多填充/腔室软胶囊模具的制作方法
本发明一般性地涉及模具和制造软胶囊的方法。特别地，本发明涉及用于制造具有两个或多个腔室的软胶囊的模具和方法，其中每个腔室适合于包封不同的填充材料。
背景技术：
近年来，软胶囊已成为治疗剂和化妆品的常用剂型。软胶囊通常填充有含有治疗剂或化妆品物质的液体。此外，其他产品如膳食补充剂或兽医产品也可用于软胶囊的填充材料中。由于它们柔软，有弹性，患者经常发现这些胶囊比常规片剂或硬明胶胶囊更容易吞咽。软胶囊也优于散装液体，因为它们更易于运输并且不需要患者或使用者在使用前量取规定量的液体。
软胶囊通常通过转模方法生产，该方法在以下文献中详细描述：ebert，w.r.，“softelasticgelatincapsules：auniquedoseform”，pharmaceuticaltech。，1977年10月；stanley，j.p.，“softgelatincapsules，”thetheoryandpracticeofindustrialpharmacy(lachman，liebermanandkanig，editors)，3rdedition，lea&febiger出版；美国专利第1,970,396号、第2,288,327号和第2,318,718号，所有这些文献的教导通过引用整体并入本文。
用于制造软胶囊的典型转模封装机在图1中示出。在模具辊3,3'上有多个模具5,5'。当模具辊3,3沿图1中箭头所示的方向旋转时，如图1所示，两个凝胶带2,2'被送入模具辊3,3'，其中凝胶带2,2'沉入模具5,5'的袋中。将沉降的凝胶带在模具辊3,3'上放在一起以形成胶囊1。填充材料通过填充楔6的注射通道4注入成形胶囊1的胶囊腔7中。然后将填充的胶囊从剩余的凝胶带2,2'上夹断。
胶囊壳必须与填充材料(尤其是包含在液体载体中的药剂或化妆品)相容。除了液体之外，美国专利第4,935,243号提出填充材料也可以是半固体、固体或凝胶。含有活性成分的常规片剂或丸剂是可以包封在软胶囊内的固体填充材料的实例。
软胶囊可含有两种或更多种活性成分。将两种或更多种活性成分包封在单个软胶囊中的能力提供了若干优点，包括方便递送多种药物/产品，如果要同时服用多种药物/产品则避免用户可能犯的错误，提高用户依从性，实现可能的协同效应和可能的受控递送。然而，在一些情况下，软胶囊中的两种或更多种活性成分可能是化学不相容的。例如，在填充材料中的活性成分之间或活性成分与载体之间可能发生化学反应。
已经尝试在相同的软胶囊中分隔不相容的活性成分以避免化学配伍禁忌并保持活性成分的化学完整性。可以在软胶囊中使用物理屏障来分隔不同腔室中的不相容的活性成分。例如，可以使用隔板将软胶囊分隔成单独的腔室，每个腔室包含具有不同活性成分的填充材料。
ep0211079a1公开了多腔室软胶囊和用于制造软胶囊的装置。多腔室软胶囊包含至少一个隔板，以将其内部空间分隔成多个腔室。多腔室软胶囊通过以下步骤形成：在胶囊成型装置的一对模具辊之间供给第一薄膜以形成第一覆盖物，第二薄膜以形成第二覆盖物，和位于第一薄膜和第二薄膜之间的第三薄膜以形成隔离物。将不同的填充材料引入隔板和第一膜之间的空间以及隔板和第二膜之间的空间。然后通过将三个膜压在一起(其胶囊成型部分除外)来连接这些膜以形成含有填充材料的多腔室软胶囊。
美国专利第7,490,456号公开了一种用于由聚合物材料的膜制造双隔室软胶囊的装置。该装置包括一对限定凹部的旋转焊接模具辊，将薄膜供给焊接模具辊以使它们变形以形成凹部的装置，用填充材料填充薄膜中所得凹部的装置，在焊接模具辊之间施加高频电信号从而通过介电焊接焊接薄膜以形成包含填充材料的多隔室的装置，以及从剩余的膜上切割填充的胶囊的装置。该装置还包括转印辊和吻切辊，用于在转印辊和吻切辊之间切割填充的胶囊。当将三个膜供给装置时，两个外膜形成凹部，中间膜在两个隔间之间形成分隔物。
