抗原结合分子及其使用的方法与流程

本申请要求2016年7月12日提交的美国临时专利申请序列号62/361,420和2016年11月1日提交的62/415,786的优先权；其每一个的全部内容通过引用并入本文。

序列表

本申请包含序列表，其已经以ascii格式电子提交，并且其全部内容通过引用并入本文。2017年7月10日创建的所述ascii拷贝命名为k1033_03_sl.txt，并且大小为571,539字节。

发明领域

本公开涉及抗原结合分子，例如抗体，其特异性结合序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞、编码此类抗原结合分子的多核苷酸以及抗原结合分子的人源化形式；还公开了使用抗原结合分子的方法。

发明背景

抗原结合分子(包括抗体)用于免疫疗法和基于固相的应用，例如生物传感器、亲和层析和免疫测定。这些抗体和抗原结合分子凭借其特异性结合其靶标的能力而获得其效用。

接头序列(当用于生物技术和生物治疗应用时，其通常是基于肽的)可以服务于一系列科学相关的应用。例如，接头可以简单地用作间隔部分(spacermoiety)，以给予较大分子所期望的结构和/或功能特性。在另一个实例中，接头可以给予较大分子很少或没有结构或功能特性，但是可以简单地用作区别性特征(例如，“标志物”或“生物标志物”或“标签”)，唯一地鉴别较大分子。在又一个实例中，接头可以用于给予可辨认的特征，该特征可以用作针对包含接头序列的较大分子的抗体的结合位点。

当接头序列用作较大分子的区别性、可检测或可鉴别的特征时，特异性结合该接头序列的抗体(排除该较大分子中存在的其它序列)，该抗体可以用作检测剂。此类抗体可以用在某些条件下可检测的部分标记。此类抗体的另外的应用包括纯化和分离包含接头的分子、在特定环境中表征分子、富集包含和/或呈递接头的分子的群体的浓度，以及治疗性应用。

1993年，whitlow等人公开了包含氨基酸序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)的合成接头肽(whitlowetal.,(1993)prot.eng.6(8):989-95)。所公开的肽作为scfv的组分进行了研究，并设计以去除先前接头肽中鉴别的蛋白水解位点。whitlow等人得出结论，这种新设计的合成接头肽与其序列所基于的在先接头肽相比，在体外对蛋白水解更稳定，并且与相同的在先接头相比也显示出更少的聚集。whitlow等人没有公开任何针对其第二代接头肽的抗原结合分子。

本公开的是抗原结合分子(包括抗体)，其特异性结合序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。还提供了抗原结合分子的人源化形式。还公开了其应用和用途。

发明概述

提供了分离的抗原结合分子，其与包含选自下组的氨基酸序列的分子特异性结合：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在各种实施方案中，所述抗原结合分子选自下组：抗体、scfv、fab、fab’、fv、f(ab’)2、dab、非人抗体(例如兔)人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、ige抗体、igd抗体、igm抗体、igg1抗体、在铰链区中具有至少一个突变的iggl抗体、igg2抗体、在铰链区中具有至少一个突变的igg2抗体、igg3抗体、在铰链区中具有至少一个突变的iggl抗体、igg4抗体、在铰链区中具有至少一个突变的igg4抗体、包含至少一个非天然存在的氨基酸的抗体及其任何组合。在具体的实施方案中，所述抗原结合分子包含抗体。

在多个实施方案中，所述抗原结合分子包含重链(hc)并且在一些实施方案中，所述hc包含选自下组的重链可变区(vh)序列：seqidno:5和17。在其他实施方案中，所述可变区(vh)包含(a)cdr1、(b)cdr2和(c)cdr3的一个或多个。在一些实施方案中，所述抗原结合分子包含选自下组的重链cdr1：seqidno:7和19；在其他实施方案中，所述抗原结合分子包含选自下组的重链cdr2：seqidno:8和20，并且其他实施方案，所述抗原结合分子包含选自下组的重链cdr3：seqidno:9和21。在各种实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3，每个cdr包含图6和8中所示的氨基酸序列，并且在进一步的实施方案中，抗原结合分子包含与本文(例如，在所附的序列表中以及图6和8中)提供的抗原结合分子的vh至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的vh氨基酸序列。

在多个实施方案中，所述抗原结合分子包含轻链(lc)并且在一些实施方案中，所述lc包含选自下组的轻链可变区(vl)序列：seqidno:11和23。在其他实施方案中，所述可变区(vl)和包含(a)cdr1、(b)cdr2和(c)cdr3的一个或多个。在一些实施方案中，所述抗原结合分子包含选自下组的轻链cdr1：seqidno:13和25；在其他实施方案中，所述抗原结合分子包含选自下组的轻链cdr2：seqidno:14和26，并且其他实施方案，所述抗原结合分子包含选自下组的轻链cdr3：seqidno:15和27。在各种实施方案中，抗原结合分子包含轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，每个cdr包含图6和8中所示的氨基酸序列，并且在进一步的实施方案中，抗原结合分子包含与本文(例如，在所附的序列表中以及图6和8中)提供的抗原结合分子的vl至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的vl氨基酸序列。

在具体的实施方案中，所述抗原结合分子包含：(a)vh，其包含seqidno:5的氨基酸序列；和(b)vl，其包含seqidno:11的氨基酸序列。在进一步具体的实施方案中，所述抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:7的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:8的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:9的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:13的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:14的氨基酸序列；和(f)vlcdr3区，其包含seqidno:15的氨基酸序列。

在具体的实施方案中，所述抗原结合分子包含：(a)vh，其包含seqidno:17的氨基酸序列；和(b)vl，其包含seqidno:23的氨基酸序列。在进一步具体的实施方案中，所述抗原结合分子包含：(a)vhcdr1区，其包含seqidno:19的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:20的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:21的氨基酸序列；(d)vlcdr1区，其包含seqidno:25的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:26的氨基酸序列；和(f)vlcdr3区，其包含seqidno:27的氨基酸序列。

在一些实施方案中，本文提供的抗原结合分子进一步包含可检测的标记，其可以选自下组：荧光标记、光致变色化合物、蛋白质荧光标记、磁性标记、放射性标记和半抗原。在具体的实施方案中，所述可检测的标记包含荧光标记并且选自下组：atto染料、alexafluor染料、量子点、羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、cascadeblue、pacificblue、pacificorange、luciferyellow、nbd、r-藻红蛋白(pe)、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、cy2、cy3、cy3b、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、texasred、别藻蓝蛋白(apc)、apc-cy7缀合物、indo-1、fluo-3、fluo-4、dcfh、dhr、snarf、gfp(y66h突变)、gfp(y66f突变)、ebfp、ebfp2、azurite、gfpuv、t-sapphire、cerulean、mcfp、mturquoise2、ecfp、cypet、gfp(y66w突变)、mkeima-red、tagcfp、amcyan1、mtfp1、gfp(s65a突变)、midorishicyan、野生型gfp、gfp(s65c突变)、turbogfp、taggfp、gfp(s65l突变)、emerald、gfp(s65t突变)、egfp、azamigreen、zsgreen1、tagyfp、eyfp、topaz、venus、mcitrine、ypet、turboyfp、zsyellow1、kusabiraorange、morange、别藻蓝蛋白(apc)、mko、turborfp、tdtomato、tagrfp、dsred单体、dsred2(“rfp”)、mstrawberry、turbofp602、asred2、mrfp1、j-red、r-藻红蛋白(rpe)、b-藻红蛋白(bpe)、mcherry、hcred1、katusha、p3、多甲藻叶绿素(percp)、mkate(tagfp635)、turbofp635、mplum和mraspberry。

还提供了包含所述抗原结合分子的组合物、编码所述抗原结合分子的重链的多核苷酸和编码抗原结合分子的轻链的多核苷酸。包含所述多核苷酸的载体和包含此类载体的细胞形成本公开的另外的方面。在各种实施方案中，细胞可以选自下组：cho细胞、sp2/0细胞、兔细胞其他哺乳动物细胞、酵母细胞或细菌细胞，例如大肠杆菌细胞。还提供了制备本文公开的抗原结合分子的方法，其可以包括在合适的条件下温育所述细胞。

在另一个方面，提供了向受试者施用一定剂量的药物的方法，所述剂量包含呈递治疗性分子的预选数量的细胞，所述治疗性分子包含选自下组的氨基酸序列：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在实施方案中，所述方法包括(a)提供已知体积的样品，所述样品包括包含已知数量的细胞的群体，所述群体已知或怀疑表达包含选自下组的氨基酸序列的治疗性分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；(b)提供所述样品的等分试样，其包含呈递分子的细胞的群体，所述分子包含所选择的氨基酸序列；(c)提供特异性结合所选择的氨基酸序列并且包含可检测的标记的抗原结合分子；(d)在允许形成包含所述样品中存在的细胞和所述抗原结合分子的结合复合物的条件下，使(b)的所述等分试样与(c)的所述抗原结合分子接触；(e)测定在所述等分试样中(d)的结合复合物中存在的细胞的分数(fraction)；(f)基于(e)中测定的细胞的分数，测定所述样品中呈递分子的细胞的浓度，所述分子包含所选择的氨基酸序列；(g)测定样品的体积，其包含所选择的数量的细胞；和(h)向所述受试者施用(g)中测定的所述样品的体积。

在一些实施方案中，(a)所述治疗性分子为car；和(b)所述细胞为选自下组的免疫细胞：cd8+t细胞、cd4+t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。在具体的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在一些实施方案中，所述免疫细胞为t细胞，其可以布置在体外或体内，并且可以在血液、提取的组织、离体培养的组织和细胞培养基的一项中。t细胞可以是自体t细胞或同种异体t细胞。在一些实施方案中，所述剂量包含每kg受试者0.5x10⁶个细胞、每kg受试者1.0x10⁶个细胞、每kg受试者2.0x10⁶个细胞、每kg受试者3.0x10⁶个细胞、每kg受试者4.0x10⁶个细胞或每kg受试者5.0x10⁶个细胞。在具体的实施方案中，所述剂量包含每kg1.0x10⁶个细胞。在其他实施方案中，所述可检测的标记选自下组：荧光标记、光致变色化合物、蛋白质荧光标记、磁性标记、放射性标记和半抗原。当所述可检测的标记为荧光标记时，所述荧光标记可以选自下组：atto染料、alexafluor染料、量子点、羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、cascadeblue、pacificblue、pacificorange、luciferyellow、nbd、r-藻红蛋白(pe)、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、cy2、cy3、cy3b、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、texasred、别藻蓝蛋白(apc)、apc-cy7缀合物、indo-1、fluo-3、fluo-4、dcfh、dhr、snarf、gfp(y66h突变)、gfp(y66f突变)、ebfp、ebfp2、azurite、gfpuv、t-sapphire、cerulean、mcfp、mturquoise2、ecfp、cypet、gfp(y66w突变)、mkeima-red、tagcfp、amcyan1、mtfp1、gfp(s65a突变)、midorishicyan、野生型gfp、gfp(s65c突变)、turbogfp、taggfp、gfp(s65l突变)、emerald、gfp(s65t突变)、egfp、azamigreen、zsgreen1、tagyfp、eyfp、topaz、venus、mcitrine、ypet、turboyfp、zsyellow1、kusabiraorange、morange、别藻蓝蛋白(apc)、mko、turborfp、tdtomato、tagrfp、dsred单体、dsred2(“rfp”)、mstrawberry、turbofp602、asred2、mrfp1、j-red、r-藻红蛋白(rpe)、b-藻红蛋白(bpe)、mcherry、hcred1、katusha、p3、多甲藻叶绿素(percp)、mkate(tagfp635)、turbofp635、mplum和mraspberry。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

在另一个方面，提供了活化免疫细胞的方法，所述免疫细胞表达包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在实施方案中，所述方法包括(a)提供包含免疫细胞的样品，所述免疫细胞已知或怀疑表达包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；和(b)在允许形成包含抗原结合分子和两个包含所选择的氨基酸序列的分子的结合复合物的条件下，使所述抗原结合分子与所述样品接触，其中所述包含所选择的氨基酸序列的分子布置在两个不同的免疫细胞上。

在一些实施方案中，所述免疫细胞选自下组：cd8+t细胞、cd4+t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。在具体的实施方案中，所述包含选自下组的氨基酸序列的分子为car：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在进一步的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在一些实施方案中，所述免疫细胞为t细胞，其可以布置在体外或体内，并且可以在血液、提取的组织、离体培养的组织和细胞培养基的一项中。t细胞可以是自体t细胞或同种异体t细胞。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

在另一个方面，提供了测定样品中呈递分子的细胞的数量的方法，其中所述分子包含选自下组的氨基酸序列：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在实施方案中，所述方法包括(a)提供包含细胞的样品，所述细胞已知或怀疑呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；(b)在允许形成包含所述样品中存在的细胞和所述抗原结合分子的结合复合物的条件下，使(a)的所述样品与特异性结合所选择的氨基酸序列并包含可检测的标记的抗原结合分子接触；和(c)测定所述样品中(b)的结合复合物中存在的细胞的数量。

在一些实施方案中，所述包含选自下组的氨基酸序列的分子为car：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在具体的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在其他实施方案中，所述细胞为选自下组的免疫细胞：cd8+t细胞、cd4+t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。在一些实施方案中，所述细胞为t细胞，其可以布置在体外或体内，并且可以在血液、提取的组织、离体培养的组织和细胞培养基的一项中。t细胞可以是自体t细胞或同种异体t细胞。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

在另一个方面，提供了分离包含选自下组的氨基酸序列的分子的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。所述分子可以包含在n-末端、c-末端、结构域之间、环中或所述分子中可以或不可以破坏所述结构的任何地方的所选择的氨基酸。在实施方案中，所述方法包括(a)提供已知或怀疑包括包含选自下组的氨基酸序列的分子的样品：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；(b)提供特异性结合所选择的氨基酸序列的抗原结合分子，其任选地包含可检测的标记；(c)在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列的分子和所述抗原结合分子的结合复合物的条件下，使所述样品与所述抗原结合分子接触；和(d)将不属于结合复合物的任何分子与形成的结合复合物分离；和(e)将形成的结合复合物分离成：(1)包含所选择的氨基酸序列的分子，和(2)抗原结合分子。

在一些实施方案中，所述包含选自下组的氨基酸序列的分子为car：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在具体的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在其他实施方案中，所述抗原结合分子布置在选自下组的表面上：琼脂糖珠、磁珠、塑料孔板(welledplate)、玻璃孔板、陶瓷孔板和细胞培养袋。在其他实施方案中，所述可检测的标记选自下组：荧光标记、光致变色化合物、蛋白质荧光标记、磁性标记、放射性标记和半抗原。当所述可检测的标记为荧光标记时，所述荧光标记可以选自下组：atto染料、alexafluor染料、量子点、羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、cascadeblue、pacificblue、pacificorange、luciferyellow、nbd、r-藻红蛋白(pe)、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、cy2、cy3、cy3b、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、texasred、别藻蓝蛋白(apc)、apc-cy7缀合物、indo-1、fluo-3、fluo-4、dcfh、dhr、snarf、gfp(y66h突变)、gfp(y66f突变)、ebfp、ebfp2、azurite、gfpuv、t-sapphire、cerulean、mcfp、mturquoise2、ecfp、cypet、gfp(y66w突变)、mkeima-red、tagcfp、amcyan1、mtfp1、gfp(s65a突变)、midorishicyan、野生型gfp、gfp(s65c突变)、turbogfp、taggfp、gfp(s65l突变)、emerald、gfp(s65t突变)、egfp、azamigreen、zsgreen1、tagyfp、eyfp、topaz、venus、mcitrine、ypet、turboyfp、zsyellow1、kusabiraorange、morange、别藻蓝蛋白(apc)、mko、turborfp、tdtomato、tagrfp、dsred单体、dsred2(“rfp”)、mstrawberry、turbofp602、asred2、mrfp1、j-red、r-藻红蛋白(rpe)、b-藻红蛋白(bpe)、mcherry、hcred1、katusha、p3、多甲藻叶绿素(percp)、mkate(tagfp635)、turbofp635、mplum和mraspberry。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

在进一步的方面，提供了测定包含选自下组的氨基酸序列的分子的存在或不存在的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在实施方案中，所述方法包括(a)提供已知或怀疑包括包含选自下组的氨基酸序列的分子的样品：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；(b)提供特异性结合所选择的氨基酸序列的抗原结合分子，所述抗原结合蛋白质进一步包含可检测的标记；(c)在允许形成结合复合物的条件下使所述样品与所述抗原结合分子接触；(d)将不属于结合复合物的任何分子与形成的结合复合物分离；和(e)检测结合复合物的存在或不存在。

在实施方案中，所述包含选自下组的氨基酸序列的分子为car：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在进一步的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在其他实施方案中，所述抗原结合分子布置在选自下组的表面上：琼脂糖珠、磁珠、塑料孔板、玻璃孔板、陶瓷孔板和细胞培养袋。在其他实施方案中，所述可检测的标记选自下组：荧光标记、光致变色化合物、蛋白质荧光标记、磁性标记、放射性标记和半抗原。当所述可检测的标记为荧光标记时，所述荧光标记可以选自下组：atto染料、alexafluor染料、量子点、羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、cascadeblue、pacificblue、pacificorange、luciferyellow、nbd、r-藻红蛋白(pe)、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、cy2、cy3、cy3b、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、texasred、别藻蓝蛋白(apc)、apc-cy7缀合物、indo-1、fluo-3、fluo-4、dcfh、dhr、snarf、gfp(y66h突变)、gfp(y66f突变)、ebfp、ebfp2、azurite、gfpuv、t-sapphire、cerulean、mcfp、mturquoise2、ecfp、cypet、gfp(y66w突变)、mkeima-red、tagcfp、amcyan1、mtfp1、gfp(s65a突变)、midorishicyan、野生型gfp、gfp(s65c突变)、turbogfp、taggfp、gfp(s65l突变)、emerald、gfp(s65t突变)、egfp、azamigreen、zsgreen1、tagyfp、eyfp、topaz、venus、mcitrine、ypet、turboyfp、zsyellow1、kusabiraorange、morange、别藻蓝蛋白(apc)、mko、turborfp、tdtomato、tagrfp、dsred单体、dsred2(“rfp”)、mstrawberry、turbofp602、asred2、mrfp1、j-red、r-藻红蛋白(rpe)、b-藻红蛋白(bpe)、mcherry、hcred1、katusha、p3、多甲藻叶绿素(percp)、mkate(tagfp635)、turbofp635、mplum和mraspberry。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

还提供了增加细胞的浓度的方法，所述细胞呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在一些实施方案中，所述方法包括(a)提供包含细胞的样品，所述细胞已知或怀疑包括包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；(b)提供特异性结合所选择的氨基酸序列并任选地包含可检测的标记的抗原结合分子；(c)在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列的分子和所述抗原结合分子的结合复合物的条件下，使所述样品与所述抗原结合分子接触；(d)去除不属于结合复合物的任何组分；和(e)将步骤(a)-(d)重复所期望的次数。

在实施方案中，(a)所述包含选自下组的氨基酸序列的分子为car：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；和(b)所述细胞为选自下组的免疫细胞：cd8+t细胞、cd4+t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。在进一步的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在一些实施方案中，所述细胞为t细胞，其可以布置在体外或体内，并且可以在血液、提取的组织、离体培养的组织和细胞培养基的一项中。t细胞可以是自体t细胞或同种异体t细胞。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

在更进一步的方面，提供了消耗细胞(例如免疫细胞)的群体的方法，所述细胞呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在实施方案中，所述方法包括(a)提供待消耗的免疫细胞的群体，其中已知或怀疑所述免疫细胞表达包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)；和(b)在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列的分子、活化分子和抗原结合分子的三元结合复合物的条件下，使所述免疫细胞与抗原结合分子接触，所述抗原结合分子特异性结合(a)所述包含所选择的氨基酸序列的分子，和(b)在免疫细胞的表面上呈递的所述活化分子，其不包含所选择的氨基酸序列。

在具体的实施方案中，所述包含选自下组的氨基酸序列的分子为car：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在进一步的实施方案中，所述car包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。在一些实施方案中，所述免疫细胞为t细胞，其可以布置在体外或体内，并且可以在血液、提取的组织、离体培养的组织和细胞培养基的一项中。t细胞可以是自体t细胞或同种异体t细胞。在又进一步的实施方案中，所述抗原结合分子是人源化的抗原结合分子。

在一个方面，本发明提供了监测细胞的群体的体内分布的方法，所述细胞呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在一些实施方案中，所述细胞的群体为car细胞。在一些实施方案中，本发明提供了监测细胞的群体的体内分布的方法，所述细胞呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)，所述方法包括提供抗原结合分子；和进行正电子发射断层成像(pet)扫描。在一些实施方案中，提供了所述抗原结合分子在体内刺激或消耗所述cart细胞。

附图简要说明

图1a是包含seqidno:1的接头序列的scfv序列的带状图解，并且图1b是空间填充图解；接头以灰色显示。

图2是显示使用呈递嵌合抗原受体(car)的细胞进行的流式细胞术实验的结果的系列绘图，所述嵌合抗原受体包含seqidno:1的接头序列；使用1、10或100ng的由两个不同克隆(克隆8，左；和克隆16，右)产生的抗体产生结果，并表明抗体与以所有三种量表达的car的特异性结合。

图3是显示使用呈递5种不同car的细胞进行的流式细胞术实验的结果的系列绘图，所述car包含seqidno:1的接头序列；并表明抗体与表达的car的特异性结合。

图4是描绘使用呈递car的细胞进行的免疫组织化学(ihc)研究的结果的一系列图片；上图表明抗体克隆8和针对包含seqidno:1的接头序列的car与呈递car的细胞的特异性结合，而下图表明抗体克隆16和针对包含seqidno:1的接头序列的car与呈递car的细胞的特异性结合。

图5是描绘对抗体克隆8和克隆16进行的表位作图elisa实验的结果的直方图；结果表明，尽管所有抗体都与全长18聚体(seqidno:1)结合，克隆8特异性结合10聚体子序列gsgkpgsgeg(seqidno:2)而克隆16特异性结合8聚体子序列gkpgsgeg(seqidno:3)。图按出现顺序分别公开了seqidno1、485-488、1和489-491。

图6是显示克隆8和16分泌的抗体的重链(hc)和轻链(lc)的cdr1、2和3区的一系列表格；显示了每个抗体的重链和轻链cdr，使用kabat编号系统(按出现顺序分别为seqidno492、8、9、493、20、21、13-15和25-27)、chothia编号系统(按出现顺序分别为seqidno7-9、19-21、13-15和25-27)和imgt编号系统(按出现顺序分别为seqidno494、8、9、495、20、21、13-15和25-27)。

图7是显示18聚体序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)以及该序列上的表位的表格，其中克隆8的抗体结合(gsgkpgsgeg；seqidno:2和sgkpgsge；seqidno:499)并且克隆16的抗体结合(gkpgsgeg；seqidno:3和kpgsg；seqidno:500)。

图8是显示本文提供的人源化形式的抗原结合分子的一系列表格。

图9是表明seqidno:1的区域的条形图，其中发现本文公开的抗原结合分子经由通过elisa作图的表位结合。该测定使用更窄范围的肽序列进一步缩窄来自图5中所示的elisa的接头抗体表位，所述肽序列聚焦于先前实验中鉴别的区域。

图10是荧光激活细胞分选(facs)绘图的结果，其显示使用本文公开的抗原结合分子进行阴性和阳性门控(gated)的car-t细胞。

图11是显示使用okt3抗体和本文公开的抗接头抗体体外刺激car-t细胞的结果的一系列条形图。尽管okt3激活给定群体中的所有t细胞，但抗接头mab优先激活并因此随时间富集car-t细胞的群体，如通过使用car+与car-群体比率的梯度所示。

图12a和12b是显示体外刺激car-t阳性细胞的效果的一系列条形图和绘图；图中显示okt3抗体刺激所有t细胞，而本文公开的抗原结合分子仅选择性地刺激car-t阳性细胞。

图13显示了在用抗接头克隆8mab刺激之前和之后用cart细胞先前注射的雌性nsg小鼠的fdg-pet成像。

图14a和14b表明与包含肽gstsgsgkpgsgegstkg的car构建体温育的二价抗体导致增加的细胞死亡。如图14a所示，随着二价抗体浓度增加，在含有特异性肽的car构建体的三次重复的平均值中观察到更大的中值荧光强度。当对照car或模拟品转导的细胞与二价抗体一起温育时，细胞毒性染料荧光的量没有显著增加。在图14b中，测量car+t细胞的百分比作为增加的二价抗体浓度的函数。

发明详述

本发明涉及抗原结合分子(包括抗体)，其特异性结合包含序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)，以及抗原结合分子的人源化形式、包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子、呈递此类分子的细胞、编码分子的多核苷酸和包含多核苷酸的载体；也公开了包含多核苷酸的体外细胞和载体。

