围的胎盘组织的膜。
图11示出了代表用环扎缝合线17和平针缝合线18裹绕在移植物周围的胎盘组织的膜。
图12示出了定位在膝盖中的羊膜裹绕的移植物(关节镜视图)。
图13示出了在移除流体后用生物制剂注入羊膜裹绕的移植物(关节镜视图)。
图14示出了在移除流体后用生物制剂注入羊膜裹绕的移植物(关节镜视图)。
图15示出了放置在后部或前部以填充冈上肌的肌腱的关节撕裂的间隙的羊膜狭条。
图16示出了软组织的suturebridgetm组织修复20，并且包括穿过软组织的羊膜狭条19。
具体实施方式
由于胎盘组织的天然组分以及缺乏抗原，胎盘组织可用于增强患者肌肉骨骼组织损伤的修复、重建和再生。
胎盘组织可用于治疗患者的肌肉骨骼组织损伤和变性病况。可以治疗、修复、再生和/或恢复的组织包括例如韧带、关节、结缔组织、软骨、椎间盘、骨骼、前十字韧带、后十字韧带、内侧副韧带、外侧副韧带、腘腓韧带、后外侧角、髌腱、股四头肌腱、内侧或外侧半月板、内侧或外侧髌股韧带、前外侧韧带、肩袖肌腱、盂唇、肩胛下肌腱、肱二头肌腱、喙锁韧带、前距腓韧带、跟腓韧带、弹簧韧带、胫骨后肌、胫骨前肌、肌腱移植物；手、脚、上肢和下肢的伸肌和屈肌肌腱、椎间盘材料；受损害或撕裂的肌肉组织，包括但不限于腿后肌群、股四头肌、腓肠肌、比目鱼肌、内收肌、外展肌、髋外转和内转肌、屈肌；腕部、肘部和手部伸肌、屈肌；以及整个肌肉骨骼系统中的其它肌腱和肌肉。肌肉骨骼组织损伤或变性可以是例如结缔组织损伤或变性、软骨组织损伤或变性、纤维组织损伤或变性、肌肉组织损伤或变性、或骨骼组织损伤或变性。
胎盘组织，任选地与网状物构造或缝合线结合，可以结合到初级组织修复、同种异体移植物重建、自体移植物重建、工程化组织支架重建或再生应用中，从而产生组织混合体。组织混合体可提供用于组织修复(例如肩部、膝部、肘部和踝部的肌腱病变)的生物诱导支架。在重建程序中，组织的血管分布可能受损，特别是在组织的内部物质中(例如，acl重建)。如本文所述，组织混合体或胎盘组织可以在非混合体初级组织修复或同种异体移植物/自体移植物或工程化组织支架上增强受损害组织的愈合、结合或再生。
胎盘组织(例如，组织混合体、胎盘组织狭条、胎盘组织补片混合体、缝合线胎盘组织混合体、工程化支架胎盘组织混合体)可以结合到受损伤或变性组织中以增强受损害组织的愈合，其中对组织的损害并非严重到足以批准结构性手术修复。这种不需要正式的手术结构修复的组织损害的实例包括例如肩袖肌腱病变、组织的部分厚度撕裂、髌骨腱炎、外上髁炎、内侧半月板变性、变性椎间盘疾病等。
在一个实施例中，治疗不必需要结构修复的变性组织。举例来说，肩袖肌腱变性、肩袖部分厚度撕裂、变性半月板撕裂、跟腱病变、外上髁炎、髌腱病变和变性椎间盘疾病可以通过用胎盘狭条注入和/或插入或增强中间物质来治疗，从而在无需正式的结构性手术修复的情况下增强愈合。还可以通过将缝合线胎盘组织混合体、工程化支架胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体与变性组织接触或裹绕在变性组织上来治疗变性组织。参见例如图15。
变性组织可能被部分撕裂，但在结构上不受损害。在这种情况下，胎盘组织狭条、组织混合体、胎盘组织补片混合体和缝合线胎盘组织混合体的放置旨在增强受损害或变性组织的愈合、修复和/或再生。这种应用的实例包括但不限于肌腱变性、部分厚度肌腱撕裂、变性椎间盘疾病或环状撕裂、变性半月板撕裂、变性唇裂、局部厚度韧带撕裂、肌肉损伤、韧带扭伤和萎缩/脂肪浸润的肌肉，例如goutallier1-4级肌肉萎缩/脂肪浸润损害的肩袖肌肉。
组织混合体
在本公开的实施例中，组织混合体通过以下方式形成：将胎盘组织狭条穿过组织或工程化组织支架的中间物质，沿组织或工程化组织支架放置胎盘组织狭条，或者用胎盘组织狭条裹绕组织或工程化组织支架。其它组织混合体包括胎盘组织混合体、工程化组织胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体和胎盘组织补片混合体，其可以穿过组织或工程化组织支架的中间物质，放置在组织或工程化组织支架旁边，锚定或附着于组织或工程化组织支架，或裹绕在组织或工程化组织支架周围。在一个实施例中，组织是健康组织。在一个实施例中，组织是受损害或变性组织。在一个实施例中，组织是健康的移植组织或工程化组织支架。组织的中间物质是指组织或工程化组织支架的纵向内部。
组织混合体的组织可以是自体移植物、同种异体移植物、异种移植物、工程化组织支架或其组合等。异种移植材料可以从哺乳动物来源获得，包括但不限于马、犬、猫、牛、猪、绵羊或山羊以及人类来源。
放置
在一个实施例中，至少一个胎盘组织狭条穿过受损害组织或工程化组织支架，形成组织混合体。在一个实施例中，组织混合体包含一个或多个羊膜狭条以及受损害组织，其中狭条位于受损害组织的中间区域内或位于受损害组织内。在一个实施例中，一个或多个胎盘组织狭条(包括胎盘组织狭条绳和胎盘组织狭条堆)放置在待治疗组织旁边或与待治疗组织接触。在这种情况下，一个或多个胎盘狭条可以任选地通过例如一根或多根缝合线附着到待治疗组织上。在一个实施例中，组织混合体的组织是受损害组织。在一个实施例中，组织混合体的组织是健康组织。在一个实施例中，中间物质包括中点，中点是指组织的中间或纵向中心部分。中间物质不一定是组织的正中心。在一个实施例中，胎盘组织狭条可以穿过中间物质，邻近组织的中点。狭条可以穿过组织，以便沿着组织的长度延伸。在另一个实施例中，至少一个狭条穿过被用于修复重建或再生患者的受损伤软组织的组织移植物(例如，同种异体移植物、自体移植物或异种移植物)或工程化组织支架。在这一实施例中，组织混合体包含胎盘组织狭条和健康组织移植物、同种异体移植物、自体移植物或异种移植物，其中狭条穿过组织移植物的中间物质。胎盘组织狭条也可以放置在组织(健康、受损害、变性或移植组织)或工程化组织支架的旁边、顶部、底部或裹绕在其周围。
狭条和狭条放置