us2005/0191346公开了具有至少两个分离的腔室的软胶囊。软胶囊包括将胶囊分隔成两个腔室的分隔壁。分隔壁由粘附在一起的两层壁材料形成。用于制造这种胶囊的封装设备包括用于将两个膜供应到封装单元的装置，用于使每个膜塑性变形以形成适当形状的胶囊部分的装置，用于将待封装的相应填充材料供应到各个胶囊部分的装置，用于向每个填充的胶囊部分供应分隔壁材料膜的装置，和用于将胶囊部分和分隔壁材料粘合在一起以生产具有至少两个分离的腔室的胶囊的装置。
美国专利no.8,361,497公开了一种多隔室胶囊。所述胶囊包括第一接收室，所述第一接收室含有至少一种具有第一物理状态的成分，所述成分选自营养保健品、维生素、膳食补充剂和矿物质；和第二接收室，其含有至少另一种具有第二物理状态的成分，另一种成分选自营养保健品、维生素、膳食补充剂和矿物质。第一容纳室中的成分与第二容纳室中的其他成分不同。第一容纳室中的第一物理状态与第二容纳室中的第二物理状态不同。
wo00/28976公开了具有多个由屏障隔开的腔室的软胶囊。一种制造这种软胶囊的装置，包括：第一凝胶带输送装置，用于在第一楔形物和第一辊之间输送第一凝胶带；第二凝胶带输送装置，用于在第二楔形物和第二辊之间输送第二凝胶带，至少一种阻隔材料输送装置，用于在第一楔形物和第二楔形物之间输送阻隔材料，其中阻隔材料形成阻隔物以将胶囊分隔成至少两个腔室，和活性剂输送装置，用于将至少一种活性剂输送到至少一个腔室。阻隔材料对腔室内包含的任何组分基本上是不可渗透的。
制造这些多腔室软胶囊需要对已经用于制造传统的单填充软胶囊的转模封装机进行重大改进，或者需要将两个腔室粘附到单个软胶囊中的额外步骤。这些改进将产生巨大的成本，并且额外的粘附步骤也将导致生产过程的额外成本。本发明提供了一种新模具，该模具可用于传统的转模封装机中，只需稍加改进即可生产多腔室软胶囊，而无需任何额外步骤。新模具能够以合理的成本高效生产多填充/腔室软胶囊。
技术实现要素：
在一个实施方案中，公开了一种适用于制备多腔室软胶囊的模具。该模具至少包括：
由模具袋壁和底表面限定的模具袋；和
将模具袋分隔成两个或多个腔室的一个或多个分隔壁，其中模具袋壁和一个或多个分隔壁的各自的顶部部分被定义为台，
沿着模具袋壁的周边的台的顶部在一个平面上，且
一个或多个分隔壁的台的顶部的最低点比所述平面低一个间隙。
在每个前述实施方案中，模具的一个或多个分隔壁可以垂直于包括沿着模具袋壁的周边的台的顶部的平面。
在每个前述实施方案中，模具的一个或多个分隔壁的台中的至少一个可以在顶部具有凹部。
在每个前述实施方案中，从模具的俯视图看，模具的一个或多个分隔壁可以为例如直线或曲线。
在每个前述实施方案中，一个或多个分隔壁中的至少一个的厚度可以从靠近模具的底表面到至少一个分隔壁的台减小。
在每个前述实施方案中，一个或多个分隔壁中的至少一个的厚度可以从靠近模具的底表面到至少一个分隔壁的台的顶部增加的。
在每个前述实施方案中，在一个或多个分隔壁的台的顶部的最低点与模具袋壁的台的顶部平面之间形成的间隙的尺寸可以在约0.0508mm(0.002英寸)至约2.54mm(0.1英寸)、或约0.508mm(0.02英寸)至约2.032mm(0.08英寸)、或约0.508mm(0.02英寸)至约1.524mm(0.05英寸)、或约0.762mm(0.03英寸)至约1.27mm(0.05英寸)。
在每个前述实施方案中，间隙可以小于约95％、或小于约90％、或小于约85％、或小于约80％、或小于约75％、或小于约70％、或小于约65％、或小于约50％、或小于约45％、或小于约40％、或小于约30％、或小于约20％的适合与模具一起使用的凝胶带的厚度。
在每个前述实施方案中，两个或多个腔室中的至少一个可以具有与两个或多个腔室中的另一个不同的尺寸。
在每个前述实施方案中，模具可以由一种或多种选自铝、黄铜、硬化钢、不锈钢、青铜、铁和压铸锌的高强度材料构成。
在每个前述实施方案中，模具可以由选自基于co、ni或mo的合金的高耐磨性和热强度合金构成。