提供了使用所公开的抗原结合分子的方法。本文所述的抗原结合分子、多核苷酸、载体、体外细胞和方法可以用于一系列应用，例如作为试剂以检测包含gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)的分子及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))和呈递此类分子的细胞的存在，定量包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子、呈递此类分子的分子和细胞的量，筛选包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子和呈递此类分子的细胞，纯化包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子和呈递此类分子的细胞，以及集中于包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子和呈递此类分子的细胞的生物标志物研究。还提供了治疗用途，例如其中包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子和呈递此类分子的细胞的生物活性得以调节(增强或抑制)的应用，以及与包含seqidno:1、2、3、499和/或500的治疗学和呈递此类分子的细胞相关的剂量范围研究。

本文公开的抗原结合分子(抗体)由使用兔源的b细胞产生的杂交瘤产生，但可以使用本领域技术人员已知的标准方法容易地人源化，以及本文所述的那些。本文提供了所公开的抗原结合分子的代表性人源化形式。

i.定义

为了更容易理解本公开，首先定义某些术语。如在本申请中所使用的，除非本文另外明确提供，否则以下术语中的每一个应具有下面阐述的含义。在整个申请中阐述了另外的定义。本文提供的标题不是对本公开的各个方面的限制，这些方面可以通过参考整个说明书来理解。

应当理解，无论何处在本文中用语言“包含”描述方面，除此之外还提供了以“由......组成”和/或“基本上由......组成”描述的类似方面。

使用其国际单位制(si)接受的形式提供本文使用的单位、前缀和符号。数字范围包括定义范围的数字。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所涉及领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。例如，juo,theconcisedictionaryofbiomedicineandmolecularbiology,2^nded.,(2001),crcpress；thedictionaryofcell&molecularbiology,5^thed.,(2013),academicpress；以及theoxforddictionaryofbiochemistryandmolecularbiology,cammacketal.eds.,2^nded,(2006),oxforduniversitypress为本领域技术人员提供用于本公开中使用的许多术语的通用字典。

如本文所用，二十种常规(例如，天然存在的)氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见，例如immunology-asynthesis(2ndedition),golubandgreen,eds.,sinauerassoc.,sunderland,mass.(1991)，出于任何目的通过引用并入本文。二十种常规氨基酸、非天然氨基酸(例如alpha-、alpha-二取代的氨基酸、n-烷基氨基酸、乳酸)和其他非常规氨基酸的立体异构体(例如d-氨基酸)也可以是用于本发明的多肽的合适组分。非常规氨基酸的实例包括：4-羟基脯氨酸、gamma-羧基谷氨酸、epsilon-n,n,n-三甲基赖氨酸、e-n-乙酰基赖氨酸、o-磷酸丝氨酸、n-乙酰丝氨酸、n-甲酰基甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、sigma-n-甲基精氨酸以及其他类似的氨基酸和亚氨基酸(例如，4-羟基脯氨酸)。在本文使用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向，而右手方向是羧基末端方向。

如本文所用，术语“一个”和“一种”是按照标准惯例使用的并且意指一个或多个，除非上下文另有指示。

如本文所用，术语“约”是指在如本领域普通技术人员测定的特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或测定值或组成，即测量系统的局限性。例如，“约”或“基本上由......组成”可以意指在本领域实践中的一个或超过一个标准偏差内。或者，“约”或“基本上由......组成”可以意指高达10％的范围(即±10％)。例如，约5mg可以包括4.5mg和5.5mg之间的任何数量。此外，特别是关于生物系统或过程，该术语可以意指高达一个数量级或高达5倍的值。当在本公开中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则应当假定“约”或“基本上由......组成”的含义在该特定值或组成的可接受的误差范围内。

如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比率范围或整数范围应理解为包括所述范围内的任何整数的值，并且在适当时，除非另有说明，包括其分数(例如整数的十分之一和百分之一)。

如本文所使用的，术语“和/或”将视为具有或不具有另一个的两个指定特征或组成部分中的每一个的具体公开。因此，如在本文中诸如“a和/或b”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独)和“b”(单独)。同样地，如在诸如“a、b和/或c”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面的每一个：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；和c(单独)。

如本文所用，术语使用替代方案(例如，“或”)应理解为意指替代方案中的一个、两个或其任何组合。

如本文所用，术语“同种异体”是指源自一个个体然后被导入相同物种的另一个个体的任何物质，例如同种异体t细胞移植。

术语“抗体”(ab)包括但不限于，特异性结合抗原的糖蛋白免疫球蛋白。通常，抗体可以包含通过二硫键相互连接的至少两条重(hc)链和两条轻(lc)链，或其抗原结合分子。每条hc链包含重链可变区(本文缩写为vh)和重链恒定区。重链恒定区包含三个恒定结构域，ch1、ch2和ch3。每条lc链包含轻链可变区(本文缩写为vl)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个恒定结构域，cl。vh和vl区可以进一步细分为高变的区域，称为互补决定区(cdr)，散布着更保守的区域，称为框架区(fr)。每个vh和vl包含三个cdr和四个fr，以下列顺序从氨基末端到羧基末端排列：fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3、fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。ab的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(c1q)。

除非另有说明，术语“抗体”还涵盖完整免疫球蛋白或其抗原结合部分，其与完整抗体竞争特异性结合。抗原结合部分可以通过重组dna技术或通过完整抗体的酶促或化学切割来产生。抗原结合部分尤其包括fab、fab’、f(ab’)2、fv、结构域抗体(dab)、包括互补决定区(cdr)的片段、单链抗体(scfv)、嵌合抗体、二价抗体、三价抗体、四价抗体和含有足以赋予与多肽结合的特异性抗原的至少一部分免疫球蛋白的多肽。

术语“抗体”包括，天然存在的和非天然存在的(重组产生的)抗体两者、人和非人抗体、单特异性抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、免疫球蛋白、合成抗体、包含两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体、抗体轻链单体、抗体重链单体、抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体、抗体轻链-抗体重链对、胞内抗体(参见，例如stocks,(2004)drugdiscoverytoday9(22):960-66)、抗体融合物(该术语涵盖抗体-药物缀合物并且其在本文有时称为“抗体缀合物”)、异缀合抗体(heteroconjugateantibody)、单结构域抗体、单价抗体、单链抗体或单链fv(scfv)、骆驼源化抗体、亲和体(affybody)、fab片段、f(ab’)2片段、二硫键连接的fv(sdfv)、抗独特型(抗id)抗体(包括例如，抗-抗id抗体)、微抗体、结构域抗体、合成抗体(本文有时称为“抗体模拟物”)及其抗原结合片段。在某些实施方案中，本文所述的抗体是指多克隆抗体群体。

非人抗体可以使用重组方法人源化以降低其在人中的免疫原性，如本文所公开的关于特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)的抗体、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞。本文提供了人源化抗体的实例。在没有明确说明的情况下，并且除非上下文另有说明，否则术语“抗体”还包括任何前述免疫球蛋白的抗原结合分子的抗原结合片段，并且包括单价和二价片段或部分，以及单链抗体(即scfv)。

在多个实施方案中，抗体特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在一些实施方案中，抗体特异性结合包含seqidno:1、2、3、499和/或500的car(或其组分)、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞；呈递seqidno:1、2、3、499和/或500的细胞可以但不必是诸如t细胞的免疫细胞。

如本文所用，术语“抗原”意指引发免疫应答或能够被抗体或抗原结合分子结合的任何分子。免疫应答可以涉及抗体产生或特异性免疫活性细胞的活化或这两者。本领域技术人员将容易理解任何大分子，包括几乎所有蛋白质或肽(包括seqidno:1、2、3、499和/或500)、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞)均可以充当抗原。通常，抗原可以内源性表达，即由基因组dna表达，或者其可以重组表达，或者其可以化学合成。在一个具体的实施方案中，抗原包含所有或一部分的gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含这些序列的分子，其任选地与诸如钥孔戚血蓝蛋白(klh)的佐剂缀合。

如本文所用，术语“抗原结合分子”意指包含结合抗原或靶蛋白质的部分以及任选地，允许抗原结合部分采用促进抗原结合分子与抗原结合的构象的支架或框架部分的蛋白质。抗原结合分子的代表性类型的实例包括scfv，人、小鼠或兔抗体；人源化抗体；嵌合抗体；重组抗体；单链抗体；二价抗体；三价抗体；四价抗体；fab片段；f(ab’)2片段；igd抗体；ige抗体；igm抗体；igg1抗体；igg2抗体；igg3抗体；或igg4抗体，及其片段。

抗原结合分子可以包含，例如，具有移植的互补决定区(cdr)或cdr衍生物的替代蛋白质支架或人工支架。此类支架包括但不限于抗体衍生的支架(其包含引入以例如稳定化抗原结合分子的三维结构的突变)以及包含例如生物相容性聚合物的全合成支架。参见，例如korndorferetal.,2003,proteins:structure,function,andbioinformatics,53(1):121-129(2003)；roqueetal.,biotechnol.prog.20:639-654(2004)。另外，可以使用肽抗体模拟物(“pam”)，以及基于使用各种组分(例如，纤连蛋白)作为支架的抗体模拟物的支架。抗原结合分子可以具有例如天然存在的免疫球蛋白的结构。

抗原结合分子可以具有一个或多个结合位点。如果存在超过一个结合位点，则结合位点可以彼此相同或者它们可以是不同的。例如，天然存在的人免疫球蛋白通常具有两个相同的结合位点，而“双特异性”或“双功能性”抗体具有两个不同的结合位点，并且能够特异性结合两种不同的抗原(例如seqidno:1、2、3、499和/或500和细胞表面活化剂分子)。

在多个实施方案中，抗原结合分子是抗体或其片段，包括本文公开的和图6和8中显示的一个或多个互补决定区(cdr)，其特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含seqidno:1、2、3、499和/或500的分子和呈递此类分子的细胞。在进一步的实施方案中，抗原结合分子结合包含seqidno:1、2、3、499和/或500的car，并且可以在诸如t细胞的免疫细胞上表达。

术语“自体”是指源自其稍后重新导入到其中的同一个体的任何物质。例如，本文所述的工程化自体细胞疗法(eact^tm)的方法涉及从患者收集淋巴细胞，然后将其工程化改造以表达构建体(例如car构建体)，并然后再施用回同一患者。

如本文所用，术语“结合亲和力”意指分子(例如，诸如抗体的抗原结合分子)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，如本文所用，“结合亲和力”是指内在结合亲和力，其反映结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间的1:1相互作用。分子x对其配偶体y的亲和力通常可以由解离常数(kd)表示。亲和力可以以本领域已知的多种方式测量和/或表达，包括但不限于平衡解离常数(kd)和平衡缔合常数(ka)。kd由koff/kon的商计算，而ka由kon/koff的商计算。kon是指例如抗体与抗原的结合速率常数，而koff是指例如抗体与抗原的解离。kon和koff可以通过本领域普通技术人员已知的标准技术诸如或kinexa或表面等离激元共振测定。

如本文所用，术语“互补决定区”或“cdr”意指有助于抗原结合特异性和亲和力的氨基酸序列。框架区可以帮助维持cdr的适当构象，以促进抗原结合分子和抗原之间的结合。在重链和轻链的可变区的每一个中存在三个cdr，其对于可变区的每一个，命名为cdr1、cdr2和cdr3。根据不同的系统，cdr的确切边界已得以不同地定义。

通常使用cdr的若干定义：kabat编号、chothia编号、abm编号或contact编号。abm定义是kabat和chothia系统之间的折衷，并由oxfordmolecular的abm抗体建模软件使用。

kabat描述的系统(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest(nationalinstitutesofhealth,bethesda,md.(1987)and(1991))提供了适用于抗体的任何可变区的残基编号系统，并且还提供了定义三个cdr的精确残基边界。

chothia及其同事(chothiaandlesk,(1987)j.mol.biol.,196:901-917；和chothiaetal.,(1989)nature,342:877-883)发现kabatcdr内的某些亚部分采用几乎相同的肽主链构象，尽管在氨基酸序列的水平具有很大的多样性。chothiacdr具有与kabatcdr重叠的边界。padlan等人((1995)fasebj.,9:133-139)和maccallum等人((1996)j.mol.biol.,262(5):732-745)已经描述了定义与kabatcdr重叠的cdr的其他边界。还有其他cdr边界定义可以不严格遵循所述系统之一，但仍然将与kabatcdr重叠，尽管根据预测或实验发现(特定残基或残基的组或甚至整个cdr不显著影响抗原结合)可以缩短或延长它们。本文使用的方法可以利用根据任何这些系统定义的cdr，尽管示例性实施方案使用chothia定义的cdr。

表a使用每个编号系统定义cdr。contact定义基于对可用的复杂晶体结构的分析。

表a

术语“kabat编号”和类似术语在本领域中是公认的，并且是指在抗体的重链和轻链可变区或其抗原结合分子中编号氨基酸残基的系统。在某些方面，抗体的cdr可以根据kabat编号系统确定(参见，例如kabateaetal.,insequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.,nhpublication91-3242,bethesdamd1991)。使用kabat编号系统，抗体重链分子内的cdr通常存在于氨基酸位置31至35(其在35之后任选地可以包括一个或两个另外的氨基酸(在kabat编号方案中称为35a和35b))(cdr1)、氨基酸位置50至65(cdr2)和氨基酸位置95至102(cdr3)。使用kabat编号系统，抗体轻链分子内的cdr通常存在于氨基酸位置24至34(cdr1)、氨基酸位置50至56(cdr2)和氨基酸位置89至97(cdr3)。在具体的实施方案中，本文所述抗体的cdr可以根据kabat编号方案描述，尽管可以使用表a在其他编号系统中容易地解释它们。

在某些方面，抗体的cdr可以根据chothia编号方案确定，其是指免疫球蛋白结构环的位置(参见，例如chothiac&leskam,(1987),jmolbiol196:901-917；al-lazikanibetal.,(1997)jmolbiol273:927-948；chothiacetal.,(1992)jmolbiol227:799-817；tramontanoaetal.,(1990)jmolbiol215(1):175-82；和美国专利号7,709,226)。通常，当使用kabat编号惯例时，chothiacdr-h1环存在于重链氨基酸26至32、33或34，chothiacdr-h2环存在于重链氨基酸52至56，并且chothiacdr-h3环存在于重链氨基酸95至102，而chothiacdr-l1环存在于轻链氨基酸24至34，chothiacdr-l2环存在于轻链氨基酸50至56，并且chothiacdr-l3环存在于轻链氨基酸89至97。当使用kabat编号惯例编号时，chothiacdr-hi环的末端在h32和h34之间变化，取决于环的长度(这是因为kabat编号方案将插入放置在h35a和h35b；如果35a和35b都不存在，则环结束于32；如果仅35a存在，则环结束于33；如果35a和35b两者都存在，则环结束于34)。参见表a。在具体的实施方案中，本文所述抗体的cdr已根据chothia编号方案确定，如图6和8中所示。

如本文所用，“保守氨基酸取代”是指其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基取代的氨基酸取代。本领域已经定义了具有侧链的氨基酸残基的家族。这些家族包括具有以下侧链的氨基酸：碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)，beta分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。在某些实施方案中，可以用具有相似侧链的氨基酸残基取代本文提供的抗体或抗原结合分子(或其片段)的cdr内或框架区内的一个或多个氨基酸残基。

本公开涵盖的保守氨基酸取代可以涵盖非天然存在的氨基酸残基，其通常通过化学肽合成而不是通过生物系统中的合成掺入。这些包括肽模拟物和其他反向(reversed)或反转(inverted)形式的氨基酸部分。天然存在的残基可以基于共同的侧链性质分成类别：

疏水：正亮氨酸、met、ala、val、leu、ile；

中性亲水：cys、ser、thr、asn、gln；

酸性：asp、glu；

碱性：his、lys、arg；

影响链取向的残基：gly、pro；和

芳香族：trp、tyr、phe。

非保守取代可以涉及将这些类别之一的成员交换为来自另一个类别的成员。可以将此类取代的残基引入例如与非人抗体同源的人抗体的区域，或引入分子的非同源区域。示例性保守氨基酸取代列于下表b中。

表b

如本文所用，术语“恒定区”和“恒定结构域”是可互换的并且具有本领域常见的含义。恒定区是抗体部分，例如轻链和/或重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但其可以表现出各种效应器功能，例如与fc受体的相互作用。免疫球蛋白分子的恒定区通常相对于免疫球蛋白可变结构域具有更保守的氨基酸序列。

如本文所用，术语“交叉竞争”意指以下情况：其中抗原和第一抗原结合分子或其结合片段之间的相互作用阻断、限制、抑制或以其他方式降低参照抗原结合分子或其结合片段与抗原相互作用的能力。交叉竞争可以是完全的，例如结合分子与抗原的结合完全阻断了参照结合分子结合抗原的能力，或者其可以是部分的，例如结合分子与抗原的结合降低了参照结合分子结合抗原的能力。在某些实施方案中，与参照抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子结合与参照抗原结合分子相同或重叠的表位。在其他实施方案中，与参照抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子结合与参照抗原结合分子不同的表位。许多类型的竞争性结合测定可以用于确定一种抗原结合分子是否与另一种竞争，例如：固相直接或间接放射免疫测定(ria)；固相直接或间接酶免疫测定(eia)；夹心法竞争分析(stahlietal.,(1983)methodenzymol9:242-53)；固相直接生物素-抗生物素蛋白eia(kirklandetal.,(1986)jimmunol137:3614-19)；固相直接标记分析、固相直接标记夹心法分析(harlowandlane,1988,antibodies,alaboratorymanual,coldspringharborpress)；使用i¹²⁵标记的固相直接标记ria(moreletal.,(1988)molecimmunol25:7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白eia(cheungetal.,(1990)virology176:546-52)；以及直接标记ria(moldenhaueretal.,(1990)scandjimmunol32:77-82)。

术语“衍生物”是指包括除氨基酸(或核酸)的插入、缺失或取代之外的化学修饰的分子。在某些实施方案中，衍生物包含共价修饰，包括但不限于与聚合物、脂质或其他有机或无机部分的化学键合。在某些实施方案中，经化学修饰的抗原结合分子(衍生物)可以具有比未化学修饰的抗原结合分子更大的循环半衰期。在一些实施方案中，将衍生抗原结合分子共价修饰以包含一种或多种水溶性聚合物附着物，包括但不限于聚乙二醇、聚氧乙二醇(polyoxyethyleneglycol)或聚丙二醇。

如本文所用，术语“二价抗体”或dab意指包含两条多肽链的二价抗体，其中每条多肽链包含通过接头接合的vh和vl结构域，所述接头太短而不允许在同一链上的两个结构域之间配对，从而允许每个结构域与另一条多肽链上的互补结构域配对(参见，例如holligeretal.,(1993)procnatlacadsciu.s.a.90:6444-48,poljaketal.,(1994)structure2:1121-23,和perisicetal.,(1994)strucure2(12):1217-26)。如果二价抗体的两条多肽链相同，则由它们配对产生的二价抗体将具有两个相同的抗原结合位点。具有不同序列的多肽链可以用于制备具有两个不同抗原结合位点的二价抗体。类似地，三价抗体和四价抗体分别是包含三条和四条多肽链的抗体，并分别形成三个和四个抗原结合位点，其可以相同或不同。

如本文所用，“表位”是本领域的术语并且是指抗体可以特异性结合的抗原的局部区域。表位可以是例如多肽的连续氨基酸(线性或连续表位)或者表位可以例如一起来自一个或多个多肽的两个或更多个非连续区域(构象、非线性、不连续的或非连续的表位)。在某些实施方案中，可以通过例如nmr波谱法、x射线衍射晶体学研究、elisa测定、氢/氘交换与质谱联用(例如液相色谱电喷雾质谱法)、基于阵列的寡肽扫描测定和/或诱变作图(例如定点诱变作图)测定抗体结合的表位。对于x射线晶体学，可以使用本领域任何已知方法完成结晶(例如，giegeetal.,(1994)actacrystallogrdbiolcrystallogr50(pt4):339-350；mcpherson,(1990)eurjbiochem189:1-23；chayen,(1997)structure5:1269-1274；mcpherson,(1976)jbiolchem251:6300-6303)。抗体:抗原晶体可以使用熟知的x射线衍射技术进行研究，并且可以使用计算机软件例如x-plor(yaleuniversity,1992,由molecularsimulations,inc.行销；参见，例如methenzymol(1985)vols114&115,edswyckoffetal.,),和buster(bricogne,(1993)actacrystallogrdbiolcrystallogr49(pt1):37-60；bricogne,(1997)methenzymol276a:361-423,ed.carter；roversietal.,(2000)actacrystallogrdbiolcrystallogr56(pt10):1316-1323)进行精制。可以使用本领域技术人员已知的任何方法完成诱变作图研究。关于诱变技术，包括丙氨酸和精氨酸扫描诱变技术的描述，参见例如champeetal.,(1995)jbiolchem270:1388-94和cunningham&wells,(1989)science244:1081-1085。

如本文所用，术语“fab片段”意指具有vl、vh、cl和ch结构域的单价片段；“f(ab’)2片段”是具有两个fab片段的二价片段，所述fab片段通过铰链区处的二硫键连接；“fv片段”具有抗体的单臂的vh和vl结构域；并且“dab片段”具有vh结构域、vl结构域或者vh或vl结构域的抗原结合片段。

如本文所用，术语“免疫特异性结合”、“免疫特异性识别”、“特异性结合”和“特异性识别”在抗原结合分子的背景中是类似的术语以及可互换使用，并且意指优先结合抗原(例如表位或免疫复合物)的给定分子，因为本领域技术人员理解此类结合。例如，特异性结合抗原的抗原结合分子可以与其他肽或多肽结合，但具有相对较低的亲和力，如通过例如免疫测定、kinexa3000仪器(sapidyneinstruments,boise,id)或本领域已知的其他测定法测定的。在具体的实施方案中，特异性结合抗原的分子以比当该分子与另一个抗原结合时的ka至少2个对数(log)、2.5个对数、3个对数、4个对数或更大的ka与抗原结合。

在另一个实施方案中，特异性结合抗原(例如，gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞)以约1x10^-7m的解离常数(kd)结合。在一些实施方案中，当kd为约1x10^-9m至约5x10^-9m时，抗原结合分子以“高亲和力”特异性结合抗原(例如，seqidno:1、2、3、499和/或500、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞)。在一些实施方案中，当kd为1x10^-10m至约5x10^-10m时，抗原结合分子以“非常高的亲和力”特异性结合抗原(例如，seqidno:1、2、3、499和/或500、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞)。

在另一个实施方案中，特异性结合抗原(例如，seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞)的分子在类似的结合条件下不与其他蛋白质交叉反应。在另一个具体的实施方案中，特异性结合抗原(例如，seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞)的分子不与不包含seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞的其他蛋白质交叉反应。在具体的实施方案中，本文提供抗体或其片段，该抗体或其片段以比另一抗原更高的亲和力与seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞结合。在某些实施方案中，本文提供抗原结合分子(例如抗体)或其片段，该抗原结合分子(例如抗体)或其片段以比另一无关抗原高20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的亲和力与seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞结合，如通过例如放射免疫测定法、表面等离激元共振或动力学排除测定法所测量的。在具体的实施方案中，与不包含seqidno:1、2、3、499和/或500的无关蛋白质相比，本文所描述的抗原结合分子、抗体或其抗原结合片段(其特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞)的结合的程度小于10％、15％或20％的抗体与接头片段蛋白质的结合，如通过例如放射免疫测定法所测量的。

如本文所用，当用于提及抗体时，术语“重链”基于恒定结构域的氨基酸序列可以指任何不同类型，例如alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)，其分别产生iga、igd、ige、igg和igm类抗体，包括igg的亚类，例如igg1、igg2、igg3和igg4。

如本文所用，术语“免疫球蛋白”意指来自任何公知的同种型的免疫分子，包括但不限于iga、分泌型iga、igg和igm。igg亚类也是本领域技术人员熟知的并且包括但不限于人igg1、igg2、igg3和igg4。本文描述的许多分子是免疫球蛋白。如本文所用，“同种型”意指由重链恒定区基因编码的抗体类或亚类(例如，igm或igg1)。

免疫球蛋白是四聚体分子，通常由两对相同的多肽链组成，每对具有一条“轻”(约25kda)和一条“重”链(约50-70kda)。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100至130个或更多个氨基酸的可变区。每条链的羧基末端部分限定了主要负责效应器功能的恒定区。人轻链分类为kappa和lambda轻链。重链分类为mu、delta、gamma、alpha或epsilon，并将抗体的同种型分别定义为igm、igd、igg、iga或ige。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过约12个或更多个氨基酸的“j”区接合，其中重链还包括约10个以上氨基酸的“d”区。通常参见，berzofsky&berkower,infundamentalimmunology(paul,(ed),lippincottwilliams&wilkins(2012)；出于所有目的，其章和卷通过引用整体并入)。每条轻/重链对的可变区形成抗体结合位点，使得完整的免疫球蛋白具有两个主要结合位点。