胎盘组织狭条可附着于组织混合体的受损害、受损伤组织、变性组织或健康移植组织或附着于胎盘组织狭条附着部位。胎盘组织狭条也可以附着于工程化组织支架上。当狭条附着于胎盘组织狭条附着部位时，狭条位于患者中损伤或损害附近的健康组织内。狭条附着部位可位于肌肉、肌腱、韧带、关节、结缔组织、软骨、骨骼、椎间盘等中。胎盘组织狭条附着部位可位于组织混合体中。在一个实施例中，胎盘组织狭条包含两个末端，其中胎盘组织狭条的一个末端可以附着于胎盘组织狭条附着部位；胎盘组织狭条的第二末端可以附着于不同的胎盘组织狭条附着部位。胎盘组织狭条可以通过本领域已知的附着方法附着在胎盘组织狭条附着部位。这种附着过程的一个实例是将狭条的末端缝合到组织混合体的组织上，其中组织混合体的组织是受损害或受损伤的组织、健康的移植组织、工程化组织支架或其组合。在一个实施例中，狭条不附着于受损害或受损伤的组织、健康的移植组织或工程化组织支架；相反，狭条的末端和组织混合体独立地附着到相同的两个健康组织附着部位。在这样的实施例中，健康组织附着部位可以位于患者的未受损害组织中，靠近损伤、受损害组织或创伤。未受损害组织可以是肌肉、肌腱、韧带、结缔组织、关节、软骨、骨骼、椎间盘等。例如，在前十字韧带修复或重建中，髌腱的一个末端可以附着于股骨，而另一末端附着于胫骨。在这一实例中，组织混合体以及通过组织混合体的中间物质定位的狭条可以附着于股骨和胫骨处的骨上。在这样的一个实例中，在髌腱移植物的每个末端处存在两个健康组织附着部位。在相同的附着部位处附着狭条和组织混合体允许狭条和组织混合体的锚定。这种附着通过本领域已知的方法进行。
在一个实施例中，将狭条穿过组织，同时组织仍然附着于患者中的组织的天然附着部位处。组织的天然附着部位是组织(如果健康的话)将附着在受试者身体上的位置。例如，在跟骨和腓肠肌的天然附着部位之间破裂的跟腱仍然附着在其天然附着部位。狭条从组织的天然附着部位附近开始穿过组织的中间物质。狭条通过已知方法附着于跟腱，例如缝合或在骨插入处通过使用缝合线锚固件。狭条沿着跟腱的长度延伸并且在跟腱附着于跟骨和腓肠肌附近的狭条附着部位处附着于肌腱。
在一个实施例中，一个或多个胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆与受损害组织接触(例如，将绳或堆放置在受损害组织旁边)。一个或多个胎盘组织狭条绳或胎盘组织狭条堆可任选地通过例如缝合线附着于受损害组织。
肩袖
在一个实施例中，可以通过插入羊膜狭条来治疗肩袖肌腱病变。肩袖肌腱病变通常并不是一开始就通过手术手段治疗；相反，其通常通过肩峰下类固醇注射治疗。然而，在示例性实例中，狭条被插入受损害的肩袖组织中。这可以通过已知的手术手段来完成，但也可以通过超声引导注入/插入来完成。外科医生可以使用装有狭条的针和超声波来将针引导到适当的位置。然后可以将狭条注入/插入到组织中。
胎盘组织狭条还可以被递送到髌腱、外侧和内侧上髁炎、踝部、跟部的其它腱病变以及递送到肌肉拉伤和撕裂(例如腿后肌群或股四头肌、腓肠肌、比目鱼肌或其它肌肉损伤或变性)，以及如在踝部、膝部、肘部或肩部周围的扭伤的韧带。
前十字韧带(acl)
在一个实施例中，治疗acl。如本领域已知的，组织移植物可用于替换受损害的acl。组织移植物可以是患者的髌腱、尸体的髌腱、患者的腿后肌群移植物、或者尸体的腿后肌群移植物、患者或尸体的股四头肌腱，或者如尸体的胫骨前部或后部的其它肌腱。至少一个胎盘组织狭条可以穿过组织移植物的中间物质。一旦狭条穿过组织移植物的中间物质，就如图1所示形成组织混合体。然后将组织混合体置于患者体内，如图2所示。
在一个实施例中，可以使用组织移植物修复或重建acl。通过本领域已知的方法获得移植物。胎盘组织狭条可以在组织移植物的长度上穿过组织移植物的中间物质，形成组织混合体。胎盘组织狭条可以在组织移植物的每个末端缝合到组织移植物。然后可以将组织混合体施用于患者并附着在锚定部位，即位于受试者股骨中的附着部位和受试者胫骨中的锚定部位。
可以使用本文描述的方法修复或重建受试者acl的完全撕裂。组织移植物可用于替换撕裂的acl，其中组织移植物包含中间物质、第一末端和第二末端。胎盘组织狭条可以穿过组织移植物的中间物质，从而形成组织混合体。组织混合体的第一末端可以在受试者股骨上的锚定部位附着于受试者。组织混合体的第二末端可以在受试者胫骨上的锚定部位附着于受试者。
一种示例性方法是修复人前十字韧带。如果狭条被冷冻保存，那么可以从储存场所移出胎盘组织狭条并解冻。可以通过本领域中已知的方法移除患者的髌腱。羊膜组织狭条可以穿过髌腱的中央部分。一旦狭条穿过髌腱的中间物质，就形成组织混合体。狭条没有附着在组织混合体上。相反，组织混合体可以放置在受试者体内并附着于两个健康组织附着部位，一个位于股骨中，一个位于胫骨中。
跟腱
在一个实施例中，可以修复完全或部分破裂的人跟腱。从肌腱的跟骨末端开始，胎盘狭条穿过跟腱的中间物质。狭条可以附着跟腱上，接近跟腱附着于跟骨的部位。狭条在跟腱的长度上继续穿过中间物质，直到到达腓肠肌。然后可以将狭条附着到跟腱上，接近跟腱和腓肠肌相互附着的部位。在肌腱脱离骨骼的情况下，狭条可用于通过缝合线锚固件直接骨附着而使受损害组织附着于骨上，其中胎盘狭条穿过锚固件眼孔，或放置在穿过缝合线锚固件眼孔的中空缝合线中。
举例来说，跟腱可包含中间物质、跟骨末端和/或腓肠肌末端，其中跟骨末端附着于受试者的跟骨，和/或腓肠肌末端附着于受试者的腓肠肌。受试者受损害的跟腱可以是组织混合体的组织。胎盘组织狭条包含两个末端：第一末端和第二末端，并且穿过受损害跟腱的中间物质，其中胎盘组织狭条的第一末端插入跟腱的跟骨末端或腓肠肌末端，并且胎盘组织狭条穿过跟腱的相对末端。两个胎盘组织狭条末端中的一个附着到跟腱的跟骨末端处的附着部位；而另一个胎盘组织狭条末端附着在跟腱的腓肠肌末端处的附着部位。
在一个实施例中，可以使用多个胎盘组织狭条来加强受损害的跟腱。跟腱可以通过本领域已知的方法或使用含有胎盘组织狭条的增强性工程化组织支架来修复或增强。在修复或增强后，将两个或更多个胎盘组织狭条缠绕在一起形成胎盘组织狭条绳，如图3所示。绳可从肌腱的跟骨末端开始穿过跟腱的中间部分。可以将绳缝合到跟腱上，接近跟腱附着于跟骨的部位。绳在跟腱的长度上继续穿过中间物质，直到到达腓肠肌。然后可以将绳缝合到跟腱上，接近跟腱和腓肠肌相互附着的部位处。
中间物质穿线
在一个实施例中，胎盘组织狭条穿过修复后组织的中间物质，其中在狭条穿过组织之前损伤被修复。例如，在肌腱破裂中，肌腱可以在破裂部位缝合在一起。然后，胎盘组织狭条穿过修复的肌腱的中间物质并附着于肌腱的天然附着部位附近的肌腱的两端。
在一个实施例中，胎盘组织狭条穿过组织的中间物质；然而，狭条没有被组织完全覆盖。在这样的实施例中，狭条离开组织的中间物质和外层，变得暴露于患者腔体中的环境。
在一个实施例中，胎盘组织狭条位于修复的组织附近。在这样的实施例中，狭条的一个末端附着在胎盘组织狭条附着部位，而狭条的另一末端以使得狭条跨越组织的修复部位的方式附着在第二胎盘组织狭条附着部位。
裹绕