在另一个实施方案中，公开了一种模具辊，其具有包括多个前述实施方案中任一个的模具的表面。
在另一个实施方案中，公开了一种转模封装机，其包括至少一个模具辊，该模具辊具有多个前述实施方案中的任一种模具。
在另一个实施方案中，公开了使用前述实施方案中任一种的模具制备的多腔室软胶囊，其中所述多腔室软胶囊具有两个或多个腔室，该腔室由一个或多个屏障密封件隔开。
在前述实施方案中，所述多腔室软胶囊可具有胶囊壳，该胶囊壳包含明胶、水溶性纤维素衍生物、海藻衍生的聚合物、果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、藻酸盐、聚己内酯和糊化淀粉基材料中的至少一种。
在多腔室胶囊的每个前述实施方案中，多腔室软胶囊可以包封选自药物制剂、膳食补充剂、化妆品和工业用产品(industrialapplications)(例如，双组分环氧体系或双组分聚氨酯体系)中的至少两种不同填充材料。
在多腔室胶囊的每个前述实施方案中，多腔室软胶囊可以分别包封至少两种在使用时进行组合的不同的材料以制备单一产品。
在另一个实施方案中，公开了适合于制备多腔室软胶囊的一对成对的模具，一对模具(10)中的每一个包括：
由模具袋壁和底表面限定的模具袋；和
将模具袋分隔成两个或多个腔室的一个或多个分隔壁，其中模具袋壁和一个或多个分隔壁具有被定义为台的各自的顶部部分，该对成对的模具的分隔壁具有这样高度，使得在该对成对的模具的一个模具的一个或多个分隔壁的台与另一个模具的一个或多个分隔壁的台之间存在间隙。
附图说明
图1为现有技术中的转模封装机，其通常用于传统的转模工艺中以制造单填充软胶囊。
图2为用于制备多填充软胶囊的模具的俯视图。
图3为从模具的侧面观察的图2的模具在图2的横截面a-a处的横截面图。
图4为从模具的侧面观察的图2的模具在图2的横截面a-a处的另一横截面图。
图5为图4的模具的照片。
图6为用于制造具有扭旋盖的多填充软胶囊的模具的俯视图。其中示出了横截面a-a的位置。
图7为图6的模具在如图6所示的模具的横截面a-a处的横截面侧视图。
图8为图6中的相同模具的俯视图，其中示出了在扭旋盖附近的横截面b-b的位置。
图9为图8的模具在如图8所示的模具的横截面a-a处的横截面侧视图。
图10为图6和图8的模具的照片。
图11为一系列图，其在不同图中示出了图6的模具的不同特征。
图12为用于制造具有扭旋突片(twist-offtab)的多填充软胶囊的模具的图。
图13为用于制造多填充软胶囊的模具的从侧面视角的俯视图。
图14为用于转模封装机的模具辊上的图1的模具的照片。
图15为用于转模封装机的模具辊上的图6和图8的模具的示图。
图16为由图5和图14的模具生产的多填充软胶囊的照片。
图17为由图6-8和图10的模具生产的多填充软胶囊的照片。
图18为图17的多填充软胶囊的照片，两种液体填充材料被喷在一张纸上。
图19显示了两种可选的多填充软胶囊，其可以由根据本发明的一些实施方案的模具生产。
图20a-20b为模具袋壁的横截面侧视图，其顶部部分被称为台。该台可以具有光滑的顶部表面(图20a)或在其顶部表面中的月牙形凹部(图20b)。
图21a-21b为分隔壁的横截面侧视图，其顶部部分被称为台。该台可以具有光滑的顶部表面(图21a)或在其顶部表面中的月牙形凹部(图21b)。
具体实施方式
出于说明性目的，通过参考各种示例性实施方案来描述本发明的原理。虽然本文具体描述了本发明的某些实施方案，但是本领域普通技术人员将容易认识到，相同的原理同样适用于其他系统和方法，并且可以用于其他系统和方法中。在详细解释本发明的公开实施方案之前，应该理解，本发明在应用中不限于所示的任何特定实施方案的细节。另外，本文使用的术语是出于描述而非限制的目的。此外，尽管按照本文以特定顺序呈现的步骤描述了某些方法，但在许多情况下，这些步骤可以以本领域技术人员可以理解的任何顺序执行；因此，新的方法不限于本文公开的步骤的特定排列。