天然存在的免疫球蛋白链展现出由三个高变区接合的相对保守的框架区(fr)的相同的一般结构，也称为互补决定区或“cdr”。从n-末端到c-末端，轻链和重链两者均包含结构域fr1、cdr1、fr2、cdr2、fr3、cdr3和fr4。可以根据kabat(参见，例如kabatetal.insequencesofproteinsofimmunologicalinterest.5thed.,nihpublication91-3242,bethesdamd(1991))或chothia(chothia，如本文所用(参见，例如chothia&lesk(1987),j.mol.biol.196:901-917；chothiaetal.,1989,nature342:878-883或honegger&pluckthun(2001),jmolbiol309:657-670)的定义进行每个结构域的氨基酸分配。本文更全面地描述了kabat、chothia和abm(oxfordmolecular)编号系统。

如本文所用，术语“体外细胞”是指离体培养的任何细胞。体外细胞可以包括人细胞例如t细胞或树突状细胞，或者其可以包括cho、sp2/0、兔和其他非人细胞。

如本文所用，当用于提及抗体时，术语“轻链”基于恒定结构域的氨基酸序列可以指任何不同类型，例如kappa(κ)或lambda(λ)。轻链氨基酸序列是本领域中已知的。在具体的实施方案中，轻链为人轻链。

术语“中和”是指结合配体(例如包含seqidno:1、2、3、499和/或500的部分)并防止或降低该配体的生物效应的抗原结合分子、scfv、抗体或其片段。在一些实施方案中，抗原结合分子、scfv、抗体或其片段直接阻断配体上的结合位点或者通过间接方式以其他方式改变配体的结合能力(例如配体的结构或能量改变)。在一些实施方案中，抗原结合分子、scfv、抗体或其片段防止与其结合的蛋白质行使生物学功能。

如本文所用，术语“患者”意指因异常生理状况(例如癌症)而正在接受治疗或已正式诊断患有病症的任何人、没有正式识别的病症的那些、接受医疗护理的那些、有发展病症的风险的那些等。术语“受试者”和“患者”在本文可互换使用，并且包括人和非人动物受试者两者。

术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文可互换使用，并且意指通过肽键共价连接的由氨基酸残基组成的化合物。多肽、蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸，但对可以包含蛋白质或肽的氨基酸序列的氨基酸的最大数量没有限制。如本文所用，该术语是指短链(其也通常称为肽、寡肽和寡聚体)和较长的链(其通常称为蛋白质)两者。“多肽”包括例如生物活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同源二聚体、异源二聚体、多肽的变体、经修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。术语“多肽”包括天然的肽、重组的肽、合成的肽或其组合。

在一些方面中，多肽和/或蛋白质具有抗原结合分子的一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代。有用的多肽片段可以包括抗原结合分子的免疫功能性片段，包括不限于一个或多个cdr区、重链和/或轻链的可变结构域、抗体链的其他部分的一部分等。可以取代抗原结合分子的一个或多个氨基酸的部分包括例如d或l形式的氨基酸、与通常在抗原结合分子的相同位置中发现的氨基酸不同的氨基酸(相对于图6和8中提供的那些序列，以及它们列举的seqidno)、缺失、非天然存在的氨基酸以及氨基酸的化学类似物。

肽类似物通常在制药业中用作具有与模板肽的性质类似的性质的非肽药物并且形成本公开的方面。这些类型的非肽化合物称为“肽的模拟物”或“肽模拟物”。参见，例如fauchere,(1986)adv.drugres.(testa,ed.)15:29-69；veber&freidinger,(1985)tins,p.392；和evansetal.,(1987)j.med.chem,30:1229-39，其出于任何目的通过引用并入本文。

术语具体地涵盖包含seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞的多肽、肽、蛋白质和类似分子。

如本文所用，术语“百分比同一性”意指比较分子中氨基酸或核苷酸之间相同残基的百分比。对于这些计算，必须通过特定的数学模型或计算机程序(即，“算法”)来解决比对中的缺口(如果有的话)。可以用于计算比对的核酸或多肽的同一性的方法包括computationalmolecularbiology,(lesk,ed.),(1988)newyork:oxforduniversitypress；biocomputinginformaticsandgenomeprojects,(smith,ed.),1993,newyork:academicpress；computeranalysisofsequencedata,parti,(griffinandgriffin,eds.),1994,newjersey:humanapress；vonheinje,(1987)sequenceanalysisinmolecularbiology,newyork:academicpress；sequenceanalysisprimer,(gribskovanddevereux,eds.),1991,newyork:m.stocktonpress；andcarilloetal.,(1988)j.appliedmath.48:1073中描述的那些。

在计算百分比同一性时，比较的序列以给出序列之间最大匹配的方式比对。用于测定百分比同一性的计算机程序可以是，例如moe(chemicalcomputinggroup)或dnastar(universityofwisconsin,madison,wi)。计算机算法gap可以用于比对用于测定百分比序列同一性的两个多肽或多核苷酸。比对序列用于它们各自的氨基酸或核苷酸的最佳匹配(如通过算法测定的“匹配跨距(matchedspan)”)。缺口开放罚分(其计算为3x平均对角线，其中“平均对角线”是正在使用的比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定比较矩阵分配给每个完美氨基酸匹配的分数或数字)和缺口延伸罚分(其通常是缺口开放罚分的1/10倍)以及诸如pam250或blosum62的比较矩阵与算法结合使用。在某些实施方案中，算法也使用标准比较矩阵(参见，例如dayhoffetal.,(1978)atlasofproteinsequenceandstructure5:345-352用于pam250比较矩阵；henikoffetal.,(1992)proc.natl.acad.sci.u.s.a.89:10915-10919用于blosum62比较矩阵)。

用于比对两个氨基酸序列的某些比对方案可以导致仅两个序列的短区域匹配，并且即使在两个全长序列之间没有显著关系，该小的比对区域也可以具有非常高的序列同一性。因此，如果需要，可以调整所选择的比对方法(例如，gap程序)以产生跨越靶多肽的至少50个连续氨基酸的比对。

如本文所用，术语“单链抗体”和“单链片段可变(scfv)”可互换使用，并且意指其中vl和vh区经由接头接合以形成连续的蛋白质链的抗原结合分子，其中接头足够长以允许蛋白质链自身折回并形成单价抗原结合位点(参见，例如birdetal.,(1988)science242:423-26和hustonetal.,(1988)proc.natl.acad.sci.u.s.a.85:5879-83(1988))。fmc63(nicholsonetal.,(1997)mol.immunol.34:(16-17)1157-65)是scfv的具体实例，并且对cd19具有特异性。

治疗剂(例如包含seqidno:1、2、3、499和/或500、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞的部分)的“治疗有效量”、“有效剂量”、“有效量”或“治疗有效剂量”是当单独使用或与另一治疗剂组合使用时保护受试者免于疾病发作或者促进疾病消退的任何量，所述疾病消退的证据为疾病症状的严重性降低、疾病无症状期的频率和持续期间增加或防止由于疾病折磨导致的损伤或残疾。可以使用熟练从业人员已知的各种方法评估治疗剂促进疾病消退的能力，例如在临床试验期间在人受试者中评估、在预测在人体中的效力的动物模型系统中评估或通过在体外测定法中测定试剂的活性评估。

术语“转导”和“经转导的”是指过程，通过该过程将外源dna经由病毒载体引入到细胞中(参见hartlandjones(1997)genetics:principlesandanalysis,4^thed,jones&bartlett)。在一些实施方案中，载体是逆转录病毒载体、dna载体、rna载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、eb病毒载体、乳多空病毒载体、牛痘病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或其任何组合。

如本文所用，术语“可变区”或“可变结构域”可互换使用，并且意指抗体的一部分，通常是轻链或重链的一部分，通常是抗体的氨基末端，并且包含重链中约100-130个氨基酸和轻链中约90至115个氨基酸，其在抗体之间的序列差别很大，并且用于特定抗体对特定抗原的结合和特异性。序列的可变性集中在称为互补决定区(cdr)的那些区域中，而可变结构域中更高度保守的区域称为框架区(fr)。轻链和重链的cdr主要负责抗体与抗原的相互作用和特异性。

在某些实施方案中，抗原结合分子的可变区是人可变区。在进一步的实施方案中，可变区包含啮齿动物、人或小鼠cdr和人框架区(fr)。在进一步的实施方案中，可变区是灵长类动物(例如非人灵长类动物)可变区。在又进一步的实施方案中，可变区是兔可变区。在其他实施方案中，可变区包含人cdr和非人(例如兔、小鼠、大鼠或非人灵长动物)框架区(fr)。在其他实施方案中，可变区包含非人(例如兔、小鼠、大鼠或非人灵长动物)cdr和人框架区(fr)。

术语“vh”、“vh结构域”和“vh链”可互换使用并且意指抗原结合分子、抗体或其抗原结合分子的重链可变区。

术语“vl”、“vl结构域”和“vl链”可互换使用并且意指抗原结合分子、抗体或其抗原结合分子的轻链可变区。

本发明的各个方面进一步详细描述于下列小节中。

ii.抗原结合分子和编码它们的多核苷酸

本公开涉及抗原结合分子(包括抗体)，其特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞，和/或抗原结合分子，其与本文所述的一种或多种抗原结合分子(即图6和8中描述的和/或在所附序列表中公开的那些中的一个或多个)交叉竞争。还提供了编码抗原结合分子的多核苷酸，并形成本公开的方面。

由本发明的编码的抗体或抗原结合分子可以是单链或双链。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子是单链。在某些实施方案中，抗原结合分子选自下组：scfv、fab、fab’、fv、f(ab’)2、dab及其任何组合。在一个具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含scfv。

在某些实施方案中，抗原结合分子(例如抗体)包含单链，其中重链可变区和轻链可变区通过接头连接(scfv)。在一些实施方案中，vh位于接头的n末端而vl位于接头的c末端。在其他实施方案中，vl位于接头的n末端而vh位于接头的c末端。在一些实施方案中、接头包含至少约5个、至少约8个、至少约10个、至少约13个、至少约15个、至少约18个、至少约20个、至少约25个、至少约30个、至少约35个、至少约40个、至少约45个、至少约50个、至少约60个、至少约70个、至少约80个、至少约90个或至少约100个氨基酸。在一些实施方案中，接头包含约8个氨基酸和约18个氨基酸之间(例如10个氨基酸)。

在一些实施方案中，本发明的抗原结合分子特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在某些实施方案中，本公开的抗原结合分子以小于1x10^-6m、小于1x10^-7m、小于1x10^-8m或小于1x10^-9m的kd特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在一个具体的实施方案中，抗原结合分子以小于1x10^-7m的kd特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在另一个实施方案中，抗原结合分子以小于1x10^-8m的kd特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在一些实施方案中，抗原结合分子以约1x10^-7m、约2x10^-7m、约3x10^-7m、约4x10^-7m、约5x10^-7m、约6x10^-7m、约7x10^-7m、约8x10^-7m、约9x10^-7m、约1x10^-8m、约2x10^-8m、约3x10^-8m、约4x10^-8m、约5x10^-8m、约6x10^-8m、约7x10^-8m、约8x10^-8m、约9x10^-8m、约1x10^-9m、约2x10^-9m、约3x10^-9m、约4x10^-9m、约5x10^-9m、约6x10^-9m、约7x10^-9m、约8x10^-9m、约9x10^-9m、约1x10^-10m或约5x10^-10m的kd结合scfvfmc63以及包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞。如本文所述，可以使用标准方法学计算kd。

在具体的实施方案中，本公开的抗原结合分子是本文中鉴别为克隆8或克隆16的抗体，并且各自包含以下重链和轻链氨基酸、编码、可变和cdr序列，如提供和标记的：

克隆8vhdna编码序列

atggagactgggctgcgctggcttctcctggtcgctgtgctcaaaggtgtccagtgtcagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagcctctggattcaccatcagtaaccttgcaataatctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatatatcggagacattgatggtcgtggtgacatatactgtgcgacctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacactggatctgagattcaccagcccgacaaccgaggacacggccacctacttctgtgccgtagatggtgatggtagtggttggggtgactttaacttttggggcccaggcaccctggtcaccgtctcctca(seqidno:4)

克隆8vhaa(cdr用下划线标出)

metglrwlllvavlkgvqcqsveesggrlvtpgtpltltctasgftisnlaiiwvrqapgkgleyigdidgrgdiycatwakgrftisktsttldlrftspttedtatyfcavdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:5)

克隆8hcaa(cdr用下划线标出)

metglrwlllvavlkgvqcqsveesggrlvtpgtpltltctasgftisnlaiiwvrqapgkgleyigdidgrgdiycatwakgrftisktsttldlrftspttedtatyfcavdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvssgqpkapsvfplapccgdtpsstvtlgclvkgylpepvtvtwnsgtltngvrtfpsvrqssglyslssvvsvtsssqpvtcnvahpatntkvdktvapstcskptcpppellggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqddpevqftwyinneqvrtarpplreqqfnstirvvstlpiahqdwlrgkefkckvhnkalpapiektiskargqplepkvytmgppreelssrsvsltcmingfypsdisvewekngkaednykttpavldsdgsyflysklsvptsewqrgdvftcsvmhealhnhytqksisrspgk(seqidno:6)

克隆8vhcdr1aa

gftisnl(seqidno:7)

克隆8vhcdr2aa

didgrgdiycatwak(seqidno:8)

克隆8vhcdr3aa

dgdgsgwgdfnf(seqidno:9)

克隆8vldna编码序列

atggacacgagggcccccactcagctgctggggctcctgctgctctggctcccaggtgccagatgtgcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcagcatcaagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggacagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtggagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacagggttggagtactgtgaatgttgataatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaga(seqidno:10)

克隆8vlaa(cdr用下划线标出)

mdtraptqllgllllwlpgarcaydmtqtpasvevavggtvsikcqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvssrfkgsgsgtqftltisgvecddaatyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:11)

克隆8lcaa(cdr用下划线标出)

mdtraptqllgllllwlpgarcaydmtqtpasvevavggtvsikcqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvssrfkgsgsgtqftltisgvecddaatyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvrdpvaptvlifppaadqvatgtvtivcvankyfpdvtvtwevdgttqttgiensktpqnsadctynlsstltltstqynshkeytckvtqgttsvvqsfnrgdc(seqidno:12)

克隆8vlcdr1aa

qasqsistala(seqidno:13)

克隆8vlcdr2aa

rastlas(seqidno:14)

克隆8vlcdr3aa

qqgwstvnvdnv(seqidno:15)

克隆16vhdna编码序列

atggagactgggctgcgctggcttctcctggtcgctgtgctcaaaggtgtccagtgtcagtcgctggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggatccgacatcagtagctaccacatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattgttagtagtggtagcgcatactacgcgacctgggcaaaaggccgattcaccatctccaggacctcgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggactcggccacctatttctgtgccagaaatcaatatagtggttatggctttagcttctggggcccaggcaccctggtcaccgtctcctca(seqidno:16)

克隆16vhaa(cdr用下划线标出)

metglrwlllvavlkgvqcqsleesggrlvtpgtpltltctvsgsdissyhmgwvrqapgkgleyigiivssgsayyatwakgrftisrtsttvdlkitspttedsatyfcarnqysgygfsfwgpgtlvtvss(seqidno:17)

克隆16hcaa(cdr用下划线标出)

metglrwlllvavlkgvqcqsleesggrlvtpgtpltltctvsgsdissyhmgwvrqapgkgleyigiivssgsayyatwakgrftisrtsttvdlkitspttedsatyfcarnqysgygfsfwgpgtlvtvssgqpkapsvfplapccgdtpsstvtlgclvkgylpepvtvtwnsgtltngvrtfpsvrqssglyslssvvsvtsssqpvtcnvahpatntkvdktvapstcskptcpppellggpsvfifppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqddpevqftwyinneqvrtarpplreqqfnstirvvstlpiahqdwlrgkefkckvhnkalpapiektiskargqplepkvytmgppreelssrsvsltcmingfypsdisvewekngkaednykttpavldsdgsyflysklsvptsewqrgdvftcsvmhealhnhytqksisrspgk(seqidno:18)

克隆16vhcdr1aa

gsdissy(seqidno:19)

克隆16vhcdr2aa

iivssgsayyatwak(seqidno:20)

克隆16vhcdr3aa

nqysgygfsf(seqidno:21)

克隆16vldna编码序列

atggacacgagggcccccactcagctgctggggctcctgctgctctggctcccaggtgccacatttgccgtcgtgctgacccagactccatccccagtgtctacagctgtaggaggcacagtcaccatcaattgccagtccagtcacagtgtttattatggcgactggttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcctaagctcctgatctacagggcatccaatctggcatctggtgtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatggtgagactgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(seqidno:22)

克隆16vlaa(cdr用下划线标出)

mdtraptqllgllllwlpgatfavvltqtpspvstavggtvtincqsshsvyygdwlawyqqkpgqppklliyrasnlasgvpsrfkgsgsgtqftltisgvqcddaatyyclggydddgetafgggtevvvk(seqidno:23)

克隆16lcaa(cdr用下划线标出)

mdtraptqllgllllwlpgatfavvltqtpspvstavggtvtincqsshsvyygdwlawyqqkpgqppklliyrasnlasgvpsrfkgsgsgtqftltisgvqcddaatyyclggydddgetafgggtevvvkdpvaptvlifppaadqvatgtvtivcvankyfpdvtvtwevdgttqttgiensktpqnsadctynlsstltltstqynshkeytckvtqgttsvvqsfnrgdc(seqidno:24)

克隆16vlcdr1aa

qsshsvyygdwla(seqidno:25)

克隆16vlcdr2aa

rasnlas(seqidno:26)

克隆16vlcdr3aa

lggydddgeta(seqidno:27)

在一个实施方案中，本公开的抗原结合分子是抗体及其抗原结合片段。在一个实施方案中，本公开的抗体包含图6和8中所示的至少一个cdr。在另一个方面，本发明提供了能够产生本文公开的抗体的杂交瘤和从杂交瘤生产抗体的方法，如本文所述和本领域已知的。

本文描述了人源化抗体，并且可以通过已知技术制备。在一个实施方案中，人源化单克隆抗体包含小鼠或兔抗体的可变结构域(或其抗原结合位点的全部或部分)和衍生自人抗体的恒定结构域。或者，人源化抗体片段可以包含小鼠或兔单克隆抗体的抗原结合位点和衍生自人抗体的可变结构域片段(缺乏抗原结合位点)。用于产生工程化的单克隆抗体的规程包括riechmannetal.,(1988)nature332:323,liuetal.,(1987)proc.nat.acad.sci.usa84:3439,larricketal.,(1989)bio/technology7:934和winteretal.,(1993)tips14:139中描述的那些。在一个实施方案中，嵌合抗体是cdr移植抗体。用于人源化抗体的技术在例如美国专利号5,869,619；5,225,539；5,821,337；5,859,205；6,881,557；padlanetal.,(1995)fasebj.9:133-39；tamuraetal.,(2000)j.immunol.164:1432-41；zhangetal.,(2005)mol.immunol.42(12):1445-1451；hwangetal.,methods.(2005)36(l):35-42；dall′acquaetal.,(2005)methods36(1):43-60；和clark,(2000)immunologytoday21(8):397-402中讨论。

本发明的抗原结合分子也可以是完全人单克隆抗体。完全人单克隆抗体可以通过本领域普通技术人员熟悉的许多技术产生。此类方法包括但不限于，人外周血细胞(例如含有b淋巴细胞)的eb病毒(ebv)转化、人b细胞的体外免疫、来自携带插入的人免疫球蛋白基因的免疫的转基因小鼠的脾细胞的融合、从人免疫球蛋白v区噬菌体文库中分离，或本领域已知并基于本文的公开内容的其他方法。

已经开发了用于在非人动物中产生人单克隆抗体的规程。例如，已经制备了其中一个或多个内源性免疫球蛋白基因已经通过各种方法灭活的小鼠。已经将人免疫球蛋白基因引入小鼠中以替换灭活的小鼠基因。在该技术中，将人重链和轻链基因座的元件引入衍生自胚胎干细胞系的小鼠的品系中，所述胚胎干细胞系含有内源性重链和轻链基因座的靶向破坏(也参见bruggemannetal.,(1997)curr.opin.biotechnol.8:455-58)。

用于生产和使用转基因动物以生产人或部分人抗体的技术的实例描述于美国专利号5,814,318,5,569,825和5,545,806；davisetal.,antibodyengineering:methodsandprotocols,(lo,ed)humanapress,nj,191-200(2003)；kellermannetal.,(2002)curropinbiotechnol.13:593-97；russeletal.,(2000)infectimmun.68:1820-26；galloetal.,(2000)eurj.immun.30:534-40；davisetal.,(1999)cancermetastasisrev.18:421-25；green,(1999)jimmunolmethods231:11-23；jakobovits,(1998)advanceddrugdeliveryreviews31:33-42；greenetal.,(1998)jexpmed.188:483-95；jakobovits,(1998)exp.opin.invest.drugs.7:607-14；tsudaetal.,(1997)genomics,42:413-21；mendezetal.,(1997)nat.genet.15:146-56；jakobovits,(1994)currbiol.4:761-63；arbonesetal.,(1994)immunity1:247-60；greenetal.,(1994)nat.genet.7:13-21；jakobovitsetal.,(1993)nature362:255-58；jakobovitsetal.,(1993)procnatlacadsciusa90:2551-55；chenetal.,(1993)intlimmunol5:647-656；choietal.,(1993)naturegenetics4:117-23；fishwildetal.,(1996)naturebiotechnology14:845-51；lonbergetal.,(1994)nature368:856-59；lonberg,(1994)handbookofexperimentalpharmacology113:49-101；neuberger,(1996)naturebiotech14:826；tayloretal.,(1992)nucleicacidsresearch20:6287-95；tayloretal.,(1994)intlimmunol6:579-91；tomizukaetal.,(1997)naturegenetics16:133-43；tomizukaetal.,(2000)procnatacadsciusa97:722-27；tuaillonetal.,(1993)procnatacadsciusa90:3720-24；tuaillonetal.,(1994)jimmunol152:2912-20.；lonbergetal.,(1994)nature368:856；tayloretal.,(1994)intlimmunol6:579；u.s.pat.no.5,877,397；bruggemannetal.,(1997)curr.opin.biotechnol.8:455-58；jakobovitsetal.,(1995)ann.n.y.acad.sci.764:525-35。

用于获得本发明的抗原结合分子的另一种方法是通过使用噬菌体展示，其为此目的已经很好地建立。参见，例如winteretal.,(1994)ann.rev.immunol.12:433-55；burtonetal.,(1994)adv.immunol57:191-280。可以在噬菌体载体中产生人或小鼠免疫球蛋白可变区基因组合文库，所述噬菌体载体可以经筛选以选择结合scfvfmc63，以及包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的ig片段(fab、fv、sfv或其多聚体)。参见，例如美国专利号5,223,409；huseetal.,(1989)science246:1275-81；sastryetal.,(1989)proc.natl.acad.sci.usa86:5728-32；alting-meesetal.,(1990)strategiesinmolecularbiology3:1-9；kangetal.,(1991)proc.natl.acad.sci.usa88:4363-66；hoogenboometal.,(1992)j.mol.biol.227:381-388；schlebuschetal.,(1997)hybridoma16:47-52和其中引用的参考文献。例如，可以将含有编码ig可变区片段的多个多核苷酸序列的文库可以与编码噬菌体外壳蛋白的序列一起插入丝状噬菌体的基因组中，所述丝状噬菌体例如m13或lambda噬菌体(λimmunozap^tm(h)和λimmunozap^tm(l)载体(stratagene,lajolla,calif)也可以用于该方法)或其变体与编码噬菌体外壳蛋白的序列一起用于该方法或其变体。

简言之，mrna从b细胞群体中分离，并用于在immunozap^tm(h)和immunozap^tm(l)以及类似载体中产生重链和轻链免疫球蛋白cdna表达文库。这些载体可以经单独筛选或共表达以形成fab片段或抗体。随后可以将阳性噬斑转化为非裂解性质粒，其允许来自大肠杆菌的单克隆抗体片段的高水平表达。

在一个实施方案中，在杂交瘤中，使用核苷酸引物扩增表达感兴趣的单克隆抗体的基因的可变区。这些引物可以由本领域普通技术人员合成，或者可以从商业来源购买，所述商业来源也销售用于小鼠和人可变区的引物，包括用于vh、vl、ch和cl区的引物等。这些引物可以用于扩增重链或轻链可变区，然后可以将其插入载体中。然后可以将这些载体引入到大肠杆菌、酵母或基于哺乳动物的系统中进行表达。使用这些方法可以产生大量的含有vh和vl结构域的融合的单链蛋白质。