移植物(例如，同种异体移植物、自体移植物、异种移植物、工程化组织支架)或组织(例如，待治疗组织)可以用一个或多个胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体裹绕。胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体可以例如锚定于其自身、移植物、待治疗组织、邻近或围绕待治疗组织的组织或一个或多个附着部位。胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体，缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体可以裹绕在移植物或组织周围，使得移植物或组织基本上被狭条或混合体覆盖。在一个实施例中，移植物或组织的表面的50、60、70、80、90、95、98、99或100％(或在约50％与100％之间的任何范围)被裹绕的胎盘组织狭条或混合体覆盖。在一个实施例中，除了移植物或组织的末端之外，所有移植物或组织都被裹绕的胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体覆盖。在一个实施例中，胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体的宽度足以满足移植物或组织的所需覆盖度并且在移植物或组织周围裹绕一次或多次。在一个实施例中，胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体不像移植物或组织的长度那样宽，并且裹绕在移植物或组织周围，使得胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体的纵向边缘(长边)重叠，从而赋予移植物或组织的完全覆盖。胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体的横向边缘(短边)可以锚定到移植物或组织本身或锚定到一个或多个附着部位。
在用一个或多个胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胶原膜或胎盘组织补片混合体裹绕移植物或组织之前，可以使移植物或组织与一种或多种生物制剂接触，所述一种或多种生物制剂如富血小板血浆(prp)、骨髓浓缩物(bmc)、脂肪来源的生长因子、粘性羊膜、羊膜上皮细胞(ae)细胞、干细胞、生长因子(如表皮生长因子(egf)、血小板衍生生长因子(pdgf)、血管内皮生长因子(vegf)、血管生成素、转化生长因子-β2(tgf-β2)和金属蛋白酶组织抑制剂(如timp-1和timp-2))、脂肪来源的生长因子、脐带来源的细胞(ucd)细胞、绒毛膜滋养层(ct)、羊膜来源或绒毛膜来源的间充质基质细胞或其组合。生物制剂是提供增强的愈合、再生和改善的移植物结合的任何制剂。可以从待治疗的患者获得一种或多种生物制剂(例如prp或bmc)。
在一个实施例中，将胎盘组织狭条、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体裹绕在组织或移植物周围，使得在组织或移植物与胎盘组织狭条或混合体之间产生一个或多个袋形区或空间。可以将一种或多种生物制剂注入或以其它方式提供到一个或多个袋形区或空间中。
在一个实施例中，在acl移植物制备完成时(图6)，移植物可以裹绕在胎盘组织(例如羊膜、绒毛膜或脐带)或胎盘组织狭条混合体或胶原膜中(图7-11)。一根、两根或更多根缝合线可以在移植物的任一末端(图7和8)或一个末端将移植物连接到胎盘组织或胎盘组织狭条混合体裹绕物。移植物可以多次裹绕，形成多层(图9)。在裹绕后，可将一个环扎针脚放置在胎盘组织或胎盘组织狭条混合体裹绕物的任一末端上。(图10)。也可以在裹绕物的末端放置一个平针针脚(图11)。两个环扎针脚和所述平针针脚可以根据裹绕层数产生多个不透水的隔室(即，袋形区或空间)。可以是不透水的隔室可以在植入后填充有生物制剂或与生物制剂接触。(图12-14)。在一个实施例中，生物制剂包含可以注入不透水的隔室中的干细胞。在一个实施例中，从接受acl移植物的患者收获干细胞。可以使用骨髓抽吸针从股骨远端(用于acl移植物的相同手术部位)收获干细胞，并且可以从骨髓抽吸物浓缩或纯化干细胞。
一旦将移植物插入关节并固定(图12)，就可以从关节中抽出关节镜液。胎盘组织狭条裹绕的移植物的不透水的隔室可注入有生物制剂(例如，富血小板血浆(prp)；骨髓浓缩物(bmc)；粘性羊膜；生长因子；干细胞(例如ae干细胞)等)(图13-14)。
一个实施例包括治疗受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性的方法。将至少一个胎盘组织狭条、胎盘组织补片混合体或工程化支架胎盘组织狭条混合体裹绕在组织(例如，受损害、受损伤或变性的组织、工程化支架或移植物)周围，从而形成组织混合体。使组织混合体与受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性部位(例如受损害、受损伤或变性组织的部位)或待治疗组织接触。胎盘组织狭条、胎盘补片混合体或工程化支架胎盘组织狭条混合体或组织混合体可任选地附着于受试者的例如受损害、受损伤或变性组织(即待治疗组织)或者邻近或围绕受损害、受损伤或变性组织的健康组织。
胎盘组织
胎盘组织含有免疫抑制细胞因子并且缺乏表面抗原，其组合导致用胎盘组织治疗的患者缺乏排斥反应。免疫抑制细胞因子包括但不限于白介素-4、白介素-10和转化生长因子。对缺乏排斥反应重要的抗原包括但不限于hla-a、hla-b、hla-c和β2-微球蛋白。
可以在雌性哺乳动物生育后代时从雌性哺乳动物收集胎盘组织。胎盘通常在分娩后丢弃。可以收集胎盘组织而不是将整个胎盘丢弃到医疗废物中。这种收集可以从剖腹产进行。在一个实施例中，通过温和机械刮擦或通过其它熟知的方法除去上皮细胞来制备收集的胎盘组织。在另一个实施例中，不从收集的胎盘组织中除去上皮细胞。
在一个实施例中，胎盘组织是生物保存的，意味着组织被回收和制备，使得细胞和组织的完整性和功能性能够保持在其天然环境之外持续较长的储存时间。生物保存方法是众所周知的，并且这些方法用于制备胎盘组织。这些方法包括但不限于低温保存、化学保存、脱水、冻干、干燥和冷冻保存。低温保存是低于室温或体温的组织储存，但不会冻结组织。冷冻保存是通过冷冻组织并在低于0℃的温度下储存来保存组织。胎盘组织也可以通过常温培养储存，其中组织保持在其天然环境的温度下。如本领域中所知，储存组织的培养基取决于所使用的生物保存方法。