一旦使用任何上述免疫和其他技术获得产生本文提供的抗原结合分子的细胞，可以通过根据本文所述的标准规程从中分离和扩增dna或mrna来克隆特异性抗体基因。可以对由其产生的抗体进行测序并且鉴别的cdr和编码cdr的dna可以如前所述进行操作以产生根据本发明的其他抗体。

本领域技术人员将理解，一些蛋白质(例如抗体)可以经历多种翻译后修饰。这些修饰的类型和程度通常取决于用于表达蛋白质的宿主细胞系以及培养条件。此类修饰可以包括糖基化、甲硫氨酸氧化、二酮哌嗪形成、天冬氨酸异构化和天冬酰胺脱酰胺的变化。常见的修饰是由于羧肽酶的作用导致的羧基末端碱性残基(如赖氨酸或精氨酸)的损失(如，例如harris,(1995)jchromatog705:129-34中描述的)。

用于产生小鼠单克隆抗体的替代方法是将杂交瘤细胞注射到同系小鼠的腹腔中，所述同系小鼠例如，已经处理(例如，姥鲛烷致敏(pristane-primed))以促进含有单克隆抗体的腹水的形成的小鼠。可以通过各种完善的技术分离和纯化单克隆抗体。此类分离技术包括用蛋白-a琼脂糖凝胶进行的亲和层析、尺寸排阻层析和离子交换层析(参见，例如bainesandthorpe,(1992)inmethodsinmolecularbiology,10:79-104(thehumanapress))。可以使用基于抗体的特定性质(例如重链或轻链同种型、结合特异性等)选择的适当的配体通过亲和层析纯化单克隆抗体。固定化在固体支持物上的合适的配体的实例包括蛋白a、蛋白g、抗恒定区(轻链或重链)抗体和抗独特型抗体。

尽管所公开的抗原结合分子是在兔系统中产生的，但人、部分人或人源化抗体可以适用于许多应用，特别是那些涉及将抗体施用于人受试者的应用，其他类型的抗原结合分子将适用于某些应用。此类抗体可以如本文所述制备并形成本公开的方面。

本公开提供了抗原结合分子，其特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。与本文公开的抗原结合分子交叉竞争的抗原结合分子形成本公开的另一方面。

在某些实施方案中，抗原结合分子与包含选自下组的氨基酸序列的参照抗体交叉竞争：seqidno:5、11、17和23。在某些实施方案中，抗原结合分子与参照抗体交叉竞争，其中参照抗体包含vhcdr1，其包含seqidno:13或19的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合分子与参照抗体交叉竞争，其中参照抗体包含vhcdr2，其包含seqidno:14或20的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合分子与参照抗体交叉竞争，其中参照抗体包含vhcdr3，其包含seqidno:15或21的氨基酸序列。

在其他实施方案中，抗原结合分子与参照抗体交叉竞争，其中参照抗体包含vlcdr1，其包含seqidno:13或25的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合分子与参照抗体交叉竞争，其中参照抗体包含vlcdr2，其包含seqidno:14或26的氨基酸序列。在某些实施方案中，抗原结合分子与参照抗体交叉竞争，其中参照抗体包含vlcdr3，其包含seqidno:15或27的氨基酸序列。

在一些实施方案中，特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500的抗体或抗原结合分子与本文公开的参照抗体(例如包含图6和8中所示序列的那些)结合相同或重叠的表位。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子与参照抗体结合相同或重叠的表位。

iia.克隆8

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列gftisnl(seqidno:7)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列didgrgdiycatwak(seqidno:8)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列dgdgsgwgdfnf(seqidno:9)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含重链vh，其包含：(a)vhcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列gftisnl(seqidno:7)；和/或(b)vhcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列didgrgdiycatwak(seqidno:8)；和/或(c)vhcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列dgdgsgwgdfnf(seqidno:9)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3，其中vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3包含图6和8中所示的vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3序列的氨基酸序列。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含重链可变区序列，其包含图6和8的氨基酸序列(例如(seqidno:5))。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文所述的vh框架区(fr)。在具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含如图6和8中所示序列中所示或可衍生自的vhfr(例如，图6或8的一个序列中的一个、两个、三个或四个fr)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文公开的重链序列(例如，图6中的seqidno:6)。在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含重链可变区，其包含seqidno:5的氨基酸序列。

在多个实施方案中，重链可变区与seqidno:5的重链可变区序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列qasqsistala(seqidno:13)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列rastlas(seqidno:14)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列qqgwstvnvdnv(seqidno:15)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含轻链vl，其包含：(a)vlcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列qasqsistala(seqidno:13)；和/或(b)vlcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列rastlas(seqidno:14)；和/或(c)vlcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列qqgwstvnvdnv(seqidno:15)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3，其中vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3包含图6和8中所示的vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3序列的氨基酸序列。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含轻链可变区序列，其包含图6或图8的氨基酸序列(例如seqidno:11)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文所述的vl框架区(fr)。在具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含图6和8中所示序列中所示或可衍生自的vlfr(例如，图6或8的一个序列中的一个、两个、三个或四个fr)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文公开的轻链序列(例如，图6中或图8中的seqidno:12)。在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含轻链可变区，其包含seqidno:11的氨基酸序列。

在各种实施方案中，轻链可变区与seqidno:11的轻链可变区序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含本文公开的任何一个、两个和/或三个vhcdr序列。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3，其分别具有本文公开的任何vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含本文公开的任何一个、两个和/或三个vlcdr序列。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3，其分别具有本文公开的任何vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3的氨基酸序列。

在一个实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdrl区，其包含seqidno:7的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:8的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:9的氨基酸序列；(d)vlcdrl区，其包含seqidno:13的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:14的氨基酸序列；和(f)vlcdr3区，其包含seqidno:15的氨基酸序列。

在一个实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子(seqidno:1)的细胞、包含该序列的分子和呈递该序列的细胞的抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdrl区；(b)vhcdr2区；(c)vhcdr3区；(d)vlcdr1区；(e)vlcdr2区；和(f)vlcdr3区，其中vh和vlcdr显示于图6和8中。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含本文公开的重链可变区序列(例如，在图6和8中)和本文公开的轻链可变区序列(例如，在图6和8中)。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)重链可变区，其包含seqidno:5的氨基酸序列；和(b)轻链可变区，其包含seqidno:11的氨基酸序列。编码重链可变区和轻链可变区的核苷酸序列在图6中提供。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含本文公开的重链序列(例如，在图6和8中)和本文公开的轻链序列(例如，在图6和8中)。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)重链，其包含seqidno:6的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含seqidno:12的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)重链，其包含与seqidno:6的氨基酸序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含与seqidno:12的氨基酸序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

iib.克隆16

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列gsdissy(seqidno:19)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列iivssgsayyatwak(seqidno:20)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列nqysgygfsf(seqidno:21)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含重链vh，其包含：(a)vhcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列gsdissy(seqidno:19)；和/或(b)vhcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列iivssgsayyatwak(seqidno:20)；和/或(c)vhcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列nqysgygfsf(seqidno:21)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3，其中vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3包含图6和8中所示的vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3序列的氨基酸序列。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含重链可变区序列，其包含图6或8的氨基酸序列(例如，seqidno:17)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文所述的vh框架区(fr)。在具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含图6中所示序列中所示或可衍生自的vhfr(例如，图6或8的一个序列中的一个、两个、三个或四个fr(例如，seqidno:17)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文公开的重链序列(例如，图6中的seqidno:18)。在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含重链可变区，其包含seqidno:17的氨基酸序列。

在各种实施方案中，重链可变区与seqidno:17的重链可变区序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列qsshsvyygdwla(seqidno:25)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列rasnlas(seqidno:26)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列lggydddgeta(seqidno:27)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含轻链vl，其包含：(a)vlcdr1，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列qsshsvyygdwla(seqidno:25)；和/或(b)vlcdr2，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列rastlas(seqidno:26)；和/或(c)vlcdr3，其包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：氨基酸序列lggydddgeta(seqidno:27)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3，其中vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3包含图6或8中所示的vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3序列的氨基酸序列。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含轻链可变区序列，其包含图6或图8的氨基酸序列(例如seqidno:23)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文所述的vl框架区(fr)。在具体的实施方案中，抗体或抗原结合分子包含图6和8中所示序列中所示或可衍生自的vlfr(例如，图6或图8的一个序列中的一个、两个、三个或四个fr)。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗原结合分子或抗体包含本文公开的轻链序列(例如，图6中或图8中的seqidno:24)。在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含轻链可变区，其包含seqidno:23的氨基酸序列。

在多个实施方案中，轻链可变区与seqidno:23的轻链可变区序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含本文公开的任何一个、两个和/或三个vhcdr序列。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3，其分别具有本文公开的任何vhcdrl、vhcdr2和vhcdr3的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含本文公开的任何一个、两个和/或三个vlcdr序列。在某些实施方案中，抗体或抗原结合分子包含vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3，其分别具有本文公开的任何vlcdrl、vlcdr2和vlcdr3的氨基酸序列。

在一个实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdrl区，其包含seqidno:19的氨基酸序列；(b)vhcdr2区，其包含seqidno:20的氨基酸序列；(c)vhcdr3区，其包含seqidno:21的氨基酸序列；(d)vlcdrl区，其包含seqidno:25的氨基酸序列；(e)vlcdr2区，其包含seqidno:26的氨基酸序列；和(f)vlcdr3区，其包含seqidno:27的氨基酸序列。

在一个实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子(seqidno:1)的细胞、包含该序列的分子和呈递该序列的细胞的抗体或抗原结合分子包含：(a)vhcdrl区；(b)vhcdr2区；(c)vhcdr3区；(d)vlcdr1区；(e)vlcdr2区；和(f)vlcdr3区，其中vh和vlcdr显示于图6和8中。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含本文公开的重链可变区序列(例如，在图6和8中)和本文公开的轻链可变区序列(例如，在图6和8中)。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)重链可变区，其包含seqidno:17的氨基酸序列；和(b)轻链可变区，其包含seqidno:23的氨基酸序列。编码重链可变区和轻链可变区的核苷酸序列在图6中提供。

在一些实施方案中，特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含该序列的分子和呈递此类分子的细胞的抗体或抗原结合分子包含本文公开的重链序列(例如，在图6和8中)和本文公开的轻链序列(例如，在图6和8中)。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)重链，其包含seqidno:18的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含seqidno:24的氨基酸序列。

在一个实施方案中，抗体或抗原结合分子包含：(a)重链，其包含与seqidno:18的氨基酸序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列；和(b)轻链，其包含与seqidno:24的氨基酸序列80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列。

iii编码抗体和抗原结合分子的多核苷酸

本发明也涉及编码抗体和抗原结合分子的多核苷酸，所述抗体和抗原结合分子特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码抗原结合分子，其中抗原结合分子包含重链可变区氨基酸序列，其与选自下组的重链可变区氨基酸序列至少约75％、至少约85％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同：seqidno:5和17。

在一些实施方案中，本发明的多核苷酸编码抗原结合分子，其中抗原结合分子包含轻链可变区氨基酸序列，其与选自下组的轻链可变区氨基酸序列至少约75％、至少约85％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％相同：seqidno:11和23。

在某些实施方案中，多核苷酸包含选自下组的重链编码序列：seqidno:4和16。在另一个实施方案中，多核苷酸包含选自下组的轻链编码序列：seqidno:10和22。

如本领域技术人员所理解的，由于遗传密码的简并性，所公开的多核苷酸序列的变体是可能的。因此，所公开的多核苷酸序列的此类变体形成本公开的方面。

iv.载体、细胞和药物组合物

在某些方面，本文提供了包含本发明的多核苷酸的载体。在一些实施方案中，本发明涉及包含编码抗体或抗原结合分子的多核苷酸的载体或一组载体，所述抗体或抗原结合分子特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞，如本文所述。

本领域已知的任何载体可以适用于表达本发明的抗体和抗原结合分子。在一些实施方案中，载体是病毒载体。在一些实施方案中，载体是逆转录病毒载体、dna载体、小鼠白血病病毒载体、sfg载体、质粒、rna载体、腺病毒载体、杆状病毒载体、eb病毒载体、乳多空病毒载体、牛痘病毒载体、单纯疱疹病毒载体、腺病毒相关载体、慢病毒载体或其任何组合。

在其他方面，本文提供了包含本发明的多核苷酸或载体的细胞。在一些实施方案中，本发明涉及细胞，体外细胞，其包含编码如本文所述的抗原结合分子的多核苷酸。在一些实施方案中，本发明涉及细胞(例如体外细胞)，其包含编码抗体或其抗原结合分子的多核苷酸，所述抗体或其抗原结合分子特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞，如本文所述。

任何细胞可以用作用于编码本发明的抗体和抗原结合分子的全部或片段的多核苷酸和载体的宿主细胞。在一些实施方案中，宿主细胞可以是原核细胞、真菌细胞、酵母细胞或高等真核细胞(例如哺乳动物细胞)。合适的原核细胞包括但不限于真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物提，例如肠杆菌科，例如埃希氏菌属，例如大肠杆菌；芽孢杆菌属，例如枯草芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌；假单胞菌属，例如铜绿假单胞菌；和链霉菌属。在一些实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞，例如人细胞。在一些实施方案中，宿主细胞是cho细胞并且在其他实施方案中，宿主细胞时sp2/0或其他小鼠细胞。可以通过本领域已知的任何来源获得本发明的宿主细胞。

本发明的其他方面涉及包含本文所述的多核苷酸、本文所述的载体、本文所述的抗体和抗原结合分子和/或本文所述的体外细胞的组合物。在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。在一些实施方案中，组合物包含赋形剂。

在一个实施方案中，组合物包含编码抗体或抗原结合分子的多核苷酸，所述抗体或抗原结合分子特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在另一个实施方案中，组合物包含抗原结合分子，其特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在另一个实施方案中，组合物包含体外细胞，其包含编码由本文公开的多核苷酸编码的抗体或其抗原结合分子的多核苷酸。

在一些实施方案中，组合物包含超过一种不同的抗体或抗原结合分子，所述抗体或抗原结合分子特异性结合gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列(特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在一些实施方案中，组合物包括超过一种抗体或抗原结合分子，所述抗体或抗原结合分子特异性结合seqidno:1、2、3、499和/或500，以及包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞，其中所述抗体或抗原结合分子结合超过一个表位。在一些实施方案中，抗体或抗原结合分子不会彼此竞争结合该表位。在一些实施方案中，本文提供的两种或更多种抗体或抗原结合分子在药物组合物中组合在一起。优选地，此类组合物将适用于施用给受试者，包括人。

v.示例性方法

以下部分描述了使用本文公开的抗原结合分子的各种示例性方法。本文公开的任何抗原结合分子及其片段(包括由附图和所附序列表提供的那些)可以用于所公开的方法中。

在一些公开的方法中，可以采用t细胞。此类t细胞可以来自本领域已知的任何来源。例如，t细胞可以在体外从造血干细胞群体分化，或者可以从受试者获得t细胞。t细胞可以从例如外周血单核细胞(pbmc)、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸腔积液、脾组织和肿瘤中获得。另外，t细胞可以衍生自本领域中可获得的一种或多种t细胞系。t细胞还可以使用本领域技术人员已知的任何数量的技术(例如ficoll^tm分离和/或单采血液成分术)从采集自受试者的一定单位的血液获得。用于t细胞疗法的分离t细胞的另外的方法公开于美国专利公开号2013/0287748，其通过引用整体并入本文。

在多个实施方案中，抗原结合分子特异性结合包含氨基酸序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)的分子或包含氨基酸序列gsgkpgsgeg(seqidno:2)或sgkpgsge(seqidno:499)的子序列、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞。在进一步的实施方案中，抗原结合分子包含以下各项的一个或多个：(a)轻链cdr1，(b)轻链cdr2，(c)轻链cdr3，(d)重链cdr1，(e)重链cdr2和(f)重链cdr3。在另外的实施方案中，抗原结合分子包含seqidno:9或21的重链cdr3，或seqidno:15或27的轻链cdr3，或重链和轻链两者。在其他实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7或19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8或20，或轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13或25，或轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14或26。在各种实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，每个cdr包含图6中所示的氨基酸序列。

在多个实施方案中，抗原结合分子包含重链(hc)，并且hc可以包含重链可变区(vh)序列，其包含seqidno:5。在各种实施方案中，重链包含重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3，每个cdr包含图6和8中所示的氨基酸序列。此外，在一些实施方案中，可以采用抗原结合分子，其包含与本文公开的权利要求的抗原结合分子(例如，包括包含seqidno:5的可变区(vh)序列的抗原结合分子)的vh至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的vh氨基酸序列。

在多个实施方案中，抗原结合分子包含轻链(lc)，并且lc可以包含轻链可变区(vl)序列，其包含seqidno:11。在各种实施方案中，轻链包含轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，每个cdr包含图6和8中所示的氨基酸序列。此外，在一些实施方案中，可以采用抗原结合分子，其包含与本文公开的权利要求的抗原结合分子(例如，包括包含seqidno:11的可变区(vl)序列的抗原结合分子)的vh至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的vl氨基酸序列。

在多个实施方案中，抗原结合分子可以特异性结合包含氨基酸序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)的分子或包含氨基酸序列gkpgsgeg(seqidno:3)或kpgsg(seqidno:500)的子序列。在公开的方法的进一步的实施方案中，抗原结合分子包含以下各项的一个或多个：(a)轻链cdr1，(b)轻链cdr2，(c)轻链cdr3，(d)重链cdr1，(e)重链cdr2和(f)重链cdr3。在公开的方法的另外的实施方案中，抗原结合分子包含seqidno:21的重链cdr3，或seqidno:27的轻链cdr3，或重链和轻链两者。在公开的方法的其他实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，或重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，或轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，或轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26。

在多个实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1、重链cdr2、重链cdr3、轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，每个cdr包含图6和8中所示的氨基酸序列。

在公开的方法的多个实施方案中，抗原结合分子包含重链(hc)，并且hc可以包含重链可变区(vh)序列，其包含seqidno:17。参考附图，在公开的方法的各种实施方案中，重链包含重链cdr1、重链cdr2和重链cdr3，每个cdr包含图6中所示的氨基酸序列。此外，在公开的方法的实施方案中，可以采用抗原结合分子，其包含与本文公开的权利要求的抗原结合分子(例如，包括包含seqidno:17的可变区(vh)序列的抗原结合分子)的vh至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的vh氨基酸序列。

在公开的方法的多个实施方案中，抗原结合分子包含轻链(lc)，并且lc可以包含轻链可变区(vl)序列，其包含seqidno:23。参考附图，在公开的方法的各种实施方案中，轻链包含轻链cdr1、轻链cdr2和轻链cdr3，每个cdr包含图6和8中所示的氨基酸序列。此外，在公开的方法的实施方案中，可以采用抗原结合分子，其包含与本文公开的权利要求的抗原结合分子(例如，包括包含seqidno:23的可变区(vl)序列的抗原结合分子)的vh至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的vl氨基酸序列。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

鉴于可以在所公开的方法中采用的抗原结合分子的以上描述，现在将更详细地讨论代表性方法。

va.向受试者施用一定剂量的药物的方法

在一个方面，提供了向受试者施用一定剂量的药物的方法，所述剂量包含预选数量的细胞，所述细胞呈递包含选自下组的氨基酸序列的治疗性分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，所述剂量包含每kg的受试者0.5x10⁶个细胞、每kg的受试者1.0x10⁶个细胞、每kg的受试者2.0x10⁶个细胞、每kg的受试者3.0x10⁶个细胞、每kg的受试者4.0x10⁶个细胞或每kg的受试者5.0x10⁶个细胞，尽管可以使用任何剂量采用方法。每kg的受试者1.0x10⁶个细胞是优选剂量。

与本文提供的定义一致，在各种实施方案中，受试者是人或非人受试者。当受试者是人，受试者可以是例如，因异常生理状况(例如癌症)而正在接受治疗或已正式诊断患有病症的任何人、没有正式识别的病症的那些、接受医疗护理的那些、有发展病症的风险的那些、研究存在或不存在病症的那些等。

首先，提供包括包含已知数量的细胞的群体的样品，所述群体已知或怀疑表达包含选自下组的氨基酸序列的治疗性分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。

在一个实施方案中，所选择的氨基酸序列包含gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在另一个实施方案中，所选择的氨基酸序列包含gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在另一个实施方案中，所选择的氨基酸序列包含gkpgsgeg(seqidno:3)；在另一个实施方案中，所选择的氨基酸序列包含sgkpgsge(seqidno:499)；并且在另一个实施方案中，所选择的氨基酸序列包含kpgsg(seqidno:500)。

与本文提供的定义一致，在各种实施方案中，受试者是人或非人受试者。当受试者是人，受试者可以是例如，因异常生理状况(例如癌症)而正在接受治疗或已正式诊断患有病症的任何人、没有正式识别的病症的那些、接受医疗护理的那些、有发展病症的风险的那些、研究存在或不存在病症的那些等。

首先，提供了包括包含已知数量的细胞的群体的已知体积的样品，已知或怀疑其细胞呈递包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子。可以使用任何已知方法测定细胞的数量。在优选的实施方案中，通过使用自动装置(例如细胞分选仪(例如facs))对样品中的细胞进行计数来测定群体，然而也可以采用传统的非自动化细胞计数方法。

该方法的细胞可以包含任何类型的细胞，优选免疫细胞(例如b淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞和少突胶质细胞)。t细胞(包括t细胞毒性、t辅助和treg细胞)是特别优选的。在具体的实施方案中，细胞是t细胞，其可以如本文所述和通过本领域已知的方法获得。在该方法中可以采用任何类型的细胞，并且细胞可以是人或非人细胞(包括原核细胞和真核细胞两者)。示例性细胞包括但不限于免疫细胞，例如t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。t细胞可以是自体的、同种异体的或异源的，或者它可以是体内t细胞或体外t细胞，并且可以是cd4+t细胞或cd8+t细胞。在另外的实施方案中，细胞是呈递car的t细胞。此外，细胞可以布置在或分离自任何能够维持细胞处于生存形式的环境，例如血液、组织或获得自受试者的任何其他样品、细胞培养基、离体培养的组织等。梯度纯化、细胞培养选择和/或细胞分选可以用于获得细胞。

由细胞表达的治疗性分子可以包含已知或怀疑为其施用的受试者提供治疗益处的任何分子。因此，治疗性分子可以是任何结构或设计的肽或多肽。优选地，包含所选择的氨基酸序列(即，seqidno:1、2、3、499或500)的治疗性分子的部分至少部分地在细胞外表达或布置，即至其可以被细胞外相互作用配偶体(例如本发明的抗原结合分子)识别的程度。

在具体的实施方案中，治疗性分子是car。当治疗性分子是car时，它可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

继续，提供样品的等分试样，所述样品包含细胞的群体，所述细胞呈递包含所选择的氨基酸序列的分子。可以使用任何方便的方法获得等分试样，例如通过细胞分选仪，通过简单地从样品中移取材料等。

进一步，提供特异性结合所选择的氨基酸序列并且包含可检测的标记的抗原结合分子。抗原结合分子优选是本文公开的(例如，在附图、序列表或本公开内容中)抗原结合分子。在该方法中可以采用任何可检测的标记，并且可以使用所期望的一组标准来选择合适的标记。可检测的标记的类型的实例包括荧光染料，其可以选自下组：atto染料、alexafluor染料、量子点、羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、cascadeblue、pacificblue、pacificorange、luciferyellow、nbd、r-藻红蛋白(pe)、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、cy2、cy3、cy3b、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、texasred、别藻蓝蛋白(apc)、apc-cy7缀合物、indo-1、fluo-3、fluo-4、dcfh、dhr、snarf、gfp(y66h突变)、gfp(y66f突变)、ebfp、ebfp2、azurite、gfpuv、t-sapphire、cerulean、mcfp、mturquoise2、ecfp、cypet、gfp(y66w突变)、mkeima-red、tagcfp、amcyan1、mtfp1、gfp(s65a突变)、midoriishicyan、野生型gfp、gfp(s65c突变)、turbogfp、taggfp、gfp(s65l突变)、emerald、gfp(s65t突变)、egfp、azamigreen、zsgreen1、tagyfp、eyfp、topaz、venus、mcitrine、ypet、turboyfp、zsyellow1、kusabiraorange、morange、别藻蓝蛋白(apc)、mko、turborfp、tdtomato、tagrfp、dsred单体、dsred2(“rfp”)、mstrawberry、turbofp602、asred2、mrfp1、j-red、r-藻红蛋白(rpe)、b-藻红蛋白(bpe)、mcherry、hcred1、katusha、p3、多甲藻叶绿素(percp)、mkate(tagfp635)、turbofp635、mplum和mraspberry。其他类型的可检测的标记包括光学染料，其描述于johnson,molecularprobeshandbook:aguidetofluorescentprobesandlabelingtechniques,11^thedition,lifetechnologies,(2010)，通过引用在此明确地并入，放射性标记(例如，同位素标志物，如³h、¹¹c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、³⁵s、⁶⁴cu、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁴i、¹²⁵i、¹³¹i)、光致变色化合物、磁性标记(如dynabeads)等。用于标记蛋白质的策略是本领域已知的，并且可以用于公开的方法中。