在胎盘组织被生物保存的实施例中，在本文公开的方法之前复原组织。生物保存的胎盘组织可以在如盐水的溶液中复原。所述溶液可包含a)富血小板血浆(prp)、b)骨髓浓缩物(bmc)、c)生长因子、d)干细胞、e)脂肪来源的生长因子、f)羊膜上皮细胞(ae)细胞、g)脐带来源细胞(ucd)细胞、h)绒毛膜滋养层(ct)、i)羊膜来源或绒毛膜来源的间充质基质细胞、j)化学添加剂、或h)其组合。在一个实施例中，生长因子包括表皮生长因子(egf)、血小板衍生生长因子(pdgf)、血管内皮生长因子(vegf)、血管生成素、转化生长因子-β2(tgf-β2)和金属蛋白酶组织抑制剂(例如timp-1和timp-2)。可以从待治疗的患者获得一种或多种生物制剂(例如prp或bmc)。
如上所述的ae细胞可以具有至少一种选自由以下组成的群组的细胞表面标志物：阶段特异性胚胎抗原-3(ssea-3)、ssea-4、肿瘤排斥抗原1-60(tra1-60)和tra1-81。类似地，ae细胞可具有至少一种选自由以下组成的群组的分子标志物：octomer-4(oct-4)、nanog、性别决定区y-box2(sox-2)、lefty-a、成纤维细胞生长因子-4(fgf-4)、rex-1和畸形恶瘤来源的生长因子1(tdgf-1)。
在一个实施例中，ae细胞还可以施用于患者的修复部或重建部。在一个实施例中，可以在植入到受试者中之前，将包含ae细胞的溶液离体施用于组织移植物、组织混合体或胎盘狭条。尽管ae细胞可以包含多能细胞，但是将ae细胞施用在临床环境中和免疫缺陷小鼠(例如，scid和rag-2敲除小鼠)没有产生畸形生长。
在一个实施例中，方法包括从患者制备prp和/或bmc，用制备的prp和/或bmc复原胎盘组织(例如羊膜或绒毛膜)，并用胎盘组织增强患者的受损害的软组织或移植物。在一个实施例中，方法包括用包含ae细胞的培养基复原胎盘组织，并用胎盘组织增强患者的受损害的软组织或移植物。在一个实施例中，方法包括从患者制备prp和/或bmc；用来自补充有ae细胞的患者的prp和/或bmc复原胎盘组织；并用胎盘组织增强患者受损害的软组织或移植物。另外，胎盘组织狭条或胎盘组织混合体可以在本文公开的任何方法中注入或附着于受损害的软组织或移植物的中间物质。
在一个实施例中，胎盘组织(例如，羊膜、绒毛膜或脐带组织)是脱细胞的。可以使用本领域中已知的任何脱细胞方法对组织进行脱细胞。举例来说，羊膜可以通过使用温和的机械破坏方法除去细胞膜和细胞碎片而脱细胞。这些方法破坏细胞膜，同时避免损害或扰乱羊膜的复杂基础结构。温和的机械破坏方法包括例如刮擦羊膜表面、搅动羊膜、或在合适体积的流体(例如蒸馏水或盐水(例如，0.9％盐水))中搅拌并洗涤羊膜，持续合适的时间量(例如，约15、30、60、90分钟或更长)。由此破坏羊膜，并从羊膜中除去细胞碎片。在另一个实施例中，羊膜、绒毛膜、脐带组织或胎盘组织未脱细胞。
胎盘组织(例如，胎盘狭条)可以包含胎盘组织(例如，羊膜组织、绒毛膜组织、脐带组织或其组合)原生的活组织细胞、胎盘(例如，羊膜组织、绒毛膜组织、脐带组织或其组合)原生的细胞外基质或者胎盘组织原生的活组织细胞与胎盘组织原生的细胞外基质。胎盘组织可以是羊膜或羊膜狭条。同样地，根据本文公开的实施例的胎盘组织也可包含非活细胞。
工程化组织支架
在一个实施例中，工程化组织支架包含附着于工程化组织支架的结构组分和细胞。在一个实施例中，工程化组织支架是完全发育的组织，其包含经过组装以实现共同功能的细胞集合。在一个实施例中，使用工程化组织支架代替受损害组织或组织移植物。在一个实施例中，工程化组织支架与受损害组织或组织移植物结合使用。在一个实施例中，组合使用工程化组织支架、受损害组织和组织移植物。在一个实施例中，工程化组织支架包含组织的中间物质，其中至少一个胎盘组织狭条位于其中。
工程化组织支架是可用于促进所需细胞相互作用和新功能组织形成的材料。可以将一种或多种类型的细胞“接种”到支架之中或之上。细胞包括例如骨髓间充质干细胞(bm-msc)、脐带来源的间充质干细胞(uc-msc)、成体或胚胎干和祖细胞、诱导多能细胞、肌腱细胞、成骨细胞、神经细胞、心脏细胞、肌细胞、成纤维细胞或其组合。
工程化组织支架可以由可生物降解或永久性的天然或合成材料制成。在工程化组织支架中使用的这些材料的实例是聚酯、尼龙、聚氨酯、聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、聚己内酯(pcl)、聚苯乙烯、聚-l-乳酸(plla)、聚-dl-乳酸-共-乙醇酸(plga)、聚乙酸乙烯酯(pva)、聚氯乙烯(pvc)、聚乙二醇(peg)、水凝胶；包含pla、pga、pcl、聚苯乙烯、pllla、plga、pva、pvc、peg或其组合的水凝胶；琼脂糖、藻酸盐、透明质酸、蛋白质(例如丝、胶原、明胶、纤维蛋白原、纤维蛋白、弹性蛋白、角蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白)、多糖物质(例如纤维素、直链淀粉、葡聚糖、几丁质、壳聚糖和糖胺聚糖(gag)或多核苷酸(dna、rna)。
在一个实施例中，工程化组织支架包含一个或多个胎盘组织狭条。工程化组织支架和一个或多个胎盘组织狭条的组合是工程化支架胎盘组织混合体。一个或多个胎盘组织狭条可以附着(通过例如缝合线或锚固件)或编织到工程化组织支架中，从而形成工程化支架胎盘组织混合体。任选地，一个或多个胎盘组织狭条可以在没有缝合线或锚固件的情况下与工程化组织支架保持接触，从而形成工程化支架胎盘组织混合体。
工程化支架胎盘组织混合体可以附着于待治疗组织，或者可以附着于邻近或围绕损伤、损害或薄弱部位的健康组织。工程化支架胎盘组织混合体可以附着于肌肉、肌腱、韧带、关节、结缔组织、软骨、骨骼等。
工程化支架胎盘组织狭条混合体可用于治疗受试者的肌肉骨骼组织损伤或变性。一个或多个工程化组织支架可以与一个或多个胎盘组织狭条组合以形成工程化支架胎盘组织狭条混合体。工程化支架胎盘组织狭条混合体可以与待治疗组织(例如，受损害、受损伤或变性组织)接触。工程化支架胎盘组织狭条混合体可任选地附着于待治疗组织或邻近或围绕待治疗组织的健康组织。
狭条