标记可以与分子中任何位置处的抗原结合分子相结合，尽管优选在一个点将标记与一个位置处的分子相结合(或者如果采用多个标记，则是多个位置)，使得除非期望此类经修饰的结合活性，否则不修饰分子的结合特性。可以采用特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的任何抗原结合分子。本文提供了合适的抗原结合分子及其组分的实例，例如，在所附的序列表以及图6和8中。在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

继续，在允许形成包含样品中存在的细胞和抗原结合分子的结合复合物的条件下，使样品的等分试样与抗原结合分子接触。因此，方法的该步骤的结果是形成结合复合物，其中与可检测的标记相结合的抗原结合分子与表达治疗性分子的细胞结合，所述治疗性分子包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)。因此，结合复合物本身是可检测的。允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。

测定等分试样中结合复合物中存在的细胞的分数(fraction)。该计算可以通过比较带有可检测的标记的细胞的数量与不带有可检测的标记的细胞的数量来进行，并且可以表示为百分比。可以测定结合复合物中的细胞的数量。用于测定结合复合物中存在的细胞的数量的具体方法将取决于所选择的标记的性质。例如，当选择荧光标记时可以采用facs；当选择同位素标记时，可以采用质谱、nmr或其他技术；当选择磁性标记时，可以采用基于磁性的细胞分选；也可以采用显微镜。样品中的细胞的数量从头开始是已知的，并因此可以容易地测定结合复合物中存在的细胞的分数。

继续，测定初始样品中的细胞的浓度，所述细胞表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子；该测定基于测定存在于结合复合物中，并因此表达带有可检测的标记的治疗性蛋白质的细胞的分数。

呈递治疗性蛋白质的细胞的分数是已知的，并且等分试样的体积是已知的；因此将表达治疗性分子的样品(等分试样取自其中)中的细胞的数量与较大样品的体积进行简单比较，以治疗性分子/体积为基础提供带有治疗性分子的样品中的细胞的分数(即在较大的样品中带有治疗性分子的细胞的浓度)。

通过基于样品中存在的带有治疗性分子的细胞的浓度的外推法测定包含所选择的数量的细胞的样品的体积。

最后，将包含所期望的数量的细胞的样品体积施用给受试者。施用可以包含基于样品中存在的并由样品中的细胞表达的治疗性分子的治疗方案的方面。

尽管施用可以进行一次或超过一次，但该方法的优点是通过施用包含预选数量的细胞(将根据已知或预期的功效测定细胞的数量)的剂量，避免了呈递治疗性分子的细胞的不必要的施用；即受试者接受正确数量的细胞以提供所期望的治疗益处，并且细胞不太多或太少。

vb.活化细胞的方法

所公开的活化免疫细胞的方法可以与呈递包含选自下组的序列的分子的任何免疫细胞结合使用：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在公开的方法的背景中，呈递此类分子的t细胞(包括细胞毒性t、辅助性t和treg细胞)是优选的并且将用于例示所公开的方法，然而呈递此类分子的其他免疫细胞(例如，淋巴细胞如肿瘤浸润淋巴细胞(til)、细胞毒性t淋巴细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞，或t辅助细胞、treg细胞、树突状细胞、b细胞、造血干细胞、巨噬细胞、单核细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞和少突胶质细胞和nk细胞)也可以用于所公开的方法中。

t细胞的活化(该术语与术语“刺激”可互换使用)取决于通过t细胞上的抗原特异性t细胞受体识别和辅助受体的转移的信号。例如，cd3gamma、cd3delta、cd3epsilon和cd3zeta蛋白的聚集(进一步与t细胞受体(tcr)的其他组分相结合)诱导t细胞的活化并使其具有免疫活性。因此，本文所用的“活化”或“刺激”是指由分子与配体结合诱导的初级应答(其可以是相同分子的另一个拷贝，例如cd3zeta与另一个cd3zeta拷贝相结合)，其中结合介导信号转导事件。

在一个实施方案中，借助于本文提供的抗原结合分子在体外活化t细胞，并且随后可以离体扩增根据本公开的方法活化的t细胞并用于多种应用，包括本文公开的那些。

在另一个实施方案中，借助于本文提供的抗原结合分子在体内发生活化，并且根据本公开的方法活化t细胞；扩增发生在活化细胞所布置的生物体内。体内活化可以形成治疗方案的组成部分，其实例在本文中描述。

在活化之前，免疫细胞(例如t细胞)获得自受试者(例如，哺乳动物，如人、狗、猫、小鼠、大鼠、兔或其转基因种；细胞来源于人造系统，如人造胸腺类器官(ato；参见，例如seetetal.,naturemethods14(5):521(2017)，通过引用并入本文)，也可以用于所公开的体内和体外活化方法中)。免疫细胞(包括t细胞)可以获得自许多来源，如本文所述，包括pbmc、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、脾组织、肿瘤或t细胞系。t细胞还可以使用本领域技术人员已知的任何数量的技术(例如ficoll分离)从采集自受试者的一定体积的血液中获得。也可以采用梯度纯化、细胞培养选择和/或细胞分选。

鉴于此，提供了活化呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子的免疫细胞(例如t细胞)的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

首先，提供了包含已知或怀疑呈递分子的免疫细胞的样品，所述分子包含选自下组的氨基酸序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。在具体的实施方案中所选择的氨基酸序列是gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gkpgsgeg(seqidno:3)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是sgkpgsge(seqidno:499)；以及在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，细胞是t细胞，其可以如本文所述和通过本领域已知的方法获得。细胞可以是人或非人细胞。t细胞可以是自体的、同种异体的或异源的。当t细胞用于所公开的方法中时，t细胞可以是体内t细胞或体外t细胞。此外，细胞可以布置在或分离自任何能够维持细胞处于生存形式的环境，例如血液、组织或获得自受试者的任何其他样品、细胞培养基、离体培养的组织、合适的缓冲液等。

在具体的实施方案中，包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子是car。当分子是car时，它可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

然后在允许形成包含抗原结合分子和两个包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的结合复合物的条件下，使抗原结合分子与样品接触，其中包含所选择的氨基酸序列的分子布置在两个不同的免疫细胞上。结合事件具有使两个免疫细胞彼此更接近的效果，其中多个细胞在多个结合事件之后聚集在一起。

抗原结合分子优选是本文公开的抗原结合分子(或其片段)，例如，在附图、序列表或本公开的本部分中。可以采用特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的任何抗原结合分子。本文提供了合适的抗原结合分子的多个实例，例如具有图6和8中所示的一个或多个cdr的那些。包含存在于结合复合物的每个免疫细胞上的所选择的序列的分子可以是相同的或者它们可以是不同的，只要它们被抗原结合分子特异性识别即可。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，在体内应用中，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且可以通过将抗原结合分子注射到受试者的体内来实现接触，因此当抗原结合分子与呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子的细胞接触时，将发生活化：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

可以凭经验对将达到所期望的活化水平的抗原结合分子的精确量进行确定，并且将取决于各种受试者特异性标准。对于体内活化，抗原结合分子的量可以是，例如25μg/kg/天、20μg/kg/天、15μg/kg/天、10μg/kg/天或5μg/kg/天。可以将抗原结合分子施用给受试者所期望的天数，例如5、4、3、2或1天。当确定向受试者施用多少抗原结合分子时，可以使用其他活化抗体作为指导。例如，当进行所公开的方法时，抗cd3活化抗体okt3的临床经验可以是说明性的和有益的。

本领域技术人员将认识到，可以针对给定受试者定制特定治疗方案，并且给药量和条件可以取决于临床医生通常考虑的多种因素。当确定用于体内活化的抗原结合分子的合适剂量时可以考虑的实例包括受试者的总体健康和强度、受试者的体重、所期望的总体活化的程度、呈递具有所选择的序列的分子的细胞的功效和体内功效。

在体外活化中，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，在一些实施方案中，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。

在实践中，当抗原结合分子的结合特异性结合包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子，两个不同的免疫细胞中的每一个上有一个分子时，两个细胞彼此拉近。该紧密接近或聚集具有活化免疫细胞的作用。

vc.测定呈递感兴趣的分子的细胞的数量的方法

存在其中可以期望测定样品中存在的表达感兴趣的分子的细胞的数量的情况。例如，可以期望测定获得自受试者的样品中存在的表达感兴趣的分子的免疫细胞的数量。或者可以期望测定转染和表达感兴趣的分子的细胞的数量，其可以用作转染的效率水平的量度。所公开的方法可以用于这些和其他应用中，其中期望测定表达感兴趣的分子的样品中存在的细胞的数量。

因此，提供了测定样品中呈递分子的细胞的数量的方法，其中所述分子包含选自下组的氨基酸序列：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。

在一个实施方案中，提供了包含已知或怀疑表达感兴趣的分子的细胞的样品，所述分子包含选自下组的氨基酸序列：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中所选择的氨基酸序列是gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gkpgsgeg(seqidno:3)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是sgkpgsge(seqidno:499)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是kpgsg(seqidno:500)。

细胞可以是任何类型的，并且可以是人或非人(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。在优选的实施方案中，细胞是免疫细胞。方法的免疫细胞可以是任何类型的免疫细胞(例如，b淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞和少突胶质细胞)。t细胞(包括t细胞毒性、t辅助和treg细胞)是特别优选的。在具体的实施方案中，细胞是t细胞，其可以如本文所述和通过本领域已知的方法获得。在公开的方法的该实施方案中可以采用任何类型的免疫细胞。示例性细胞包括但不限于免疫细胞，例如t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。t细胞可以是自体的、同种异体的或异源的。t细胞可以是cd4+t细胞或cd8+t细胞。当t细胞用于公开的方法中时，t细胞可以是体内t细胞或体外t细胞。此外，细胞可以布置在或分离自任何能够维持细胞处于生存形式的环境，例如血液、组织或获得自受试者的任何其他样品、细胞培养基、离体培养的组织、合适的缓冲液等。

在具体的实施方案中，感兴趣的分子是car。当分子是car时其可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

然后在允许形成包含样品中存在的细胞和抗原结合分子的结合复合物的条件下，使样品与特异性结合感兴趣的分子并且包含可检测的标记的抗原结合分子接触。抗原结合分子优选是本文公开的抗原结合分子(或其片段)，例如，在附图、序列表或公开的本部分中。在公开的方法中可以采用特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的任何抗原结合分子。本文提供了合适的抗原结合分子的多个实例，例如具有图6和8中所示的一个或多个cdr的那些。

在该方法中可以采用任何可检测的标记，并且可以使用所期望的一组标准来选择合适的标记。可检测的标记的类型的实例包括荧光染料，其可以选自下组：atto染料、alexafluor染料、量子点、羟基香豆素、氨基香豆素、甲氧基香豆素、cascadeblue、pacificblue、pacificorange、luciferyellow、nbd、r-藻红蛋白(pe)、pe-cy5缀合物、pe-cy7缀合物、red613、percp、trured、fluorx、荧光素、bodipy-fl、cy2、cy3、cy3b、cy3.5、cy5、cy5.5、cy7、tritc、x-罗丹明、丽丝胺罗丹明b、texasred、别藻蓝蛋白(apc)、apc-cy7缀合物、indo-1、fluo-3、fluo-4、dcfh、dhr、snarf、gfp(y66h突变)、gfp(y66f突变)、ebfp、ebfp2、azurite、gfpuv、t-sapphire、cerulean、mcfp、mturquoise2、ecfp、cypet、gfp(y66w突变)、mkeima-red、tagcfp、amcyan1、mtfp1、gfp(s65a突变)、midoriishicyan、野生型gfp、gfp(s65c突变)、turbogfp、taggfp、gfp(s65l突变)、emerald、gfp(s65t突变)、egfp、azamigreen、zsgreen1、tagyfp、eyfp、topaz、venus、mcitrine、ypet、turboyfp、zsyellow1、kusabiraorange、morange、别藻蓝蛋白(apc)、mko、turborfp、tdtomato、tagrfp、dsred单体、dsred2(“rfp”)、mstrawberry、turbofp602、asred2、mrfp1、j-red、r-藻红蛋白(rpe)、b-藻红蛋白(bpe)、mcherry、hcred1、katusha、p3、多甲藻叶绿素(percp)、mkate(tagfp635)、turbofp635、mplum和mraspberry。其他类型的可检测的标记包括光学染料，其描述于johnson,molecularprobeshandbook:aguidetofluorescentprobesandlabelingtechniques,11^thedition,lifetechnologies,(2010)，通过引用在此明确地并入，放射性标记(例如，同位素标志物，如³h、¹¹c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、³⁵s、⁶⁴cu、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁴i、¹²⁵i、¹³¹i)、光致变色化合物、磁性标记(如dynabeads)等。用于标记蛋白质的策略是本领域已知的，并且可以用于公开的方法中。

标记可以与分子中任何位置处的抗原结合分子相结合，尽管优选在一个点将标记与一个位置处的分子相结合(或者如果采用多个标记，则是多个位置)，使得不修饰分子的结合特性(除非期望此类经修饰的结合活性)。在公开的方法中可以采用特异性结合包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的感兴趣的分子的任何抗原结合分子或其片段。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。

继续，测定样品中结合复合物中存在的细胞的数量。用于测定结合复合物中存在的细胞的数量的具体方法将取决于所选择的标记的性质。例如，当选择荧光标记时可以采用facs；当选择同位素标记时，可以采用质谱、nmr或其他技术；当选择磁性标记时，可以采用基于磁性的细胞分选；也可以采用显微镜。这些检测方法的输出可以是以多个细胞的形式，或者输出可以是允许基于输出计算细胞的数量的形式。

vd.分离分子的方法

将不同分子的群体，并且特别是生物相关分子彼此分离的能力具有巨大价值。使用本文提供的抗原结合分子，此类分离可以实现并用于一系列生物技术、生物制药和治疗应用中。

在本公开的一个方面中，提供了分离包含选自下组的氨基酸序列的分子的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在一个实施方案中，方法包括提供已知或怀疑包括包含选自下组的氨基酸序列的分子的样品：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中所选择的氨基酸序列是gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gkpgsgeg(seqidno:3)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是sgkpgsge(seqidno:499)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，感兴趣的分子是car。当分子是car时其可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

提供了特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2或3)并且任选地包含可检测的标记的抗原结合分子。当决定采用可检测的标记时，在方法中可以采用任何可检测的标记，如本文所述，并且可以使用所期望的一组标准来选择合适的标记。可检测的标记的类型的实例包括荧光标记(例如，荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、伊红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘(pyrene)、malachitegreen、芪(stilbene)、luciferyellow、cascadeblue、texasred、iaedans、edans、bodipyfl、lcred640、cy5、cy5.5、lcred705、oregongreen、alexa-fluor染料(alexafluor350、alexafluor430、alexafluor488、alexafluor546、alexafluor568、alexafluor594、alexafluor633、alexafluor647、alexafluor660、alexafluor680)、cascadeblue、cas-cadeyellow和r-藻红蛋白(pe)(分子探针)、fitc、罗丹明和texasred(pierce)、cy5、cy5.5、cy7(amershamlifescience))。合适的光学染料(包括荧光团)描述于johnson,molecularprobeshandbook:aguidetofluorescentprobesandlabelingtechniques,11^thedition,lifetechnologies,(2010)，通过引用在此明确地并入，放射性标记(例如，同位素标志物，如³h、¹¹c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、³⁵s、⁶⁴cu、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁴i、¹²⁵i、¹³¹i)。也可以采用光致变色化合物、halo标签、atto染料、tracy染料、蛋白质荧光标记(例如，蛋白质荧光标记也包括但不限于绿色荧光蛋白，包括gfp的renilla、ptilosarcus或aequorea类别(chalfieetal.,(1994)science263:802-805)，egfp(clon-techlabs.,inc.,genbank登录号u55762)，蓝色荧光蛋白(bfp,quantumbiotechnologies,inc；stauber,(1998)biotechniques24:462-471；heimetal.,(1996)curr.biol.6:178-182)，增强黄色荧光蛋白(clontechlabs.,inc.)，荧光素酶(ichikietal.,(1993)j.immunol.150:5408-5417)，磁性标记(例如dynabeads)等。用于标记蛋白质的策略是本领域熟知的，并且可以用于公开的方法中。

标记可以与分子中任何位置处的抗原结合分子相结合，尽管优选在一个点将标记与一个位置处的分子相结合(或者如果采用多个标记，则是多个位置)，使得不修饰分子的结合特性(除非期望此类经修饰的结合活性)。可以采用特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的任何抗原结合分子或其片段，如本文公开的那些，例如具有图6和8中所示的一个或多个cdr的那些。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列的分子和抗原结合分子的结合复合物的条件下，使样品与抗原结合分子接触。允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。由于结合复合物的组成部分可以如本文所述布置在表面上，因此形成的结合复合物也可以布置在表面上。

在该阶段，可以未形成结合复合物，或者可以已形成多个结合复合物，所述结合复合物包含与包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子结合的一个或多个抗原结合分子。包含所选择的氨基酸序列的未结合分子和/或未结合的抗原结合分子也可以存在于任何形成的结合复合物的局部环境中。

然后将任何不属于结合复合物的分子与任何形成的结合复合物分离。去除的方法将取决于结合复合物的结构和/或局部环境。例如，如果抗原结合分子布置在珠子、板或袋上，则可以使用保持形成的结合复合物完整的溶液洗掉反应混合物的未结合组分。如果结合复合物布置在珠子上，则珠子本身可以位于柱或其他结构中，并且可以使用相同的方法。

用于诱导形成结合复合物的溶液可以用作例如洗涤溶液以去除未结合的组分。可以使用不破坏形成的结合复合物的任何合适的缓冲液或溶液。通常，当进行方法的该步骤时，优选避免具有高盐浓度、非生理ph、含有离液剂(chaotropes)或变性剂的缓冲液。

然后将形成的结合复合物分离成(a)包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子，和(b)抗原结合分子。可以使用本领域技术人员已知的标准方法实现分离。例如，可以用合适的ph和组成的溶液洗涤复合物。通常用于此目的的溶液是0.1m甘氨酸hcl，ph2.5-3.0，并且该溶液可以用于实现分离。可以采用的其他溶液包括100mm柠檬酸，ph3.0、50-100mm三乙胺或三乙醇胺，ph11.5；150mm氢氧化铵，ph10.5；0.1m甘氨酸·naoh，ph10.0；5m氯化锂、3.5m氯化镁或氯化钾、3.0m氯化钾、2.5m碘化钠或碘化钾、0.2-3.0m硫氰酸钠、0.1mtris-乙酸盐和2.0mnacl，ph7.7；2-6m盐酸胍、2-8m尿素、1.0m硫氰酸铵、1％脱氧胆酸钠1％sds；以及10％二恶烷50％乙二醇，ph8-11.5。

分离后，如果包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子是主要感兴趣的，则可以收集它；或者，如果抗原结合分子是主要感兴趣的，则可以收集它。

ve.测定分子的存在或不存在的方法

如本文所公开的，有时可以期望分离包含选自下组的氨基酸序列的分子：seqidno:1、2、499或500。在其他情况下，仅仅知道包含选自下组的氨基酸序列的分子存在或不存在于样品中是足够的信息：seqidno:1、2、499或500。例如，无论表达的水平如何，知道此类分子正得以表达可以是有益的。在其他情况下，可以期望知道设计用于去除此类分子的纯化方法或步骤是否有效。因此，定性测定包含选自下组的氨基酸序列的分子的存在或不存在可以用于多种应用：seqidno:1、2、499或500。

鉴于此，提供了样品中测定样品中存在或不存在包含选自下组的氨基酸的分子的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在一个实施方案中，方法包括提供已知或怀疑包括包含选自下组的氨基酸序列的分子的样品：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中所选择的氨基酸序列是gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gkpgsgeg(seqidno:3)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是sgkpgsge(seqidno:499)；以及在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子是car。当分子是car时，它可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

提供了包含可检测的标记的抗原结合分子，其中抗原结合分子特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)。可以使用所期望的一组标准来选择合适的标记。可检测的标记的类型的实例包括荧光标记(例如，荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、伊红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、malachitegreen、芪、luciferyellow、cascadeblue、texasred、iaedans、edans、bodipyfl、lcred640、cy5、cy5.5、lcred705、oregongreen、alexa-fluor染料(alexafluor350、alexafluor430、alexafluor488、alexafluor546、alexafluor568、alexafluor594、alexafluor633、alexafluor647、alexafluor660、alexafluor680)、cascadeblue、cas-cadeyellow和r-藻红蛋白(pe)(分子探针)、fitc、罗丹明和texasred(pierce)、cy5、cy5.5、cy7(amershamlifescience))。合适的光学染料(包括荧光团)描述于johnson,molecularprobeshandbook:aguidetofluorescentprobesandlabelingtechniques,11^thedition,lifetechnologies,(2010)，通过引用在此明确地并入，放射性标记(例如，同位素标志物，如³h、¹¹c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、³⁵s、⁶⁴cu、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁴i、¹²⁵i、¹³¹i)。也可以采用光致变色化合物、halo标签、atto染料、tracy染料、蛋白质荧光标记(例如，蛋白质荧光标记也包括但不限于绿色荧光蛋白，包括gfp的renilla、ptilosarcus或aequorea类别(chalfieetal.,(1994)science263:802-805)，egfp(clon-techlabs.,inc.,genbank登录号u55762)，蓝色荧光蛋白(bfp,quantumbiotechnologies,inc；stauber,(1998)biotechniques24:462-471；heimetal.,(1996)curr.biol.6:178-182)，增强黄色荧光蛋白(clontechlabs.,inc.)，荧光素酶(ichikietal.,(1993)j.immunol.150:5408-5417)，磁性标记(例如dynabeads)等。用于标记蛋白质的策略是本领域熟知的，并且可以用于公开的方法中。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

标记可以与分子中任何位置处的抗原结合分子相结合，尽管优选在一个点将标记与一个位置处的分子相结合(或者如果采用多个标记，则是多个位置)，使得不修饰分子的结合特性(除非期望此类经修饰的结合活性)。可以采用特异性结合包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的任何抗原结合分子，如本文公开的那些，例如具有图6和8中所示的一个或多个cdr的那些。

继续，在允许形成包含样品中存在的细胞和抗原结合分子的结合复合物的条件下，使样品与抗原结合分子接触。抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列(seqidno:1、2、3、499或500)的分子和抗原结合分子的结合复合物的条件下，使样品与抗原结合分子接触。允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。由于结合复合物的组成部分可以如本文所述布置在表面上，因此形成的结合复合物也可以布置在表面上。

在该阶段，可以未形成结合复合物，或者可以已形成多个结合复合物，所述结合复合物包含与包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子结合的一个或多个抗原结合分子(或与抗原结合分子结合的包含所选择的氨基酸序列的一个或多个分子)。包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的未结合分子和/或未结合的抗原结合分子也可以存在于任何形成的结合复合物的局部环境中。

然后将任何不属于结合复合物的分子与任何形成的结合复合物分离。去除的方法将取决于结合复合物的结构和/或局部环境。例如，如果抗原结合分子布置在珠子、板或袋上，则可以使用保持形成的结合复合物完整的溶液洗掉反应混合物的未结合组分。如果结合复合物布置在珠子上，则珠子本身可以位于柱或其他结构中，并且可以使用相同的方法。

用于诱导形成结合复合物的溶液可以用作例如洗涤溶液以去除未结合的组分。可以使用不破坏形成的结合复合物的任何合适的缓冲液或溶液。通常，当进行方法的该步骤时，应避免具有高盐浓度、非生理ph、含有离液剂或变性剂的缓冲液。

最后，检测结合复合物的存在或不存在，所述结合复合物将包括包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子和抗原结合分子。用于检测结合复合物的存在或不存在的具体方法将取决于所选择的标记的性质。例如，当选择荧光标记时可以采用facs；当选择同位素标记时，可以采用质谱、nmr或其他技术；当选择磁性标记时，可以采用基于磁性的细胞分选；也可以采用显微镜。方法的最终结果是定性评估包含可检测的标记的抗原结合分子的存在或不存在，并因此定性评估其结合配偶体(包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子)的存在或不存在。

与所有公开的方法的情况一样，包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子可以布置在任何环境中。在优选的实施方案中，包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、499或500)的分子在细胞的表面上表达。在该实施方案中，细胞可以是任何类型的，并且可以是人或非人(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。在优选的实施方案中，细胞是免疫细胞。方法的免疫细胞可以是任何类型的免疫细胞(例如，b淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞和少突胶质细胞)。t细胞(包括t细胞毒性、t辅助和treg细胞)是特别优选的。在具体的实施方案中，细胞是t细胞，其可以如本文所述和通过本领域已知的方法获得。在公开的方法的该实施方案中可以采用任何类型的免疫细胞，并且细胞是人或非人细胞。示例性细胞包括但不限于免疫细胞，例如t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。t细胞可以是自体的、同种异体的或异源的。在另外的实施方案中，细胞是呈递car的t细胞。t细胞可以是cd4+t细胞或cd8+t细胞。当t细胞用于公开的方法中时，t细胞可以是体内t细胞或体外t细胞。

在另外的实施方案中，细胞可以布置在或分离自任何能够维持细胞处于生存形式的环境，例如血液、组织或获得自受试者的任何其他样品、细胞培养基、离体培养的组织、合适的缓冲液等。

vf.增加分子的浓度的方法

通常，感兴趣的分子以低于期望的水平存在于样品中。例如，当用外源基因转染细胞时，外源基因编码的蛋白质的表达水平低。对于分泌自细胞的分子也是如此；此类分子通常以少量存在(但如果分子包含seqidno:1、2或3的公开的氨基酸序列之一，则仍然可以使用本文提供的方法检测)。对低表达水平的问题的一个解决方案是增加感兴趣的分子的浓度，所述感兴趣的分子可以在溶液中游离，或在细胞的表面上表达。还可以增强细胞内表达的感兴趣的分子的浓度，但是必须首先裂解细胞以释放分子。

为了解决该问题，提供了增加呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子的细胞浓度的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在一个实施方案中，该方法包括提供包含细胞的样品，已知或怀疑所述细胞包括包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，所选择的氨基酸序列是gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gkpgsgeg(seqidno:3)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是sgkpgsge(seqidno:499)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子是car。当分子是car时，它可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

提供了特异性结合所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)并且任选地包含可检测的标记的抗原结合分子。当优选采用可检测的标记时，在方法中可以采用任何可检测的标记，如本文所述，并且可以使用所期望的一组标准来选择合适的标记。可检测的标记的类型的实例包括荧光标记(例如，荧光素、罗丹明、四甲基罗丹明、伊红、赤藓红、香豆素、甲基香豆素、芘、malachitegreen、芪、luciferyellow、cascadeblue、texasred、iaedans、edans、bodipyfl、lcred640、cy5、cy5.5、lcred705、oregongreen、alexa-fluor染料(alexafluor350、alexafluor430、alexafluor488、alexafluor546、alexafluor568、alexafluor594、alexafluor633、alexafluor647、alexafluor660、alexafluor680)、cascadeblue、cas-cadeyellow和r-藻红蛋白(pe)(分子探针)、fitc、罗丹明和texasred(pierce)、cy5、cy5.5、cy7(amershamlifescience))。合适的光学染料(包括荧光团)描述于johnson,molecularprobeshandbook:aguidetofluorescentprobesandlabelingtechniques,11^thedition,lifetechnologies,(2010)，通过引用在此明确地并入，放射性标记(例如，同位素标志物，如³h、¹¹c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸f、³⁵s、⁶⁴cu、⁹⁰y、⁹⁹tc、¹¹¹in、¹²⁴i、¹²⁵i、¹³¹i)。也可以采用光致变色化合物、halo标签、atto染料、tracy染料、蛋白质荧光标记(例如，蛋白质荧光标记也包括但不限于绿色荧光蛋白，包括gfp的renilla、ptilosarcus或aequorea类别(chalfieetal.,(1994)science263:802-805)，egfp(clon-techlabs.,inc.,genbank登录号u55762)，蓝色荧光蛋白(bfp,quantumbiotechnologies,inc；stauber,(1998)biotechniques24:462-471；heimetal.,(1996)curr.biol.6:178-182)，增强黄色荧光蛋白(clontechlabs.,inc.)，荧光素酶(ichikietal.,(1993)j.immunol.150:5408-5417)，磁性标记(例如dynabeads)等。用于标记蛋白质的策略是本领域熟知的，并且可以用于公开的方法中。

标记可以与分子中任何位置处的抗原结合分子相结合，尽管优选在一个点将标记与一个位置处的分子相结合(或者如果采用多个标记，则是多个位置)，使得不修饰分子的结合特性(除非期望此类经修饰的结合活性)。可以采用特异性结合包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500；或与抗原结合分子或其片段结合的包含所选择的氨基酸序列的一个或多个分子)的分子的任何抗原结合分子，如本文公开的那些，例如具有图6和8中所示的一个或多个cdr的那些。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，抗原结合分子可以存在于缓冲液中，并且缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的细胞可以是任何类型的，并且可以是人或非人(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。在优选的实施方案中，细胞是免疫细胞。方法的免疫细胞可以是任何类型的免疫细胞(例如，b淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞和少突胶质细胞)。t细胞(包括t细胞毒性、t辅助和treg细胞)是特别优选的。在具体的实施方案中，细胞是t细胞，其可以如本文所述和通过本领域已知的方法获得。可以采用任何类型的免疫细胞，并且细胞是人或非人细胞。示例性细胞包括但不限于免疫细胞，例如t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。t细胞可以是自体的、同种异体的或异源的。在另外的实施方案中，细胞是呈递car的t细胞。t细胞可以是cd4+t细胞或cd8+t细胞。当t细胞用于公开的方法中时，t细胞可以是体内t细胞或体外t细胞。此外，细胞可以布置在或分离自任何能够维持细胞处于生存形式的环境，例如血液、组织或获得自受试者的任何其他样品、细胞培养基、离体培养的组织、合适的缓冲液等。

在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子和抗原结合分子的结合复合物的条件下，使包含细胞的样品与抗原结合分子接触。允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。由于结合复合物的组成部分可以如本文所述布置在表面上，因此形成的结合复合物也可以布置在表面上。

在该阶段，可以未形成结合复合物，或者可以已形成多个结合复合物，所述结合复合物包含与包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子结合的一个或多个抗原结合分子。包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的未结合分子和/或未结合的抗原结合分子也可以存在于任何形成的结合复合物的局部环境中。

然后将任何不属于结合复合物的分子或细胞与任何形成的结合复合物分离。去除的方法将取决于结合复合物的结构和/或局部环境。例如，如果抗原结合分子布置在珠子、板或袋上，则可以使用保持形成的结合复合物完整的溶液洗掉反应混合物的未结合组分。如果结合复合物布置在珠子上，则珠子本身可以位于柱或其他结构中，并且可以使用相同的方法。

用于诱导形成结合复合物的溶液可以用作例如洗涤溶液以去除未结合的组分。可以使用不破坏形成的结合复合物的任何合适的缓冲液或溶液。通常，当进行方法的该步骤时，应避免具有高盐浓度、非生理ph、含有离液剂或变性剂的缓冲液。

在方法的该阶段，将存在呈递包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的细胞的群体。如果采用可检测的标记，则可以容易地测定细胞的浓度(与标记的性质一致)。将不存在不表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的细胞，并因此与进行该方法之前的水平相比，呈递包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的细胞的群体(或浓度)将增加。

如果包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子浓度不处于所期望的水平，则可以重复上述步骤所期望的次数。在方法的该步骤的背景中，如果已经存在所期望的细胞的浓度，则所期望的次数也可以为零。

vg.消耗免疫细胞的群体的方法

当受试者具有免疫细胞介导的状况时，以及时的方式控制状况以防止对受试者的伤害可以是非常重要的。例如，当受试者具有自身免疫反应时，可以期望通过消耗免疫细胞的群体来抑制免疫细胞介导的反应，以努力防止伤害。在另一个实例中，接受免疫疗法的受试者可以对治疗反应过强并且有受伤害的风险；消耗施用给受试者的免疫细胞的群体可以是减轻受试者对免疫疗法反应的有效方法。鉴于需要控制受试者的免疫细胞介导的反应的方法，提供了消耗呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子的免疫细胞的群体的方法：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)和gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)、kpgsg(seqidno:500)。特异性识别gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)以及更具体地子序列gsgkpgsgeg(seqidno:2)、子序列gkpgsgeg(seqidno:3)、子序列sgkpgsge(seqidno:499)或子序列kpgsg(seqidno:500)的抗原结合分子，例如本文提供的那些，例如具有图6和8中所示的一个或多个cdr的那些，可以用于所公开的方法中。

在公开的方法的具体的实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:19，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:20，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:21，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:25，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:26，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:27。在公开的方法的其他具体实施方案中，抗原结合分子包含重链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:7，重链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:8，重链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:9，轻链cdr1，其包含氨基酸序列seqidno:13，轻链cdr2，其包含氨基酸序列seqidno:14，和轻链cdr3，其包含氨基酸序列seqidno:15。

在一个实施方案中，方法包括提供待消耗的免疫细胞的群体，其中已知或怀疑所述细胞呈递包含选自下组的氨基酸序列的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)、gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中所选择的氨基酸序列是gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gsgkpgsgeg(seqidno:2)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是gkpgsgeg(seqidno:3)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是sgkpgsge(seqidno:499)；在其他实施方案中所选择的氨基酸序列是kpgsg(seqidno:500)。

在具体的实施方案中，包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子是car。当分子是car时，它可以包含选自下组的分子或其片段：cd2、cd3delta、cd3epsilon、cd3gamma、cd4、cd7、cd8α、cd8β、cd11a(itgal)、cd11b(itgam)、cd11c(itgax)、cd11d(itgad)、cd18(itgb2)、cd19(b4)、cd27(tnfrsf7)、cd28、cd29(itgb1)、cd30(tnfrsf8)、cd40(tnfrsf5)、cd48(slamf2)、cd49a(itga1)、cd49d(itga4)、cd49f(itga6)、cd66a(ceacam1)、cd66b(ceacam8)、cd66c(ceacam6)、cd66d(ceacam3)、cd66e(ceacam5)、cd69(clec2)、cd79a(b细胞抗原受体复合物相关的alpha链)、cd79b(b细胞抗原受体复合物相关的beta链)、cd84(slamf5)、cd96(tactile)、cd100(sema4d)、cd103(itgae)、cd134(ox40)、cd137(4-1bb)、cd150(slamf1)、cd158a(kir2dl1)、cd158b1(kir2dl2)、cd158b2(kir2dl3)、cd158c(kir3dp1)、cd158d(kirdl4)、cd158f1(kir2dl5a)、cd158f2(kir2dl5b)、cd158k(kir3dl2)、cd160(by55)、cd162(selplg)、cd226(dnam1)、cd229(slamf3)、cd244(slamf4)、cd247(cd3-zeta)、cd258(light)、cd268(baffr)、cd270(tnfsf14)、cd272(btla)、cd276(b7-h3)、cd279(pd-1)、cd314(nkg2d)、cd319(slamf7)、cd335(nk-p46)、cd336(nk-p44)、cd337(nk-p30)、cd352(slamf6)、cd353(slamf8)、cd355(crtam)、cd357(tnfrsf18)、可诱导t细胞共刺激分子(icos)、lfa-1(cd11a/cd18)、nkg2c、dap-10、icam-1、nkp80(klrf1)、il-2rbeta、il-2rgamma、il-7ralpha、lfa-1、slamf9、lat、gads(grpl)、slp-76(lcp2)、pag1/cbp、cd83配体、fcgamma受体、mhc1类分子、mhc2类分子、tnf受体蛋白、免疫球蛋白蛋白质、细胞因子受体、整合素、激活性nk细胞受体、toll样受体及其组合。

在一些实施方案中，杀死表达分子(例如car)的细胞可以是有益的。如上所述，在一些实施方案中，治疗性细胞(例如cart细胞)可以在治疗上使用，并且随后需要在患者中消耗。在一个实施方案中，本发明提供了去除这些t细胞的方法，包括使用t细胞杀死表达car的其他t细胞。可以使用二价抗体杀死呈递包含由特异性抗原结合分子(如本文公开的那些，即抗接头克隆8和/或16及其片段)识别的特异性表位的分子的细胞，所述二价抗体是包含与特异性抗原结合scfv连接的人cd3结合scfv的双特异性分子，例如由克隆8和/或16的片段组成的那些，如本文所述。在某些实施方案中，二价抗体结合表达分子的细胞并结合人t细胞以形成免疫突触并促进细胞死亡，所述分子包含gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。

呈递包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的免疫细胞可以是任何类型的，并且可以是人或非人(例如，小鼠、大鼠、兔、仓鼠等)。方法的免疫细胞可以是任何类型的免疫细胞(例如，b淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞、朗格汉斯细胞、角质形成细胞、内皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞和少突胶质细胞)。t细胞(包括t细胞毒性、t辅助和treg细胞)是特别优选的。在具体的实施方案中，细胞是t细胞，其可以如本文所述和通过本领域已知的方法获得。在公开的方法的该实施方案中可以采用任何类型的免疫细胞，并且细胞可以是人或非人细胞。示例性细胞包括但不限于免疫细胞，例如t细胞、肿瘤浸润淋巴细胞(til)、nk细胞、表达tcr的细胞、树突状细胞和nk-t细胞。t细胞可以是自体的、同种异体的或异源的。在另外的实施方案中，细胞是呈递car的t细胞。t细胞可以是cd4+t细胞或cd8+t细胞。当t细胞用于公开的方法中时，t细胞可以是体内t细胞或体外t细胞。此外，细胞可以布置在或分离自任何能够维持细胞处于生存形式的环境，例如血液、组织或获得自受试者的任何其他样品、细胞培养基、离体培养的组织、合适的缓冲液等。由于所公开的方法可以用于治疗环境，在优选的实施方案中，免疫细胞的群体布置于受试者中，并更优选地是人受试者。

继续，使免疫细胞与抗原结合分子接触，所述抗原结合分子特异性结合(a)包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2或3)的分子，和(b)在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子、活化分子和抗原结合分子的三元结合复合物的条件下，(特异性结合)在免疫细胞的表面上呈递的活化分子，所述免疫细胞不包含所选择的氨基酸序列的分子。抗原结合分子可以布置在任何表面上，或根本不布置在表面上。例如，抗原结合分子(其也可以包含待消耗的免疫细胞的群体和/或可以存在于缓冲液中)和缓冲液-抗原结合分子可以与样品接触。或者，抗原结合分子可以与表面相结合。合适的表面包括琼脂糖珠、磁珠(如dynabeads)，或塑料、玻璃或陶瓷板(如带孔板)，袋(如细胞培养袋)等。表面本身可以布置在另一种结构(例如柱)中。

在允许形成包括包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子、抗原结合分子和活化分子(其在不表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的免疫细胞的表面上表达)的三元结合复合物的条件下，使免疫细胞与抗原结合分子接触。允许形成结合复合物的条件将取决于多种因素，然而通常处于生理ph和离子强度的水性缓冲液(例如在磷酸盐缓冲盐水(pbs)中)将有利于形成结合复合物，并且在所公开的方法中是优选的。由于结合复合物的组成部分可以如本文所述布置在表面上，因此形成的结合复合物也可以布置在表面上。

在优选的实施方案中，通过将抗原结合分子直接施用于受试者来进行接触。在该实施方案中，受试者将已经具有待消耗的细胞的群体，其中细胞表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子。因此，在将抗原结合分子施用给受试者之前，这些细胞以及呈递活化分子的细胞将存在于受试者中。人血液、淋巴和组织环境将允许形成三元结合复合物。抗原结合分子与包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的结合用于“标签”呈递包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的那些细胞(即待消耗的细胞)。该结合事件可以或可以不导致其自身消耗。然而，当抗原结合分子结合活化分子以形成三元结合复合物时，该结合事件使两种细胞(即表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的细胞和表达活化分子的细胞)一起接近。结合事件的生理结果是杀死表达包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的细胞。因此，在整个受试者中发生多个结合事件时，带有包含所选择的氨基酸序列(即seqidno:1、2、3、499或500)的分子的免疫细胞的群体得以消耗，并且对受试者的伤害风险降低。

vh.体内监测分子的方法

正电子发射断层成像(pet)成像通常用于肿瘤学研究和患者护理。对于头部、胸部、腹部和骨盆中的占位性病变，pet的最佳记录应用之一是辨别良性和恶性原因。特别地，¹⁸f-氟脱氧葡萄糖(fdg)已用于在所有这些应用中成像葡萄糖摄取的分布。此外，对肿瘤代谢和生长的不同方面进行成像的其他放射性示踪剂的开发在进一步的维度上添加了能力。这些示踪剂包括用于测量氨基酸掺入的¹¹c-甲硫氨酸、用于测量核苷酸掺入的¹⁸f-胸苷(细胞增殖的量度)以及用于测量组织缺氧的¹⁸f-氟米索硝唑(fluoromisonidazole)。

本发明提供抗原结合分子在pet分析中的用途，以增加fdg摄取的特异性。特别地，除了监测、检测、刺激、激活或消耗cart细胞之外，本文提供的方法可以用于评估用car细胞治疗后早期的变化。具体地，本文提供的方法可以促进pet用于全身扫描。使用该技术来对癌症进行分期，可以通过增加的fdg积累潜在地检测身体几乎任何区域中的隐匿性转移性疾病。

在一些实施方案中，本发明提供了检测包含选自下组的氨基酸序列的分子的体内方法：seqidno:1、2、499或500。例如，在具体的实施方案中，抗原结合分子可以用于在活的受试者中跟踪或监测包含选自下组的氨基酸序列的分子的存在或不存在：seqidno:1、2、499或500。在一些实施方案中，活的受试者是人。在一些实施方案中，将包含选自下组的氨基酸序列的分子提供给活的受试者：seqidno:1、2、499或500，并使用本文提供的抗原结合分子和正电子发射断层成像(pet)扫描测定所述分子的存在或不存在。

在一些实施方案中，本文提供的抗原结合分子可以用于体内控制cart细胞。在一些实施方案中，本文提供的抗原结合分子可以用于体内激活或刺激cart细胞。在一些实施方案中，本文提供的抗原结合分子可以用于体内消耗cart细胞。在一些实施方案中，本文提供的抗原结合分子可以用于体内监测cart细胞。具体地，当与pet组合时，本文提供的抗原结合分子(例如，抗接头抗体)可以用于体内监测或跟踪表达包含选择的氨基酸序列(例如，seqidno:1、2、499或500)的分子的细胞的分布。

引用并入

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入。然而，本文引用的参考文献不应解释为承认此类参考文献是本发明的现有技术。到通过引用并入的参考文献中提供的任何定义或术语与本文提供的术语和讨论不同的程度，本发明的术语和定义控制。

前述书面说明书认为足以使本领域技术人员能够实施本发明。前述描述和其后的实施例详述了本发明的某些优选实施方案，并描述了发明人设想的最佳模式。然而，应当理解，无论前述内容如何详细地出现在文本中，本发明可以以多种方式实施，并且本发明应该根据所附权利要求及其任何等同物来解释。

实施例

通过以下实施例进一步说明本发明，所述实施例不应解释为进一步限制。本申请中引用的所有参考文献的内容通过引用明确地并入本文。

实施例1：产生抗原结合分子

使用与载体蛋白klh缀合的18聚体肽(gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1))作为免疫原，通过免疫兔产生单克隆抗体。通过使用与卵清蛋白缀合的全长接头肽(gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1))的elisa经由筛选多克隆血清测定滴度。使用经由流式细胞术测定的cart细胞进行二次筛选(图2和3)。一旦达到滴度，处死免疫的兔并使用标准杂交瘤产生和亚克隆技术衍生出单克隆抗体。分别经由另外轮的流式细胞术和增殖的cart细胞或衍生自cart细胞的固定的细胞沉淀的免疫组织化学(ihc)实现杂交瘤亚克隆的最终筛选。通过杂交瘤亚克隆的标准sanger测序测定选择的最终两个亚克隆的序列。

实施例2：免疫组织化学(ihc)

筛选候选抗体用于其在免疫组织化学(ihc)中的效用(图4)。为了产生用于ihc染色的固定的细胞沉淀，将～2e6cart细胞离心并用pbs洗涤。将细胞重悬于含有0.45％多聚甲醛(pfa)的pbs中，并在室温下在摇动平台上温育2小时。温育后，用pbs再洗涤细胞一次，并重悬于含有5％bsa的pbs中。如图4所示，car转导的细胞由本文提供的示例性抗接头抗体阳性识别。

实施例3：表位作图

使用全长肽(gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1))和在n-或c-末端截短并且含有在n-末端的生物素部分或在c-末端的具有生物素部分的赖氨酸残基的变体，经由elisa对抗体进行表位作图。使用预涂有蛋白g(pierce)的板以96孔板形式捕获抗体。将板在pbst缓冲液中洗涤6次，然后与靶肽一起温育。用pbst进行另外的6次洗涤，并将抗体与链霉抗生物素蛋白-hrp进一步温育。在pbst中最后6次洗涤后，经由增强的化学发光试剂盒(ecl，来自gehealthcare)和varioskanflash平板读数器(thermofisher)检测和定量信号。表位作图工作的结果显示在图5、7和9中。

实施例4：从兔抗体克隆8-4和克隆16-6产生人源化序列

由chemicalcomputinggroup(ccg)开发的分子操作环境(molecularoperatingenvironment)(moe)软件用于产生兔抗体克隆8-4和16-6与可变轻链和重链(vl和vh)对之间的比对，其分别来自两个数据库：

(1)abysis人数据库：来自imgt-ligmdb的约2000个已知人vl/vh序列对的数据库；

(2)人种系数据库：种系序列的数据库。

人源化模型显示最佳序列比对(与vl和vh结构域两者的最高同一性)，具有最少的缺口。使用kclust(hauser,mayer,&soding,(2013)bmcbioinformatics,248)将来自每个人数据库的前100个抗体对导出并聚集。下面展示了用于两种抗体中的每一种的vl和vh序列的表格(8-4(表1-8)和8-16(表9-16))，其中来自两个数据库中的每一个的序列以90％(表1、2、5、6、9、10、13、14)和95％(表3、4、7、8、11、12、15、16)聚集。结果在本文和图8中展示。

表1.8-4vh人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(18个序列)

表2.8-4vl人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(39个序列)

表3.8-4vh人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(47个序列)

表4.8-4lc人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(99个序列)

表5.8-4vh人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(2个序列)

表6.8-4vl人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(5个序列)

表7.8-4vh人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(7个序列)

表8.8-4vl人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(12个序列)

表9.16-6vh人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(41个序列)

表10.16-6vl人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(21个序列)

表11.16-6vh人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(81个序列)

表12.16-6vl人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(64个序列)

表13.16-6vh人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(3个序列)

表14.16-6vl人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(1个序列)

表15.16-6vh人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(10个序列)

表16.16-6vl人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(7个序列)

表1.8-4vh人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(18个序列)

>8_4_hc_人源化的_866

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表2.8-4vl人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(39个序列)

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表3.8-4vh人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(47个序列)

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>cl|bibbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_706

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>cl|cibbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_703

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>cl|fibbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_341

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>cl|kibbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_301

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>cl|qibbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_278

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>cl|xibbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_800

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>cl|gobbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_660

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>cl|vobbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_273

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>cl|zobbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_202

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>cl|hubbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_21

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>cl|kubbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_788

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>cl|mubbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_762

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>cl|yubbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_23

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>cl|zubbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_657

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>cl|bacbababa|1|117>8_4_hc_人源化的_879

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表4.8-4lc人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(99个序列)

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>cl|macbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_305

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>cl|racbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_291

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>cl|zacbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_17

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>cl|becbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_13

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>cl|gecbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_631

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>cl|bicbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_706

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>cl|gicbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_328

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>cl|ticbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_129

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>cl|docbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_55

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>cl|focbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_882

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>cl|kocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_1050

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>cl|locbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_860

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>cl|mocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_809

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>cl|pocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_345

diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftftisslqpddfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:199)

>cl|qocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_334

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>cl|rocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_319

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>cl|socbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_308

diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:202)

>cl|tocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_281

diqltqspssvsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkvdik(seqidno:203)

>cl|vocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_273

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>cl|wocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_716

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>cl|xocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_677

aydmtqspsflsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtrleik(seqidno:206)

>cl|yocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_192

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>cl|zocbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_202

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>cl|bucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_802

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>cl|cucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_347

diqmtqspsslsasvgdrvsitcqasqsistalawyqqkpgkapkrliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:210)

>cl|ducbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_339

diqltqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:211)

>cl|fucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_168

divmtqspstlsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisglqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkleik(seqidno:212)

>cl|gucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_54

aygmtqspdslavslgerasincqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvpdrfsgggsgtdftltisslqaedvavyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:213)

>cl|hucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_21

diqmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapkvliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgpgtkvevr(seqidno:214)

>cl|kucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_788

ayeltqtplsspvtlgqpasiscqasqsistalawlqqrpgqpprlliyrastlasgvpdrfsgsgagtdftlkisrveaedvgiyycqqgwstvnvdnvfgqgtkveik(seqidno:215)

>cl|lucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_675

aydmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltitslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgpgtkleik(seqidno:216)

>cl|mucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_762

ayeltqspdslavslgeratincqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:217)

>cl|nucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_818

aydmtqtpssvsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtkveik(seqidno:218)