在一个实施例中，将胎盘组织切成狭条以形成胎盘组织狭条。在一个实施例中，狭条是在约60cm至约1cm的范围内的任何长度，例如约60、50、40、30、25、20、15、10、8、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1cm或更小。在一个实施例中，狭条是在约20cm至约0.5cm的范围内的任何宽度，例如约20、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01cm或更小。狭条可以具有比宽度更长的长度，可以是正方形，或者可以是任何其它合适的形状。狭条可以是羊膜组织或绒毛膜的全部厚度或者羊膜组织、绒毛膜或脐带的部分或层。胎盘狭条可包含羊膜、绒毛膜、脐带组织或其组合。在一个实施例中，使用一组狭条，其中“组”表示在同一组织混合体中一起使用的超过一个狭条的组合。在一个实施例中，将至少两个胎盘组织狭条(例如，2、3、4、5个或更多个)缠绕在一起，以便形成胎盘组织狭条绳。在一个实施例中，将至少两个胎盘组织狭条(例如，2、3、4、5个或更多个)堆在一起，以便形成胎盘组织狭条堆。堆的绳的胎盘组织狭条可包含1根或多根缝合线以将狭条保持在一起。
胎盘组织狭条缝合线混合体
如图4所示，胎盘组织狭条可被缝合线包围。缝合线围绕的胎盘组织狭条的组合是胎盘组织狭条缝合线混合体。在一个实施例中，缝合线是限定空的孔的管状鞘。在一个实施例中，缝合线的孔具有约2mm至约0.4mm的直径，即约2.0、1.8、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5和0.4mm。缝合线可以是生物可吸收的或非生物可吸收的。在缝合线是非生物可吸收的情况下，其可以为组织愈合或组织再生或两者的增强提供永久的结构支撑。缝合线可以是多孔结构或具有间隙的缝合线。也就是说，围绕胎盘组织狭条的缝合线可以在结构中具有孔隙或间隙，使得胎盘组织狭条保持在缝合线内，并且使得与胎盘组织狭条相关的生物制剂或分子可以移动到缝合线外部并且进入周围组织。缝合线的多孔或有间隙的结构可以允许再生生物分子更快地递送到受损害或健康的组织。缝合线可以包含例如胶原或各种聚合物与胶原的组合或任何其它合适的材料。
一个或多个胎盘狭条可以纵向穿过缝合线的开口或孔，从而形成胎盘组织狭条缝合线混合体。然后可以使用胎盘组织狭条缝合线混合体通过本领域中已知的方法缝合受损害、变性、受损伤或健康的组织。胎盘组织狭条缝合线混合体提供结构增强、生物增强和/或支持，从而使受损害、受损伤或健康的组织愈合、重塑和/或再生。
胎盘组织狭条缝合线混合体可以在其末端具有额外缝合线材料的“尾巴”。胎盘组织狭条缝合线混合体可以在缝合线的一个末端具有针或锚固件。
胎盘组织狭条天然地含有在愈合、再生和生长过程中重要的再生生物分子。胎盘组织狭条与其在缝合线孔内的再生生物分子可以作为用于修复受损害或受损伤的组织或健康组织的增强辅助物。
胎盘组织狭条缝合线混合体可用于受损害组织的初级修复，例如肌腱或韧带损伤(例如，肩袖修复)。
胎盘组织狭条缝合线混合体可用于增强被修复或被重建的组织。在一个实施例中，一种外科修复方法包括将增强构造固定在修复或替换的韧带或肌腱附近，其中增强构造通过固定装置固定，其中第一固定装置和第二固定装置固定在修复或替换的韧带或肌腱的附着部位(例如，韧带的插入和原始点)的附近。在一个实施例中，增强构造可以是胎盘组织狭条缝合线混合体。包含胎盘组织狭条的增强构造可以与修复的肌肉骨骼组织相邻放置，从而支持在混合体缝合线的结构支撑和胎盘膜的生物增强两者情况下的愈合。
胎盘组织狭条缝合线混合体可以附着于待治疗组织上，或者可以附着在邻近损伤、损害或薄弱部位的健康组织上。胎盘组织狭条缝合线混合体可以附着于肌肉、肌腱、韧带、关节、结缔组织、软骨、骨骼等。
可以将胎盘组织狭条缝合线混合体装载到缝合线锚固件中，从而形成胎盘组织狭条缝合线混合体锚固件，用于增强缝合线对骨和软组织的锚固。一个实例是suturebridgetm软组织再附着或修复技术，当装载有胎盘缝合线构造以及装载在缝合线锚固件内时，其成为生物学增强的suturebridgetm。suturebridgetm技术用于例如清创后的跟腱重新附着。在肌腱的远端上方放置沙漏图案的缝合线。多锚固件(例如，约2、3、4、5、6个或更多个)构造使得跟骨上的跟腱具有更大的受压面积，改善稳定性并允许更早地恢复正常活动。参见例如图16。
胎盘组织补片混合体
包含胎盘组织(例如，胎盘组织狭条)和网状物构造的胎盘组织补片混合体可用于将困难或精细的生物构造递送至外科修复、重建或再生部位，并维持其在操作后部位的存在。在一个实施例中，胎盘组织(例如，胎盘组织狭条)在网状物构造中交织，存在于网状物构造的隔室或袋形区中，或附着在网状物构造的顶部、底部或顶部与底部上。网状物构造可以是网状生物制品(即生物网)，其包含有机生物材料，如猪真皮、猪小肠粘膜下层、牛真皮或心包，以及人尸体的真皮或阔筋膜。这些材料可以进一步加工成胶原和弹性蛋白的无细胞多孔细胞外基质支架。可以保留一些源生长因子，其将内皮细胞和随后的成纤维细胞吸引到网状物中。网状物构造也可以是合成网状物。
网状物构造可以是生物相容的织物。织物可以是例如聚乙烯、聚丙烯、聚酯(例如聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚醚醚酮、聚缩醛、聚氨酯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚酰胺、其共聚物或其组合的聚合物。
胎盘组织补片混合体还可以包括可生物再吸收的合成聚合物，例如葡聚糖、羟乙基淀粉、明胶衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚[n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺]、聚(羟基酸)、聚(ε-己内酯)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(二甲基乙醇酸)、聚(羟基丁酸酯)和类似的共聚物。
胎盘组织补片混合体可以是任何形状或大小，并且可以包含一片或多片胎盘组织(例如，一个或多个胎盘组织狭条)。举例来说，胎盘组织补片混合体可以是条状、矩形、正方形、圆形、卵形或切成任何所需的尺寸或形状(参见例如图5)。在一个实施例中，胎盘组织补片混合体根据施用部位的解剖结构成形。
胎盘组织混合体补片可以粘附或附着于手术修复部位。手术修复部位可以是肩袖肌腱修复或增强、前十字韧带(acl)修复等。在一个实施例中，可以用胎盘组织混合体补片治疗部分厚度的肩袖撕裂。在一个实施例中，补片附着在修复部位上。举例来说，补片可以定位在修复部位上并附着于相邻的肌肉、韧带、肌腱和骨骼。在一个实施例中，补片经由至少两个柔性股线(例如，缝合线、缝合带或锚固装置(例如
胎盘组织混合体补片可以附着于待治疗组织，或者可以附着于邻近或围绕损伤、损害或薄弱部位的健康组织。胎盘组织混合体补片可附着于肌肉、肌腱、韧带、关节、结缔组织、软骨、骨骼等。
在另一个实施例中，胎盘组织补片混合体可以裹绕在修复的韧带或其它修复的、受损害的或变性的组织周围。举例来说，胎盘组织补片混合体可以裹绕在重新附着的韧带(例如acl)周围。可以裹绕胎盘组织补片混合体，使得补片的一个横向边缘接触其相对的横向边缘。在另一个实例中，两个相对的横向边缘接触并且在两个横向边缘之间存在重叠，其中一个横向边缘位于第二横向边缘的顶部上。
在一个实施例中，胎盘组织补片混合体用于半月板修复或半月板损失的填充。
在一个实施例中，胎盘组织补片混合体用于肩袖修复。可以接近肩袖肌腱，例如冈上肌腱、冈下肌腱、小圆肌腱、肩胛下肌腱和/或长头肌腱，并且任选地进行清创以从撕裂或受损害肌腱中去除任何磨损的物质内组织。必要时，可以将肩袖肌腱拉回到解剖位置，并且可以通过例如缝合线或缝合线锚固件将胎盘组织补片混合体固定到肌腱上。当肌腱由于例如变性或挛缩而太短时，胎盘组织补片混合体可以用作跨越任何间隙的桥。胎盘组织补片混合体可以裹绕在肌腱周围，或者可以放置在肌腱上或沿肌腱放置。
在一个实施例中，肱骨的顶部可以被去皮质。这可以增强生物结合并有助于肌腱的重新附着。肌腱、胎盘组织补片混合体或肌腱与胎盘组织补片混合体可以通过例如螺钉、缝合线锚固件、粘合剂等附着于肱骨。
胎盘组织补片混合体可包含一个或多个袋形区或隔室。可以将一种或多种生物制剂放入一个或多个袋形区或隔室中。在一个实施例中，胎盘组织补片混合体可以裹绕在肌腱周围，在胎盘组织补片混合体与肌腱之间留下一个或多个袋形区或隔室。在将胎盘组织补片混合体裹绕在肌腱周围之后，可以将一种或多种生物制剂放入一个或多个袋形区或隔室中。
在一个实施例中，如本文所公开的胎盘组织补片混合体在植入之前可以浸泡在包含生物制剂的溶液中，所述生物制剂如：a)富血小板血浆(prp)、b)骨髓浓缩物(bmc)、c)生长因子、d)干细胞、e)脂肪来源的生长因子、f)羊膜上皮细胞(ae)细胞、g)脐带来源的细胞(ucd)细胞、h)绒毛膜滋养层(ct)、i)羊膜来源或绒毛膜来源的间充质基质细胞或j)其组合。可以从待治疗的患者获得一种或多种生物制剂(例如prp或bmc)。在一个实施例中，浸泡的胎盘组织补片混合体可以施用于手术修复部位，其中修复肌腱、韧带、肌肉、骨骼或其组合。浸泡的胎盘组织补片混合体可以施用于受损害、受损伤或变性的组织或任何其它待治疗组织。
补片袋形区和袋形区内容物
在另一个实施例中，胎盘组织混合体补片包含一个或多个隔室或袋形区。隔室可以沿着胎盘组织补片混合体的整个方面发生，尤其是与天然组织结合的边缘可能是重要的。在一个实施例中，隔室可以在整个网状物构造上或在网状物构造的仅一部分上成行排列。隔室可以是任何形状或尺寸，例如条带、矩形、正方形、圆形、卵形或任何所需的尺寸或形状。隔室可以是多孔的，从而允许内容物迁移出隔室或允许内容物与组织和/或治疗部位接触。
可以通过缝合、固定或折叠网状物构造来制造网状物构造的隔室，使得一个或多个隔室可供利用。
隔室能够含有胎盘组织(例如，胎盘狭条)和/或生物制剂，其可以随时间的推移从补片迁移到修复部位。可以从待治疗的患者获得一种或多种生物制剂(例如prp或bmc)。在另一个实施例中，胎盘组织补片混合体包含在网状物构造内交织的胎盘组织，并且包括一个或多个能够含有生物制剂的隔室。
补片/裹绕物用途
胎盘组织补片混合体组合物可用于代替组织损失，例如在大量不可修复的肩袖撕裂、伴有组织损失的髌腱撕裂、或者韧带、半月板、关节盂或髋臼唇的不可重建的组织损失的情况下。在这样的实施例中，网状物构造包括初始结构支架和强度，而胎盘组织和/或生物制剂为受损害或缺失的肌肉骨骼组织的向内生长、再生和重新形成提供生物刺激。具体实例包括使用胎盘组织补片混合体组合物代替同种异体移植物或异种移植组织的优越的关节囊重建程序。
胎盘组织补片混合体组合物可用于增强受损害的肌肉骨骼组织。具体实例包括非结构性部分厚度肩袖撕裂、半月板撕裂或损失、以及髌腱破裂。在这种情况下，网状物构造提供机械强度，而胎盘组织和/或生物制剂向受损伤或变性组织提供生物愈合增强。
在一个实施例中，胎盘组织补片混合体可用于在没有结构修复的情况下增强生物愈合。一个实例是部分厚度的肩袖撕裂，其不需要结构修复。胎盘组织补片混合体，任选地包含生物制剂，可以放置在肌腱的受损害部分上并固定在适当的位置，允许来自欲递送到具有附加结构支持的部位的胎盘组织的因子或生物制剂的洗脱和迁移。这可以改善愈合时间或允许更快的康复计划。
组织混合体可用于修复、重建或再生受试者中的组织。组织混合体可以是具有中间物质至少一个胎盘组织狭条的组织，其中胎盘组织狭条通过组织混合体的中间物质或周边定位。组织混合体也可以是工程化组织胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体。受试者的损伤或变性可以包含受损害的肌肉骨骼组织，并且修复或增强可以包含将受损害的肌肉骨骼组织和至少一个胎盘组织狭条重新连接到受试者的骨骼、肌腱、韧带、结缔组织、软骨、关节或肌肉上。
在不需要重新连接的修复或再生中，狭条、工程化组织胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体或胎盘组织补片混合体可以沿受损害组织放置或放置在受损害组织内，从而增强愈合、修复、重建或再生。
试剂盒
组合物包括试剂盒，所述试剂盒包含胎盘组织狭条、胎盘组织、工程化支架胎盘组织混合体、缝合线胎盘组织混合体、胎盘组织补片混合体或组织混合体中的一种或多种。试剂盒可以是独立的，单次使用的并且容易获得，其将提供用于胎盘组织、狭条和组织混合体的有效使用和递送的一些或全部必需材料，包括例如缓冲液、生物制剂、工程化组织支架、缝合线、锚固件、插入装置或针。在一个实施例中，试剂盒包括用于有效使用和递送胎盘组织、狭条和组织混合体的所有必需材料，包括例如缓冲液、生物制剂、工程化组织支架、缝合线、锚固件、插入装置或针，但不包括胎盘组织、狭条或组织混合体