>cl|pucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_173

aiqmtqspfslsasvgdrvtitcqasqsistalawfqqkpgkapksliyrastlasgvsskfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtrlvvr(seqidno:219)

>cl|qucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_65

diqmtqspstlsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtkveik(seqidno:220)

>cl|rucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_224

aydmtqtpasvslspgeratlscqasqsistalawyqqkpgqaprlliyrastlasgipdrfrgsgsatdftltisrlepedfavyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:221)

>cl|sucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_230

aydmtqtpasvsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapkvliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltistlqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtkleik(seqidno:222)

>cl|tucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_880

aydmtqspsslsasvgdrvnitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgpgtkvdik(seqidno:223)

>cl|vucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_672

aydmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtkleik(seqidno:224)

>cl|wucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_299

diqmtqspssvsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:225)

>cl|xucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_267

aydmtqspstlaasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyycqqgwstvnvdnvfgqgtkvevk(seqidno:226)

>cl|yucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_23

ayeltqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgpgtkvdik(seqidno:227)

>cl|zucbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_657

aydmtqtpasvevsvgdrvsitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltitslqpvdfatyycqqgwstvnvdnvfgpgttvdak(seqidno:228)

>cl|badbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_879

aydmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyfcqqgwstvnvdnvfgggtkveik(seqidno:229)

表5.8-4vh人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(2个序列)

>cl|cabbababa|15|117>8_4_hc_人源化的_356>8_4_hc_人源化的_340>8_4_hc_人源化的_335>8_4_hc_人源化的_303>8_4_hc_人源化的_287

vqlvesgggvvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnsslylqmnslraedtavyycardgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:230)

>cl|labbababa|85|117>8_4_hc_人源化的_2049>8_4_hc_人源化的_2033>8_4_hc_人源化的_1360>8_4_hc_人源化的_1344>8_4_hc_人源化的_777

vqlvesggglvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnstlylqmnslraedtavyycardgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:231)

表6.8-4vl人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(5个序列)

>cl|cacbababa|76|110>8_4_lc_人源化的_356>8_4_lc_人源化的_340>8_4_lc_人源化的_335>8_4_lc_人源化的_303>8_4_lc_人源化的_287

aydmtqspsslsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:232)

>cl|lacbababa|2|110>8_4_lc_人源化的_2049>8_4_lc_人源化的_2033

aydmtqspdslavslgeratincqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:233)

>cl|nacbababa|2|110>8_4_lc_人源化的_1360>8_4_lc_人源化的_1344

aydmtqtplslsvtpgqpasiscqasqsistalawylqkpgqppqlliyrastlasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:234)

>cl|cecbababa|5|110>8_4_lc_人源化的_2207>8_4_lc_人源化的_2206>8_4_lc_人源化的_2197>8_4_lc_人源化的_2208>8_4_lc_人源化的_2192

aydmtqspaflsvtpgekvtitcqasqsistalawyqqkpdqapkllikrastlasgvpsrfsgsgsgtdftftissleaedaatyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:235)

>cl|dicbababa|15|110>8_4_lc_人源化的_2263>8_4_lc_人源化的_2262>8_4_lc_人源化的_2258>8_4_lc_人源化的_2257>8_4_lc_人源化的_2256

aydmtqspaslavspgqratitcqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvparfsgsgsgtdftltinpveandtanyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:236)

表7.8-4vh人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(7个序列)

>cl|cabbababa|2|117>8_4_hc_人源化的_356>8_4_hc_人源化的_303

vqlvesrgvlvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnstlhlqmnslraedtavyyckkdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:237)

>cl|dabbababa|17|117>8_4_hc_人源化的_340>8_4_hc_人源化的_335>8_4_hc_人源化的_287>8_4_hc_人源化的_282>8_4_hc_人源化的_2207

vqlvesggglvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnaslylqmnslraedtavyycardgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:238)

>cl|labbababa|37|117>8_4_hc_人源化的_2049>8_4_hc_人源化的_2033>8_4_hc_人源化的_1360>8_4_hc_人源化的_1344>8_4_hc_人源化的_777

vqlvesggglvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvgdidgrgdiycatwakgrftisrskntlylqmnslktedtavyyctrdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:239)

>cl|debbababa|22|117>8_4_hc_人源化的_2206>8_4_hc_人源化的_988>8_4_hc_人源化的_987>8_4_hc_人源化的_935>8_4_hc_人源化的_934

vqlvesggglvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnstlylqmnslraedtavyycardgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:240)

>cl|febbababa|16|117>8_4_hc_人源化的_2197>8_4_hc_人源化的_978>8_4_hc_人源化的_925>8_4_hc_人源化的_660>8_4_hc_人源化的_395

vqllesggglvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnstlylqmnslraedtavyycakdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:241)

>cl|hibbababa|3|117>8_4_hc_人源化的_2257>8_4_hc_人源化的_349>8_4_hc_人源化的_296

vqlvesggglvqpgrslrlsctasgftisnlaiiwfrqapgkglewvgdidgrgdiycatwakgrftisrsksiaylqmnslktedtavyyctrdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:242)

>cl|libbababa|3|117>8_4_hc_人源化的_2254>8_4_hc_人源化的_346>8_4_hc_人源化的_293

vqlvesggvvvqpggslrlscaasgftisnlaiiwvrqapgkglewvsdidgrgdiycatwakgrftisrdnsslylqmnslrtedtalyycakdgdgsgwgdfnfwgpgtlvtvss(seqidno:243)

表8.8-4vl人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(12个序列)

>cl|cacbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_356

aydmtqspssvsasvgdrvtitcqasqsistalawyqqkpgkapklliyrastlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:244)

>cl|lacbababa|2|110>8_4_lc_人源化的_2049>8_4_lc_人源化的_2033

aydmtqspdslavslgeratincqasqsistalawyqqkpgqppklliyrastlasgvpdrfsgsgsgtdftltisslqaedvavyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:245)

>cl|nacbababa|2|110>8_4_lc_人源化的_1360>8_4_lc_人源化的_1344

aydmtqtplslsvtpgqpasiscqasqsistalawylqkpgqppqlliyrastlasgvpdrfsgsgsgtdftlkisrveaedvgvyycqqgwstvnvdnvfgggtevvvr(seqidno:246)

>cl|qacbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_777

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>cl|vacbababa|1|110>8_4_lc_人源化的_565

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表10.16-6vl人源化的序列--以90％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(21个序列)

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表11.16-6vh人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(81个序列)

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表12.16-6vl人源化的序列--以95％聚集的imgt-ligmdb(abysis)(64个序列)

>cl|cacbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_586

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>cl|dacbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_411

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>cl|facbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_372

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>cl|decbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_218

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>cl|gecbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_136

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>cl|kecbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_109

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>cl|lecbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_103

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>cl|mecbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_954

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>cl|recbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_17

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>cl|zecbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_882

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>cl|bicbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_186

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>cl|kicbababa|2|110>16_6_lc_人源化的_1944>16_6_lc_人源化的_1895

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>cl|qicbababa|2|110>16_6_lc_人源化的_2031>16_6_lc_人源化的_621

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>cl|vicbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_920

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>cl|wicbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_278

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>cl|yicbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_169

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>cl|zicbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_994

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>cl|bocbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_975

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>cl|tocbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_2008

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>cl|xocbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_149

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>cl|yocbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_113

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>cl|zocbababa|4|110>16_6_lc_人源化的_978>16_6_lc_人源化的_965>16_6_lc_人源化的_924>16_6_lc_人源化的_879

ivltqspsslsasvgdrvtitcqsshsvyygdwlawyqqkpgkapklliyrasnlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclggydddgetafgggtkveik(seqidno:451)

>cl|gucbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_818

vvltqtpssvsasvgdrvtitcqsshsvyygdwlawyqqkpgkapklliyrasnlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclggydddgetafgqgtkveik(seqidno:452)

>cl|hucbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_12

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>cl|lucbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_273

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>cl|rucbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_1995

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>cl|xucbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_2027

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>cl|yucbababa|2|110>16_6_lc_人源化的_1958>16_6_lc_人源化的_1949

vvltqtpspvstavggtvtipcqsshsvyygdwlawyqqkpgkapklliyrasnlasgvpsrfsgsgsgteftltisslqpddfatyyclggydddgetafgggtevvvk(seqidno:462)

>cl|badbababa|1|110>16_6_lc_人源化的_1905

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表13.16-6vh人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(3个序列)

>cl|cabbababa|43|115>16_6_hc_人源化的_775>16_6_hc_人源化的_722>16_6_hc_人源化的_563>16_6_hc_人源化的_139>16_6_hc_人源化的_988

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>cl|dabbababa|39|115>16_6_hc_人源化的_724>16_6_hc_人源化的_565>16_6_hc_人源化的_141>16_6_hc_人源化的_990>16_6_hc_人源化的_985

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>cl|rebbababa|18|115>16_6_hc_人源化的_365>16_6_hc_人源化的_364>16_6_hc_人源化的_363>16_6_hc_人源化的_360>16_6_hc_人源化的_359

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表14.16-6vl人源化的序列--以90％聚集的种系数据库(1个序列)

>cl|cacbababa|100|110>16_6_lc_人源化的_775>16_6_lc_人源化的_724>16_6_lc_人源化的_722>16_6_lc_人源化的_565>16_6_lc_人源化的_563

vvltqspsslsasvgdrvtitcqsshsvyygdwlawyqqkpgkapklliyrasnlasgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyyclggydddgetafgggtevvvk(seqidno:467)

表15.16-6vh人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(10个序列)

>cl|cabbababa|13|115>16_6_hc_人源化的_775>16_6_hc_人源化的_722>16_6_hc_人源化的_563>16_6_hc_人源化的_139>16_6_hc_人源化的_987

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>cl|dabbababa|12|115>16_6_hc_人源化的_724>16_6_hc_人源化的_565>16_6_hc_人源化的_141>16_6_hc_人源化的_989>16_6_hc_人源化的_936

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>cl|mabbababa|9|115>16_6_hc_人源化的_990>16_6_hc_人源化的_937>16_6_hc_人源化的_672>16_6_hc_人源化的_407>16_6_hc_人源化的_248

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>cl|nabbababa|27|115>16_6_hc_人源化的_988>16_6_hc_人源化的_935>16_6_hc_人源化的_670>16_6_hc_人源化的_405>16_6_hc_人源化的_246

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>cl|pabbababa|9|115>16_6_hc_人源化的_985>16_6_hc_人源化的_932>16_6_hc_人源化的_667>16_6_hc_人源化的_402>16_6_hc_人源化的_243

vqlvesggglvqpgrslrlsctasgsdissyhmgwfrqapgkglewvgiivssgsayyatwakgrftisrsksiaylqmnslktedtavyyctrnqysgygfsfwgpgtlvtvss(seqidno:472)

>cl|qabbababa|9|115>16_6_hc_人源化的_973>16_6_hc_人源化的_920>16_6_hc_人源化的_655>16_6_hc_人源化的_390>16_6_hc_人源化的_231

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表16.16-6vl人源化的序列--以95％聚集的种系数据库(7个序列)

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实施例5：使用抗接头抗体用于纯化大分子和细胞

本文公开的抗原结合分子是抗原结合分子(例如抗体)，其特异性结合序列gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)、包含这些序列的分子和呈递此类分子的细胞、编码此类抗原结合分子的多核苷酸以及抗原结合分子的人源化形式。因此，本文公开的抗原结合分子(例如抗体)可以用于纯化分子，例如大分子、聚合物、细胞、材料等，展示由本文公开的抗原结合分子识别的表位(例如，gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))。

在一个实施方案中，本文公开的抗原结合分子(例如，克隆8和/或16及其片段)可以附着到珠子上，附着到树脂上或与树脂相结合，其可以布置在柱或其他结构中。然后可以使包括包含gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)的全部或片段的分子的样品与附着有抗原结合分子或与抗原结合分子相结合的珠子、树脂等接触。这允许形成包含抗原结合分子和包含以下的全部或片段的分子的联合或结合复合物：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。然后可以用合适的溶液洗涤珠子或树脂，例如缓冲溶液(例如，pbs、hepes、mops、tris、tricine等)，其具有选择的ph以维持包含以下的全部或片段的分子的稳定性：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。洗涤可以去除样品的不想要的和未结合的组分。在洗涤步骤之后，然后可以使用洗脱缓冲液和选择破坏形成的任何联合或结合复合物的条件从抗原结合分子洗脱包含以下的全部或片段的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。合适的洗脱缓冲液的实例包括与摩尔过量的肽表位一起温育，0.1m甘氨酸，ph2.5-3.0和0.1m柠檬酸，ph3.0、50-100mm三乙胺或三乙醇胺，ph11.5、在10mmtris中，3.5-4.0m氯化镁，ph7.0、2-6m胍和2-8m尿素或ph7-8左右的缓冲溶液，包括但不限于10mmtris、hepes或1xpbs，其含有游离肽gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。在洗脱步骤期间，收集包含以下的全部或片段的洗脱的感兴趣的分子、细胞和部分：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)，并随后通过在sds聚丙烯酰胺凝胶上运行样品来检查纯度。

在另一个实施方案中，抗原结合分子可以布置在具有展示表位的任何分子实体的溶液中，并从分子、细胞等的混合的群体中纯化并且通过用300-500mm氯化钠洗涤或降低ph并用1mtris中和(用于蛋白质)或磷酸盐缓冲液或用含有游离肽(例如gstsgsgkpgsgegstkg及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))的缓冲液从珠子、树脂或游离抗体洗脱。随后，透析可以用于将材料返回到所期望的缓冲条件。

在具体的实施方案中，展示包含以下的全部或片段的分子的细胞可以与磁珠(例如dynabeads)一起温育，本文公开的抗原结合分子已与其相结合：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。优选地，在允许形成结合复合物/相结合两者的条件下进行温育，例如在生理条件下，在为此目的选择的培养基的存在下(例如rpmi-1640)。

然后将珠子结合的细胞(其将呈递包含gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)的分子)与不展示以下分子的细胞分离：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。在一个实施方案中，珠子可以在磁体存在下用培养基洗涤，例如补充有10％fbs的rpmi-1640。

然后可以将选择的细胞(即呈递包含gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)的分子的那些)与珠子分离：首先，选择的细胞在培养基中生长。在细胞生长48小时后，可以将磁珠与溶液中的细胞分离并丢弃，留下呈递所期望的分子的纯的细胞的群体。

在替代的实施方案中，珠子不是磁性的，并且在该实施方案中，也可以遵循上述步骤并使其适于维持细胞完整性，但也允许珠子结合细胞与非珠子结合细胞分离。

在替代的实施方案中，本文公开的抗原结合分子(例如，克隆8和/或16及其片段)可以是his-标签的(即，用短多聚组氨酸序列标记)，从而使用包含过渡金属离子(ni²⁺、co²⁺、cu²⁺或zn²⁺)的树脂促进细胞分离，其在树脂上固定化。然后在适于形成包含细胞和抗原结合分子的复合物的条件下可以将抗原结合分子与细胞一起温育，已知或怀疑所述细胞呈递包含以下的分子：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。温育后，使细胞与树脂接触，树脂可以布置在固体结构(例如带孔板、柱或其他结构)中。然后可以通过用咪唑洗涤将抗原结合分子-细胞复合物彼此分离，咪唑的浓度将高于用于形成结合复合物的任何溶液中包括的任何咪唑的浓度。然后可以将洗脱的细胞离心下来，在rpmi或其他合适的培养基中洗涤，并然后重悬于培养基中。

实施例6：car阳性t细胞的分选

根据制造商的说明书，使用ficoll-paque密度离心从健康供体leukopak(hemacare^tm)中分离pbmc。使用r10培养基中的okt3(50ng/ml,miltenyibiotec^tm)+il-2(300iu/ml,therapeuticsanddiagnostics)刺激pbmc。刺激后两天，通过这些活化的原代人t细胞的病毒转导产生cart细胞。根据筛选中使用的car的来源使用retro-(pmsvg载体)或慢病毒(pgar载体)进行转导。使用与藻红蛋白(pe)或异硫氰酸荧光素(fitc)缀合的蛋白l测定car构建体表达和病毒转导效率的确认。

从培养物中取出培养的cart细胞，用pbs洗涤，并在包含pbsph7.4，0.2％(w/v)牛血清白蛋白和0.09％叠氮化钠的染色缓冲液中与缀合pe的抗接头抗体一起孵育30分钟。将细胞在染色缓冲液中洗涤两次，重悬浮并用bdaria细胞分选仪分选。在对组合物进行分选后分析阴性和阳性门控细胞(图10)。

实施例7：使用抗原结合分子刺激/活化car阳性t细胞

通常使用抗cd3抗体(例如克隆okt3，一种小鼠抗cd3抗体)和抗cd28抗体一起通过其t细胞受体(tcr)刺激t细胞，以提供第二信号或共刺激信号。cart细胞在与同源抗原相互作用后可以通过其细胞内cd3zeta和共刺激结构域(例如cd28)提供两种信号。

因此，还提供了活化呈递分子的car阳性t细胞的方法，所述分子包含由特异性抗原结合分子(识别包含以下的分子的抗原结合分子例如抗体：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500))识别的特异性表位的分子，如本文公开的那些：克隆8和/或16及其片段。该方法可以适用于识别在含有激活结构域的t细胞上感兴趣的蛋白质的任何抗体，例如包含以下的嵌合抗原受体(car)：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。使用板结合的、珠结合的、聚合物结合的或其他形式的特异性识别car的细胞外组分或类似分子的抗体可以实现活化。

在该实施例中，我们显示car+t细胞可以用抗接头抗体(例如本文提供的那些)在体外选择性刺激。出于比较的目的，通常用于体外活化t细胞的okt3抗体(参见，例如landegrenetal.,(1984)eur.j.immunol.14(4):325-28)用于刺激所有t细胞。用于培养t细胞的袋、烧瓶、板或其他容器可以用于刺激，或者如本文所述，带孔板也可以用于刺激。

在一个实例中，如实施例4(图10)中所述分选car-t细胞，并混合以形成处于固定百分比的car阳性细胞的细胞的群体；然后允许这些细胞在optmizer培养基中在37℃下从分选中恢复24小时。将12孔组织培养物处理的板与hbss中的1.5μg/ml的okt3或抗接头抗体在37℃下温育2小时，并用hbss洗涤三次。将具有il-2的2mloptmizer培养基中的0.5e6个定义群体的t细胞加入预涂有抗体的板中，并将细胞在37℃下温育最多1周并在不同时间点取样。

通过流式细胞术对样品进行分析以检查car和各种活化标志物(包括cd25、cd69和4-1bb)的存在。随着时间的推移，我们观察到okt3抗体刺激了所有t细胞，并且car阳性细胞的百分比没有变化。相反，当与抗接头抗体一起温育时，car阳性的t细胞受到刺激并增殖，成为更大百分比的群体(图11)。另外，我们观察到okt3刺激所有t细胞，如通过t细胞的表面上的cd69和4-1bb的水平所观察到的。相反，用抗接头抗体刺激选择性地刺激car阳性细胞(图12a和12b)。

因此，可以在体外选择性地刺激呈递包含以下的分子的细胞：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。

实施例8：在体内使用抗原结合分子刺激/活化car阳性t细胞

在该实施例中，用本文提供的抗接头抗体在体内选择性地刺激car+t细胞。将mm1s细胞植入雌性nsg小鼠中。为了清除mm1s细胞，在第6天注射包含肽gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)的car-t细胞。在第13天，进行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像(fdg-pet)实验以评估基线代谢。将克隆8抗接头抗体注射到每只小鼠中，并在24小时后重复fdg-pet实验。如图13所示，在后肢中最好地观察到抗体治疗后fdg-pet信号的增加，表明响应于抗接头注射的体内car+t细胞的刺激。

实施例9：使用二价抗体消耗表达含有特异性肽的分子的细胞

在该实施例中，car+t细胞可以在体外用抗接头/抗人cd3二价抗体选择性地杀死，所述二价抗体包含抗接头结合部分，例如在克隆8和16中。用含有特异性表位gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)的car(car1)转导的、不含有表位的car(car2)转导的，或未转导的(模拟品)t细胞在具有t细胞补充剂、青霉素、链霉素、谷氨酰胺和il-2的optmizer培养基中在96孔u形底部生长。每个孔含有20,000个t细胞。将二价抗体以1.28pm至100nm的浓度添加至每个car和模拟品转导的t细胞样品中。16小时后，用live/deadviolet(molecularprobes)和重组蛋白l/链霉抗生物素蛋白-pe对细胞染色，以评估死细胞的数量和作为二价抗体浓度的函数的car+t细胞的百分比。如图14a所示，car1样品中与具有破裂的膜的细胞结合的染料的量增加，而对照car或无car的表达不导致染料荧光的显著增加(分别参见car2和模拟品)。通过car1t细胞的百分比与car2t细胞相比降低可以进一步观察到这一点(图14b)。car1细胞以约40％阳性开始，但在最高浓度的二价抗体处消耗至总t细胞的约10％，而car2t细胞保持恒定的20％car+。因此，可以在体外用对t细胞和特异性肽特异的二价抗体选择性地消耗呈递以下分子的细胞：gstsgsgkpgsgegstkg(seqidno:1)及其子序列，特别是gsgkpgsgeg(seqidno:2)、gkpgsgeg(seqidno:3)、sgkpgsge(seqidno:499)和/或kpgsg(seqidno:500)。

序列表

<110>凯德药业股份有限公司

<120>抗原结合分子及其使用的方法

<130>k-1033.03

<150>us62/361,420

<151>2016-07-12

<150>us62/415,786

<151>2016-11-01

<160>500

<170>patentinversion3.5

<210>1

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>接头片段序列

<400>1

glyserthrserglyserglylysproglyserglygluglyserthr

151015

lysgly

<210>2

<211>10

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>接头片段序列;克隆8表位

<400>2

glyserglylysproglyserglyglugly

1510

<210>3

<211>8

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>接头片段序列;克隆16表位

<400>3

glylysproglyserglyglugly

15

<210>4

<211>408

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多核苷酸

<220>

<223>克隆8vhdna

<400>4

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tcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgc120

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ggtgactttaacttttggggcccaggcaccctggtcaccgtctcctca408

<210>5

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>克隆8vhaa

<400>5

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151015

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glythrproleuthrleuthrcysthralaserglyphethrileser

354045

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alalysglyargphethrileserlysthrserthrthrleuaspleu

859095

argphethrserprothrthrgluaspthralathrtyrphecysala

100105110

valaspglyaspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglypro

115120125

glythrleuvalthrvalserser

130135

<210>6

<211>459

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>克隆8hcaa

<400>6

metgluthrglyleuargtrpleuleuleuvalalavalleulysgly

151015

valglncysglnservalglugluserglyglyargleuvalthrpro

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354045

asnleualaileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglu

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tyrileglyaspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrp

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859095

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115120125

glythrleuvalthrvalserserglyglnprolysalaproserval

130135140

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340345350

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355360365

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370375380

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450455

<210>7

<211>7

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆8vhcdr1aa

<400>7

glyphethrileserasnleu

15

<210>8

<211>15

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆8vhcdr2aa

<400>8

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalys

151015

<210>9

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆8vhcdr3aa

<400>9

aspglyaspglyserglytrpglyasppheasnphe

1510

<210>10

<211>396

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多核苷酸

<220>

<223>克隆8vldna

<400>10

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agatgtgcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcaca120

gtcagcatcaagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcag180

aaaccaggacagcctcccaagctcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtc240

tcatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcaccatcagcggcgtg300

gagtgtgacgatgctgccacttactactgtcaacagggttggagtactgtgaatgttgat360

aatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaga396

<210>11

<211>132

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>克隆8vlaa

<400>11

metaspthrargalaprothrglnleuleuglyleuleuleuleutrp

151015

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202530

valgluvalalavalglyglythrvalserilelyscysglnalaser

354045

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505560

proprolysleuleuiletyrargalaserthrleualaserglyval

65707580

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100105110

glytrpserthrvalasnvalaspasnvalpheglyglyglythrglu

115120125

valvalvalarg

130

<210>12

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>克隆8lcaa

<400>12

metaspthrargalaprothrglnleuleuglyleuleuleuleutrp

151015

leuproglyalaargcysalatyraspmetthrglnthrproalaser

202530

valgluvalalavalglyglythrvalserilelyscysglnalaser

354045

glnserileserthralaleualatrptyrglnglnlysproglygln

505560

proprolysleuleuiletyrargalaserthrleualaserglyval

65707580

serserargphelysglyserglyserglythrglnphethrleuthr

859095

ileserglyvalglucysaspaspalaalathrtyrtyrcysglngln

100105110

glytrpserthrvalasnvalaspasnvalpheglyglyglythrglu

115120125

valvalvalargaspprovalalaprothrvalleuilephepropro

130135140

alaalaaspglnvalalathrglythrvalthrilevalcysvalala

145150155160

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180185190

aspcysthrtyrasnleuserserthrleuthrleuthrserthrgln

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<210>13

<211>11

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆8vlcdr1aa

<400>13

glnalaserglnserileserthralaleuala

1510

<210>14

<211>7

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆8vlcdr2aa

<400>14

argalaserthrleualaser

15

<210>15

<211>12

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆8vlcdr3aa

<400>15

glnglnglytrpserthrvalasnvalaspasnval

1510

<210>16

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多核苷酸

<220>

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<211>134

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>克隆16vhaa

<400>17

metgluthrglyleuargtrpleuleuleuvalalavalleulysgly

151015

valglncysglnserleuglugluserglyglyargleuvalthrpro

202530

glythrproleuthrleuthrcysthrvalserglyseraspileser

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sertyrhismetglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglu

505560

tyrileglyileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrp

65707580

alalysglyargphethrileserargthrserthrthrvalaspleu

859095

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100105110

argasnglntyrserglytyrglypheserphetrpglyproglythr

115120125

leuvalthrvalserser

130

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>克隆16hcaa

<400>18

metgluthrglyleuargtrpleuleuleuvalalavalleulysgly

151015

valglncysglnserleuglugluserglyglyargleuvalthrpro

202530

glythrproleuthrleuthrcysthrvalserglyseraspileser

354045

sertyrhismetglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglu

505560

tyrileglyileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrp

65707580

alalysglyargphethrileserargthrserthrthrvalaspleu

859095

lysilethrserprothrthrgluaspseralathrtyrphecysala

100105110

argasnglntyrserglytyrglypheserphetrpglyproglythr

115120125

leuvalthrvalserserglyglnprolysalaproservalphepro

130135140

leualaprocyscysglyaspthrproserserthrvalthrleugly

145150155160

cysleuvallysglytyrleuprogluprovalthrvalthrtrpasn

165170175

serglythrleuthrasnglyvalargthrpheproservalarggln

180185190

serserglyleutyrserleuserservalvalservalthrserser

195200205

serglnprovalthrcysasnvalalahisproalathrasnthrlys

210215220

valasplysthrvalalaproserthrcysserlysprothrcyspro

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proprogluleuleuglyglyproservalpheilepheproprolys

245250255

prolysaspthrleumetileserargthrprogluvalthrcysval

260265270

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glnpheasnserthrileargvalvalserthrleuproilealahis

305310315320

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325330335

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340345350

proleugluprolysvaltyrthrmetglyproproargglugluleu

355360365

serserargservalserleuthrcysmetileasnglyphetyrpro

370375380

seraspileservalglutrpglulysasnglylysalagluaspasn

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tyrlysthrthrproalavalleuaspseraspglysertyrpheleu

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tyrserlysleuservalprothrserglutrpglnargglyaspval

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lysserileserargserproglylys

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

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glyseraspilesersertyr

15

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<213>人工序列

<220>

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肽

<220>

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<400>20

ileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrpalalys

151015

<210>21

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

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<400>21

asnglntyrserglytyrglypheserphe

1510

<210>22

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<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多核苷酸

<220>

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<400>22

atggacacgagggcccccactcagctgctggggctcctgctgctctggctcccaggtgcc60

acatttgccgtcgtgctgacccagactccatccccagtgtctacagctgtaggaggcaca120

gtcaccatcaattgccagtccagtcacagtgtttattatggcgactggttagcctggtat180

cagcagaaaccagggcagcctcctaagctcctgatctacagggcatccaatctggcatct240

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

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202530

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gluvalvalvallys

130

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>24

metaspthrargalaprothrglnleuleuglyleuleuleuleutrp

151015

leuproglyalathrphealavalvalleuthrglnthrproserpro

202530

valserthralavalglyglythrvalthrileasncysglnserser

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hisservaltyrtyrglyasptrpleualatrptyrglnglnlyspro

505560

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65707580

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leuthrileserglyvalglncysaspaspalaalathrtyrtyrcys

100105110

leuglyglytyraspaspaspglygluthralapheglyglyglythr

115120125

gluvalvalvallysaspprovalalaprothrvalleuilephepro

130135140

proalaalaaspglnvalalathrglythrvalthrilevalcysval

145150155160

alaasnlystyrpheproaspvalthrvalthrtrpgluvalaspgly

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180185190

alaaspcysthrtyrasnleuserserthrleuthrleuthrserthr

195200205

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thrservalvalglnserpheasnargglyaspcys

225230235

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

<223>克隆16vlcdr1aa

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glnserserhisservaltyrtyrglyasptrpleuala

1510

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

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argalaserasnleualaser

15

<210>27

<211>11

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

肽

<220>

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<400>27

leuglyglytyraspaspaspglygluthrala

1510

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>28

valglnleuglngluserglyglyglyvalvalglnproglyargser

151015

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505560

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serleuargalaaspaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

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valthrvalserser

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<210>29

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>29

glnservalvalgluserglyglyvalvalvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyproglutrpvalser

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aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargthrgluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrmet

100105110

valthrvalserser

115

<210>30

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>30

glnservalglugluserglyglyargleuvalthrproglyalathr

151015

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100105110

valthrvalserser

115

<210>31

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的1002

<400>31

glnserleuglugluserglyglyglyvalvalglnproglylysser

151015

leuargleusercysthralaserglyphethrileserasnleuala

202530

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100105110

valilevalserser

115

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的771

<400>32

glnserleugluglnserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

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aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

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65707580

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100105110

valthrvalserser

115

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>33

glnservalglugluserglyglyaspleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpileargglnalaproglylysglyleuglutrpleuser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalavalaspgly

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100105110

valthrvalserser

115

<210>34

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的706

<400>34

valleuleuleugluserglyglyglyleualaglnproglyglythr

151015

leuargleusercysseralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalaarggly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglyileleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>35

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的703

<400>35

valglnleuvalgluserglyglythrleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysseralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutyrvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

thrleuargthrgluaspthralavaltyrtyrcysvalargaspgly

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100105110

valthrvalserser

115

<210>36

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的278

<400>36

valglnleuvalglnserglyglyglyleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysglualaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpileargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleulysthrgluaspseralavaltyrtyrcysthrthraspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>37

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的800

<400>37

glnservalleugluserglyproglyleuvallysprosergluthr

151015

leuserleuthrcysthrvalserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpileargglnproproglylysglyleuglutrpilegly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysser

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servalthralaalaaspthralamettyrtyrcysalavalaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valservalserser

115

<210>38

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

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valthrvalserser

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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valglnleuvalglnserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

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valthrvalserser

115

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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glnservalleugluserglyglyglytrpvalglnproglyargser

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valthrvalserser

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

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valglnleuglngluserglygluglyleuvalglnproglyglyser

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valthrvalserser

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<223>人工序列的描述：合成的

多肽

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valthrvalserser

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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100105110

valthrvalserser

115

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84hc人源化的23

<400>44

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151015

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100105110

valthrvalserser

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

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ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

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100105110

valthrvalserser

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<212>prt

<213>人工序列

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<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

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多肽

<220>

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151015

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

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<213>人工序列

<220>

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多肽

<220>

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151015

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100105110

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

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多肽

<220>

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151015

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<213>人工序列

<220>

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多肽

<220>

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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100105110

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>58

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151015

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>59

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151015

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202530

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100105110

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<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84lc人源化的631

<400>60

alatyraspmetthrglnthrproalaservalgluvalservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

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354045

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505560

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65707580

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100105110

<210>61

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84lc人源化的1002

<400>61

alatyrgluleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

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65707580

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100105110

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<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>62

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100105110

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<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84lc人源化的771

<400>63

alatyrgluleuthrglnserproalathrleuserleuserprogly

151015

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100105110

<210>64

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84lc人源化的188

<400>64

aspileglnleuthrglnserproserthrleuseralaservalgly

151015

aspargilethrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

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多肽

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多肽

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多肽

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多肽

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多肽

<220>

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151015

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多肽

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>84lc人源化的716

<400>77

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151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

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<220>

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多肽

<220>

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<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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100105110

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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202530

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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65707580

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100105110

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

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100105110

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115

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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151015

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202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalavalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>87

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_tabbababa_8_117;84hc人源化的217;84hc人源化的

197;84hc人源化的678;84hc人源化的978;84hc

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151015

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202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>88

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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122;84hc人源化的676;84hc人源化的893;84hc

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151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

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100105110

valthrvalserser

115

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<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_zabbababa_1_117;84hc人源化的17

<400>89

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

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202530

ileiletrpvalargglnalaproglyargglyleuvaltrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

asnleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>90

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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<400>90

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151015

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202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

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505560

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100105110

valthrvalserser

115

<210>91

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_debbababa_1_117;84hc人源化的673

<400>91

glnservalvalgluserglyglyvalvalvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyproglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

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859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrmet

100105110

valthrvalserser

115

<210>92

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_gebbababa_1_117;84hc人源化的631

<400>92

glnservalglugluserglyglyargleuvalthrproglyalathr

151015

vallysilesercyslysvalserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalglnglnalaproglylysglyleuglutrpmetgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalaglngly

505560

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65707580

glyleuargtyralaaspthralavaltyrtyrcysalathraspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>93

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_hebbababa_1_117;84hc人源化的1002

<400>93

glnserleuglugluserglyglyglyvalvalglnproglylysser

151015

leuargleusercysthralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleugluservalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalathrgly

505560

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65707580

asnleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrthr

100105110

valilevalserser

115

<210>94

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_kebbababa_1_117;84hc人源化的775

<400>94

glnserleuglugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrsercysalavalaspgly

859095

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100105110

valthrvalserser

115

<210>95

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_lebbababa_2_117;84hc人源化的771;84hc人源化的772

<400>95

glnserleugluglnserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserlysserlysasnthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalavalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>96

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_nebbababa_1_117;84hc人源化的188

<400>96

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpalaser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspserserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargthraspaspthralavaltyrtyrcysalaalaaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>97

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_pebbababa_9_117;84hc人源化的186;84hc人源化的292;

84hc人源化的283;84hc人源化的204;84hc人源化的201

<400>97

valglnleuvalgluserglyglyglyvalvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>98

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_qebbababa_1_117;84hc人源化的717

<400>98

glnservalleugluserglyglyglytrpvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnalaserleutyrleuglumetlys

65707580

serleuargalagluaspthralailetyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglyvalleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>99

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_rebbababa_2_117;84hc人源化的1048;84hc人源化的675

<400>99

glnservalglugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnalaserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>100

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_sebbababa_1_117;84hc人源化的849

<400>100

glnservalglugluserglyglyaspleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpileargglnalaproglylysglyleuglutrpleuser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnalaserleuasnleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalavalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>101

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_tebbababa_3_117;84hc人源化的1016;84hc人源化的

295;84hc人源化的319

<400>101

valglnleuvalglnserglyglyglyleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalavalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>102

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_xebbababa_2_117;84hc人源化的868;84hc人源化的55

<400>102

glnglnleuglngluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysseralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutyrvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysvallysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>103

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_yebbababa_1_117;84hc人源化的862

<400>103

valargleuvalgluserglyglyglyvalvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleuhisleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglylysglythrthr

100105110

valthrvalserser

115

<210>104

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_zebbababa_1_117;84hc人源化的715

<400>104

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargserlysasnthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrthr

100105110

valthrvalserser

115

<210>105

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_bibbababa_1_117;84hc人源化的706

<400>105

valleuleuleugluserglyglyglyleualaglnproglyglythr

151015

leuargleusercysseralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalaarggly

505560

argpheileileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglyileleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>106

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_cibbababa_1_117;84hc人源化的703

<400>106

valglnleuvalgluserglyglythrleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysseralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutyrvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argilethrileserargaspasnserthrleuserleuglnmetser

65707580

thrleuargthrgluaspthralavaltyrtyrcysvalargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>107

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_fibbababa_1_117;84hc人源化的341

<400>107

valglnleuvalglnserglyglyserleuvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

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859095

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100105110

valthrvalserser

115

<210>108

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_kibbababa_1_117;84hc人源化的301

<400>108

valglnleuvalgluserglyglyaspleuvalglnproglygluser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>109

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_qibbababa_1_117;84hc人源化的278

<400>109

valglnleuvalglnserglyglyglyleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysglualaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpileargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspaspserthrleutyrleuglnvalasn

65707580

serleulysthrgluaspseralavaltyrtyrcysthrthraspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>110

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_tibbababa_1_117;84hc人源化的129

<400>110

metglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysvalthrserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnvalproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnthrserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargprogluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>111

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_xibbababa_1_117;84hc人源化的800

<400>111

glnservalleugluserglyproglyleuvallysprosergluthr

151015

leuserleuthrcysthrvalserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpileargglnproproglylysglyleuglutrpilegly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysser

505560

argleuthrileserthrserlysasnglnpheserleuargleuthr

65707580

servalthralaalaaspthralamettyrtyrcysalavalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valservalserser

115

<210>112

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_yibbababa_7_117;84hc人源化的1133;84hc人源化的

881;84hc人源化的677;84hc人源化的192;84hc

人源化的65

<400>112

glnservalglugluserglyglyglyvalvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrthr

100105110

valthrvalserser

115

<210>113

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_fobbababa_1_117;84hc人源化的882

<400>113

glnservalglugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnproproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargserlysserthrvaltyrleuglnmetasn

65707580

serleulysthrgluaspthralavaltyrtyrcysthralaaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglymetleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>114

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_gobbababa_1_117;84hc人源化的660

<400>114

glnservalglugluserglyglyglyleuileglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglucysvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetthr

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaleuaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>115

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_hobbababa_2_117;84hc人源化的1051;84hc人源化的

1050

<400>115

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargserlysasnthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleulysthrgluaspthralavaltyrtyrcysthrvalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>116

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_mobbababa_1_117;84hc人源化的809

<400>116

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpleuser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalaarggly

505560

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65707580

serleuargaspgluaspthralavaltyrphecysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>117

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_vobbababa_1_117;84hc人源化的273

<400>117

valglnleuvalglnserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaserglylysglyleuglutrpilegly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleugluthrgluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>118

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_wobbababa_1_117;84hc人源化的716

<400>118

glnservalleugluserglyglyglytrpvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysseralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargprogluaspthralaleutyrtyrcysalalysaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglyvalleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>119

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_zobbababa_1_117;84hc人源化的202

<400>119

valglnleuglngluserglygluglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutyrvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetgly

65707580

serleuargalagluaspmetalavaltyrtyrcysalavalaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrmet

100105110

valthrvalserser

115

<210>120

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_gubbababa_1_117;84hc人源化的54

<400>120

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalathrserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnproproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserarggluasnalathrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalavalaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>121

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_hubbababa_1_117;84hc人源化的21

<400>121

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleugluphevalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysasp

505560

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serleuargthrgluaspthralamettyrphecysalaargaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>122

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_kubbababa_1_117;84hc人源化的788

<400>122

glnservalleugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyproglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>123

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_mubbababa_1_117;84hc人源化的762

<400>123

vallysleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuglyalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>124

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_pubbababa_1_117;84hc人源化的173

<400>124

glnservalglugluserglyglyargleuvalthrproglyglyser

151015

leuargleusercysthralathrglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspaspasnserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleulysthrgluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

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aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>125

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_rubbababa_1_117;84hc人源化的224

<400>125

glnservalglugluserglyglyglyleuvallysproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargserlysasnthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleulysthrgluaspthralavaltyrtyrcysalathraspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>126

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_vubbababa_1_117;84hc人源化的672

<400>126

glnservalvalgluserglyglyglyleuileglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaleuaspgly

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100105110

valthrvalserser

115

<210>127

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_xubbababa_1_117;84hc人源化的267

<400>127

glnservalgluglnserglyglyglyleuvalglnproglygluser

151015

leuargleusercysalaglyserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalala

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnalaserleupheleuglnmetasn

65707580

serleuargvalgluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>128

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_yubbababa_1_117;84hc人源化的23

<400>128

glnservalleugluserglyglyaspleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysglualaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserlysserlyshisthrleupheleuglnmethis

65707580

serleuargvalgluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

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100105110

valthrvalserser

115

<210>129

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_zubbababa_1_117;84hc人源化的657

<400>129

glnservalglugluserglyglyargleuvalthrproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargthrgluaspseralaleutyrtyrcysalaileaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyglnglyserleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>130

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_bacbababa_1_117;84hc人源化的879

<400>130

glnservalglugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysthralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspserserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

asnleuargvalgluaspthralaleutyrtyrcysalahisaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyargglythrgln

100105110

valthrvalserser

115

<210>131

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_cacbababa_1_110;84lc人源化的866

<400>131

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151015

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202530

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354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

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valaspasnvalpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>132

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_dacbababa_1_110;84lc人源化的340

<400>132

aspileglnmetthrglnserpropheserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrphecysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrlysleugluilelys

100105110

<210>133

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_facbababa_1_110;84lc人源化的336

<400>133

aspileglnleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglnglythrlysleugluilelys

100105110

<210>134

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_gacbababa_1_110;84lc人源化的332

<400>134

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuval

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>135

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_hacbababa_1_110;84lc人源化的322

<400>135

aspileglnleuthrglnserproserpheleuseralaservalgly

151015

aspthrvalserilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolyshisleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

glyglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>136

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_kacbababa_1_110;84lc人源化的315

<400>136

aspileglnleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrglyphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>137

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_lacbababa_1_110;84lc人源化的314

<400>137

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaproasnleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>138

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_macbababa_1_110;84lc人源化的305

<400>138

aspileglnleuthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrppheglnglnlysproglylysalaprolysserleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspseralathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>139

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_nacbababa_1_110;84lc人源化的303

<400>139

aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro

65707580

gluaspilealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyproglythrlysvalaspilelys

100105110

<210>140

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_pacbababa_1_110;84lc人源化的296

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valaspasnvalpheglyglnglythrlysvalgluilelys

100105110

<210>188

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

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202530

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100105110

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<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

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<220>

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aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

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65707580

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100105110

<210>215

<211>110

<212>prt

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<220>

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100105110

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100105110

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<220>

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<213>人工序列

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多肽

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151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

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ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

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aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

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100105110

valthrvalserser

115

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<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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340;84lc人源化的335;84lc人源化的303;84lc

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151015

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202530

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354045

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<213>人工序列

<220>

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多肽

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2033

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505560

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<213>人工序列

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<223>人工序列的描述：合成的

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<213>人工序列

<220>

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<220>

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valglnleuvalgluserargglyvalleuvalglnproglyglyser

151015

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202530

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_dabbababa_17_117;84hc人源化的340;84hc人源化的

335;84hc人源化的287;84hc人源化的282;84hc

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100105110

valthrvalserser

115

<210>239

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_labbababa_37_117;84hc人源化的2049;84hc人源化的

2033;84hc人源化的1360;84hc人源化的1344;84hc

人源化的777

<400>239

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

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100105110

valthrvalserser

115

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<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

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151015

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202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

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65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyproglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>241

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_febbababa_16_117;84hc人源化的2197;84hc人源化的

978;84hc人源化的925;84hc人源化的660;84hc

人源化的395

<400>241

valglnleuleugluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyproglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>242

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

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349;84hc人源化的296

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valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysthralaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrppheargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

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100105110

valthrvalserser

115

<210>243

<211>117

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_libbababa_3_117;84hc人源化的2254;84hc人源化的

346;84hc人源化的293

<400>243

valglnleuvalgluserglyglyvalvalvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyphethrileserasnleuala

202530

ileiletrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

aspileaspglyargglyaspiletyrcysalathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargthrgluaspthralaleutyrtyrcysalalysaspgly

859095

aspglyserglytrpglyasppheasnphetrpglyproglythrleu

100105110

valthrvalserser

115

<210>244

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_cacbababa_1_110;84lc人源化的356

<400>244

alatyraspmetthrglnserproserservalseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>245

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_lacbababa_2_110;84lc人源化的2049;84lc人源化的

2033

<400>245

alatyraspmetthrglnserproaspserleualavalserleugly

151015

gluargalathrileasncysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnproprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproaspargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnala

65707580

gluaspvalalavaltyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>246

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_nacbababa_2_110;84lc人源化的1360;84lc人源化的

1344

<400>246

alatyraspmetthrglnthrproleuserleuservalthrprogly

151015

glnproalaserilesercysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrleuglnlysproglyglnproproglnleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproaspargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleulysileserargvalgluala

65707580

gluaspvalglyvaltyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>247

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_qacbababa_1_110;84lc人源化的777

<400>247

alatyraspmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrphethrileserserleuglnpro

65707580

gluaspilealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>248

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_vacbababa_1_110;84lc人源化的565

<400>248

alatyraspmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysargleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>249

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_xacbababa_2_110;84lc人源化的247;84lc人源化的231

<400>249

alatyraspmetthrglnserproserpheleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>250

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_zacbababa_2_110;84lc人源化的141;84lc人源化的125

<400>250

alatyraspmetthrglnserproserserpheseralaserthrgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrilesercysleuglnser

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>251

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_cecbababa_1_110;84lc人源化的2207

<400>251

alatyraspmetthrglnserproalapheleuservalthrprogly

151015

glulysvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproaspglnalaprolysleuleuile

354045

lysargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrphethrileserserleugluala

65707580

gluaspalaalathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>252

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_gecbababa_1_110;84lc人源化的988

<400>252

alatyraspmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>253

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_pecbababa_1_110;84lc人源化的670

<400>253

alatyraspmetthrglnserproserserleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysvalprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

gluaspvalalathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>254

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_zecbababa_1_110;84lc人源化的34

<400>254

alatyraspmetthrglnserproserthrleuseralaservalgly

151015

aspargvalthrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproserargphesergly

505560

serglyserglythrgluphethrleuthrileserserleuglnpro

65707580

aspaspphealathrtyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>255

<211>110

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_dicbababa_15_110;84lc人源化的2263;84lc人源化的

2262;84lc人源化的2258;84lc人源化的2257;84lc

人源化的2256

<400>255

alatyraspmetthrglnserproalaserleualavalserprogly

151015

glnargalathrilethrcysglnalaserglnserileserthrala

202530

leualatrptyrglnglnlysproglyglnproprolysleuleuile

354045

tyrargalaserthrleualaserglyvalproalaargphesergly

505560

serglyserglythraspphethrleuthrileasnprovalgluala

65707580

asnaspthralaasntyrtyrcysglnglnglytrpserthrvalasn

859095

valaspasnvalpheglyglyglythrgluvalvalvalarg

100105110

<210>256

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_cabbababa_1_115;166hc人源化的586

<400>256

valglnleuglngluserglyglyglyvalvalglnproglythrser

151015

leuargleusercysvalvalserglyseraspilesersertyrhis

202530

metglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpleuala

354045

ileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrpalalysgly

505560

argphethrvalserargserlysserthrleupheleulysmetasn

65707580

serleuargalaaspaspthralavaltyrtyrcysalaargasngln

859095

tyrserglytyrglypheserphetrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>257

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_dabbababa_2_115;166hc人源化的411;166hc人源化的213

<400>257

leuglnleuglngluserglyproargleuvallysprosergluthr

151015

leuserleuthrcysthrvalserglyseraspilesersertyrhis

202530

metglytrpileargglnproproglylysglyleuglutrpilegly

354045

ileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrpalalysser

505560

argleuthrileserthrserlysasnglnpheserleuargleuser

65707580

servalthralaalaaspseralavaltyrtyrcysalaargasngln

859095

tyrserglytyrglypheserphetrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>258

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_fabbababa_1_115;166hc人源化的372

<400>258

valglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyseraspilesersertyrhis

202530

metglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglualavalala

354045

ileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspserserthrleupheleuglnleuasn

65707580

serleuargvalgluaspserglyiletyrtyrcysalalysasngln

859095

tyrserglytyrglypheserphetrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>259

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_gabbababa_7_115;166hc人源化的1996;166hc人源化的

230;166hc人源化的2056;166hc人源化的672;166hc

人源化的657

<400>259

glnserleuglugluserglyglyargleuvalthrproglyglyser

151015

leuargleusercysalaalaserglyseraspilesersertyrhis

202530

metglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalser

354045

ileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnserthrleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargalagluaspthralavaltyrtyrcysalaargasngln

859095

tyrserglytyrglypheserphetrpglyglnglythrleuvalthr

100105110

valserser

115

<210>260

<211>115

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>人工序列的描述：合成的

多肽

<220>

<223>cl_habbababa_2_115;166hc人源化的1907;166hc人源化的

716

<400>260

glnserleuleugluserglyglyglytrpvalglnproglyargser

151015

leuargleusercysseralaserglyseraspilesersertyrhis

202530

metglytrpvalargglnalaproglylysglyleuglutrpvalgly

354045

ileilevalserserglyseralatyrtyralathrtrpalalysgly

505560

argphethrileserargaspasnasnserleutyrleuglnmetasn

65707580

serleuargprogluaspthralaleutyrtyrcysalalysasngln

859095

tyrserglytyrglypheserphetrpglyglnglyvalleuvalthr