例如，试剂盒可以设计成用于将胎盘组织狭条直接术中递送到受损害或受损伤的组织中，例如部分厚度肩袖撕裂或桡侧腕伸肌的外上髁炎变性。这样的试剂盒可以含有例如一个或多个胎盘组织狭条(例如，约0.5cm×8cm)、直的或弯曲的缝合套索、带凹口的镍钛合金“柱塞”以及一个或多个(例如，2、4、6个)4-0longfiberloops。
在另一个实例中，试剂盒可以设计成用于递送胎盘组织补片混合体。这样的试剂盒可以含有网状物补片(工程化组织支架)5cm×5cm矩形或定制形状胎盘补片，1×8cm，红色纤维棒管(前端有斜面，后端分开)，长(20cm)镍钛合金环，和(2)4-0longfiberloops和镍钛合金开槽插入器。
在另一个实例中，试剂盒可含有递送胎盘组织狭条缝合线混合体所必需的一种或多种组件。根据所需缝合线的尺寸，这些试剂盒可以有数种尺寸可用，且胎盘组织狭条缝合线混合体可以独立地插入或装入缝合线锚固件中。在一个实例中，试剂盒可含有一个或多个胎盘组织狭条(例如，约1cm×8cm)、357双尾缝合管(例如，约8cm长的管和约10cm长的尾)、在前端有斜面并在尾端分开的薄塑料管、镍钛合金环(例如，约20cm长)、4-0long
配备有试剂盒的外科医生仅需切割胎盘组织狭条，将行李标签缝合线穿入过胎盘组织狭条，并将胎盘组织狭条装入镍钛合金线中，或通过装载到开槽镍钛合金插入器上来递送胎盘组织狭条。
在一个实施例中，胎盘组织狭条缝合线混合体试剂盒可用于在超声引导下直接注入/插入胎盘组织狭条缝合线混合体。试剂盒可以含有例如以下各项中一个或多个：胎盘组织狭条(例如，约0.25cm×8cm)、14g针或其它尺寸的针(约8cm长)、或带凹口柱塞，其可以固定胎盘组织狭条、可以装入针中以及可以在针缩回时保持在适当的位置。
根据本发明实施例的某些实施例，可以对有生命体或无生命体进行任何上述方法。在某些实施例中，无生命受试者可以是尸体、尸体的一部分(例如尸体膝盖)、模型或假人。
定义
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。如本文所用，单数形式“一个(a/an)”和“所述”包括复数个指示物，除非上下文另有明确说明。例如，提及“组织”意指一种或多种组织。此外，其可以包括天然生物结构、自体移植物、同种异体移植物、异种移植物和工程化组织支架。
术语“或”和“和/或”描述了彼此组合或互斥的多个组分。例如，“x、y和/或z”可以表示单独的“x”、单独的“y”、单独的“z”、“x、y和z”、“(x和y)或z”、“x或(y和z)”或“x或y或z”。
“组织混合体”是包含至少一个胎盘组织狭条的组织，所述胎盘组织狭条穿过组织的中间物质，沿着组织的边缘，或裹绕在组织周围。组织混合体中组织的实例包括但不限于肌肉、肌腱、韧带、软骨、半月板、椎间盘材料和其它结缔组织。组织混合体的组织可包含“外层”和“中间物质”。在一个实施例中，外层和中间物质可以由相同类型的组织构成。在一个实施例中，组织的外层和中间物质可以由不同的组织类型构成。在附着于患者身上之后，外层充当中间物质的覆盖物，将中间物质与患者腔体中的环境隔开。组织的“中间物质”包含了构成组织原材料的许多细胞。外层的一个实例是肌肉的外膜，而肌肉是中间物质的一个实例。外层的另一个实例是肌腱的鞘，而肌腱是中间物质的一个实例。中间物质包含“中点”，其基本上是中间物质的中间或纵向中心部分。中间物质和中点都不必是组织的正中心。组织混合体还包含与受损害、受损伤或变性组织接触或与移植组织接触的工程化支架胎盘组织混合体。组织混合体还包含与受损害、受损伤或变性组织接触或与移植组织接触的胎盘组织。组织混合体还包含与受损害、受损伤或变性组织接触或与移植组织接触的缝合线胎盘组织混合体。组织混合体还包含与受损害、受损伤或变性组织接触或与移植组织接触的胎盘组织补片混合体。
“胎盘组织”是从胎盘移除或分离的组织。这包括羊膜组织、绒毛膜组织和脐带组织。
“治疗(treatment/treating)”、“修复(repair/repairing)”和“增强(augmentatio/augmenting)”是指通过本文公开的方法向患者的肌肉骨骼组织创伤、薄弱或损伤(即，待治疗组织)部位施用或施加胎盘组织的过程。
“肌肉骨骼组织损伤(musculoskeletaltissueinjury/musculoskeletaltissueinjuries)”是指肌肉骨骼系统的软组织发生的损伤、损害、磨损、老化、退化或创伤。肌肉骨骼组织的实例包括但不限于肌肉、肌腱、韧带、软骨、半月板、椎间盘和其它结缔组织。肌肉骨骼组织损伤的实例包括但不限于结缔组织损伤、软骨组织损伤、纤维组织损伤、肌肉组织损伤和骨骼组织损伤，例如扭伤、拉伤、撕裂、部分撕裂、破裂和部分破裂，以及变性肌腱病变，和肌肉骨骼系统的软组织的软骨磨损。常见肌肉骨骼损伤的一些具体实例包括但不限于肌腱炎、部分厚度撕裂、肌腱病变、前十字韧带破裂、跟腱破裂或肌腱病变、肩袖撕裂或肌腱病变、外上髁炎、腿后肌群撕裂或拉伤、小腿拉伤或撕裂、二头肌腱破裂、半月板撕裂、内侧半月板变性、变性椎间盘疾病和“肩分离”，在“肩分离”中肩锁(ac)关节由于ac韧带和/或喙锁韧带撕裂而分离。
“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且指人类和非人类动物。本公开的术语“非人类动物”包括所有哺乳动物，例如非人类灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、牛等。
“羊膜”和“羊膜组织”可互换使用。羊膜是一种薄的、细胞的胚胎外膜，形成围绕并保护哺乳动物胚胎的封闭囊的内膜。通常，羊膜是坚韧、透明、无神经和无血管的膜，由两层细胞组成，即内部的外胚层上皮的单细胞层以及外部的中胚层、结缔组织和特化平滑肌组织的覆盖层。出生后，胎盘被排出，且可看到羊膜是胎盘内腔的白色边缘衬里。羊膜可以与胎盘分离。羊膜组织是妊娠期胎儿环境的衬里，且将子宫内发育中的胎儿与母体分开。羊膜组织由许多层构成，并且容易分离成羊膜层和绒毛膜层，其中这两层被沃顿胶(wharton'sjelly，一种凝胶状中间物质)层隔开。羊膜层位于膜的胎儿侧，且主要由三种类型的物质构成：胶原和细胞外基质；活组织细胞和细胞物质；以及再生分子和生长因子。羊膜组织的胶原和细胞外基质物质形成结构组分，为羊膜组织提供拉伸强度。细胞物质包括面向发育中的胎儿的羊膜的上皮衬里，以及在膜衬里内再生新细胞物质中重要的多能干细胞。存在于羊膜组织中的活组织细胞包括上皮干细胞和成纤维细胞等。上皮干细胞是羊膜原生的，并且在愈合过程中具有生物活性。成纤维细胞也存在并提供组织的衬里和强化。在愈合和生长过程中重要的再生生物分子集中在羊膜中。此类生物分子包括但不限于表皮生长因子、转化生长因子β、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、金属蛋白酶以及金属蛋白酶的组织抑制剂。
“绒毛膜”、“绒毛膜组织”和“绒毛膜”是指怀孕期间存在于胎儿和母亲之间的组织，其与羊膜组合形成羊膜囊。绒毛膜由胚外中胚层形成，且由两层组成，即由滋养层形成的外层和由体细胞中胚层形成的内层。绒毛膜在本文中用于指外部滋养层、内部中胚层中层或这两层一起。
“脐带组织”是指从脐带移除的组织，一种是将胎儿连接到胎盘并从早期胎儿的卵黄囊和尿囊发育而来的结构。脐带包含外部结缔组织层、血管(至少一条静脉和至少一条动脉)和沃顿胶。在一个实施例中，从脐带的外部结缔组织层移除血管。在一个实施例中，收集并使用脐带的所有部分，包括血管。
胎盘组织的“狭条”是指胎盘组织条带。胎盘组织条带包含羊膜组织、绒毛膜组织、脐带组织和其组合。“狭条”、“条带”、“带”和“股”可互换使用。狭条是在约60cm至约1cm的范围内的任何长度，例如约60、50、40、30、25、20、15、10、8、6、5、4、3、2、1cm或更小。狭条是在约20cm至约0.5cm的范围内的任何宽度，例如约20、18、15、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5cm或更小。狭条可以是胎盘组织、羊膜组织、绒毛膜组织或脐带组织的全部厚度。如本文所用，使用“一组狭条”，其中“组”表示在同一组织混合体中一起使用的两个或更多个狭条的组合。
“胎盘组织狭条绳”是至少两个胎盘组织狭条(例如，2、3、4、5或更多个)，它们缠绕在一起以形成绳状组合物。胎盘组织狭条绳可包含1根或多根缝合线以使狭条一起保持呈绳状形式。
“胎盘组织狭条堆”是至少两个胎盘组织狭条(例如，2、3、4、5或更多个)，它们堆在一起以形成堆状组合物。胎盘组织狭条堆可包含1根或多根缝合线以使狭条一起保持呈堆状形式。
“胎盘组织狭条附着部位”是指胎盘组织狭条附着的位置。胎盘组织狭条附着部位可以是在组织混合体中，或者可以位于邻近损伤、损害或薄弱部位的健康组织中。胎盘组织狭条附着部位可位于肌肉、肌腱、韧带、关节、结缔组织、软骨、骨骼等中。在一个实施例中，胎盘组织狭条附着部位位于组织混合体外部的邻近损伤、薄弱或损害部位的健康组织中。
“组织附着部位”是指组织附着的位置。组织附着部位可以与胎盘组织狭条附着部位相同；然而，组织附着部位可以是与胎盘组织狭条附着部位不同的部位。例如，在修复部分破裂的跟腱时，胎盘组织狭条可以附着在跟骨和腓肠肌两个位置，因此有两个胎盘组织狭条附着部位。跟腱可以在损伤部位缝合回自身上，闭合由撕裂留下的间隙。跟腱被缝合在一起之处的是组织附着部位。
“胎盘组织补片混合体”包含胎盘组织和网状物构造。胎盘组织可以在网状物构造中交织，可以存在于网状物构造的隔室或袋形区中，或者可以附着在网状物构造的顶部、底部或顶部与底部。网状物构造可以是网状生物制品(即，生物网)或合成网。
“胎盘组织狭条缝合线混合体”是由生物可吸收或非生物可吸收缝合线包围的胎盘组织狭条。缝合线可以是限定孔的管状鞘，其中胎盘组织狭条穿过孔。
“自体移植物”是指从患者身体获得的组织，并且所述组织被放回到同一患者体内。“同种异体移植物”是指从一名患者获得并移植到同一物种的遗传上不同的患者的身体组织。同种异体移植物材料可以从哺乳动物来源获得，包括但不限于马、犬、猫、牛、猪、绵羊或山羊，以及人类来源。“异种移植物”是指从一个物种获得并放入另一物种的个体中的组织或器官。“工程化组织支架”是指为细胞附着和随后的组织发育提供结构支持而形成的材料。
“生物保存的组织”是指已经回收和处理的组织，从而在较长的储存时间内保持细胞、组织和器官在其天然环境之外的完整性和功能性。
“修复前”、“增强前”、“修复后”和“增强后”是指胎盘组织狭条穿过组织时的时间。“修复前”和“增强前”是指在修复受损害组织之前将胎盘组织狭条穿过组织的中间物质。这还包括在将组织移植物附着在受试者中之前使用组织移植物并将胎盘组织狭条穿过组织移植物的中间物质。“修复后”是指受损害组织在胎盘组织狭条穿入之前被修复或增强。例如，可以通过本领域中已知的方法修复或增强跟腱，然后将至少一个胎盘组织狭条穿过修复的跟腱。
“组织再生”是组织通过例如细胞增殖而实现的更新和生长。
“组织修复”是损伤或疾病后组织架构和功能的恢复。
“组织重建”是使用同种异体移植组织、自体移植组织、异种移植组织或工程化组织支架来增强和修复组织。
实例
以下实例说明本文公开的具体方法和装置以及其各种用途。它们仅出于解释目的而提出，不应视为限制。
实例1：
肩袖修复
一种示例性方法是修复人尸体的肩袖。对肩袖的冈上肌腱进行全厚度撕裂以模仿自然撕裂。然后通过将羊膜狭条放置在冈上肌腱的中间物质中并进入冈上肌组织来修复撕裂。狭条的一个末端附着于冈上肌，而另一末端附着于肱骨头。然后通过本领域中已知的方法缝合冈上肌腱。
实例2：离体羊膜裹绕程序
制备前十字韧带移植物以插入关节中(图6)。应该注意的是，所述方法也可以用于软组织移植物(例如，腿后肌群移植物)。将同种异体移植的髌腱裹绕在羊膜中(图7-11)。使用两根缝合线将移植物在移植物一个末端连接到羊膜的任一末端(图7和8)。将移植物在羊膜中裹绕多次，形成多层(图9)。在裹绕后将一个环扎针脚放置在羊膜的任一末端。(图10)。还在羊膜的末端放置了平针针脚(图11)。两个环扎针脚和所述平针针脚形成了多个不透水的隔室(单元)，这可以取决于裹绕的层数。植入移植物后，不透水的隔室填充有生物制剂。(图12-14)。
体内生物制品注入
在将移植物插入关节并固定后(图12)，将关节镜液从关节中抽出。移植物具有羊膜裹绕的移植物的不透水的隔室。将全血注入移植物的不透水的隔室中以测试关节中的生物液体滞留。
已经详细地并通过参考其具体实例描述了所述方法和装置，显而易见的是，在不脱离所附权利要求中限定的方法和装置的范围的情况下，可以进行修改和变化。更具体地，尽管在本文中将所述方法和装置的一些方面识别为特别有利，但预期事实方法和组合物不限于这些特定方面。
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