必须注意，如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。此外，术语“一”(或“一个”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。术语“包括”、“包含”、“具有”和“由......构造”也可以互换使用。
应理解，本文公开的每个特征、组分、化合物、取代基或参数应被解释为公开了其单独使用或与本文公开的每种其他特征、组分、化合物、取代基或参数中的一种或多种组合使用。
本发明提供了用于生产多腔室软胶囊的模具10、100、200。模具10、100、200具有由模具袋壁12和底表面11限定的模具袋20。如图2、图6和图8所示，模具袋20通过一个或多个分隔壁18分隔成多个腔室14、16。模具袋壁12和一个或多个分隔壁18的各自的顶部部分被定义为台29、39(图20a-20b和21a-21b)。沿着模具袋壁12的周边的台29的顶部在同一平面上。如图3、图4、图7和图9中的侧视图所示，一个或多个分隔壁18的台39的顶部具有比所述平面低一个间隙的最低点。本发明的模具10、100、200与图1的模具5,5'之间的一个区别在于本发明的模具10、100、200在其模具袋20中具有多个腔室14、16，这使得模具10、100、200能够生产具有由一个或多个屏障密封件18’隔开的多个腔室14’、16’的多腔室软胶囊(图16-17)。
模具袋壁12的台29在图20a-20b中示出。在一个实施方案中，台29的顶表面是光滑的(图20a)。在其他实施方案中，台29在其顶部具有凹部19(图20b)。在其他实施方案中，当从侧视图观察时，凹部19具有月牙形状(图20b)。应当理解，台29的顶部可以具有不同的形状，例如弧形(round)、平坦、弯曲、高台(plateaued)或成角度的(angled)形状。在一个实施方案中，台29的顶部可以具有形成具有半径的半圆形曲线的凹部。
类似地，分隔壁18的台示于图21a-21b中。在一个实施方案中，台39的顶表面是平滑的(图21a)。在一个实施方案中，台39在其顶部具有凹部19(图21b)。在某些实施方案中，凹部19从侧视图观察具有月牙形状(图21b)。应当理解，台39的顶部具有与台29的形状无关的形状，并且可以为弧形、平坦、弯曲、高台或成角度的形状。在另一个实施方案中，台39的顶部可以具有形成具有半径的半圆形曲线的凹部。
在某些实施方案中，台29和台39不是分别粘附到模具袋壁12和分隔壁18的单独的部分。而是，台29是模具袋壁12的一部分，而台39是分隔壁18的一部分。
在一个实施方案中，一个或多个分隔壁18中的至少一个的台39的顶部在从腔室14、16观察时是弯曲的。在另一个实施方案中，一个或多个分隔壁18中的至少一个的台39的顶部在从腔室14、16观察时是平的。在另一个实施方案中，一个或多个分隔壁18中的至少一个的台39的顶部在从腔室14、16观察时是锯齿状的。
如本文所用，“软胶囊”是指软胶囊，例如基于明胶的胶囊，其作为单次使用形式提供。在一些实例中，软胶囊包括液体填充物，例如溶液、悬浮液或半固体，其由胶囊壳的两半封装以形成单个的密封胶囊。在一些方面，胶囊壳可包含明胶、增塑剂和水。胶囊壳还可以包括其他成分，例如防腐剂、着色剂、调味剂、遮光剂、甜味剂、酸、盐、药物或其他试剂，以实现所需的剂量效果。填充材料可以为药物制剂、膳食补充剂、兽医产品、化妆品或用于工业应用的产品(例如，双组分环氧树脂或聚氨酯)。工业应用产品可包括两种工业材料，所述两种工业材料可在使用的时间点使用以生产所需的工业产品。
在一些方面，本发明的模具10在图2中示出，其具有由分隔壁18分隔成两个腔室14、16的模具袋20。模具袋20由模具袋壁12和底表面11限定。模具袋壁12的台29的顶部处于在一个平面上。在每个腔室14、16中，在底表面11处有空气孔15、17，用于当覆盖模具10的凝胶带沉降至腔室14、16中以形成用于接收填充材料的凹部时将空气排出。两个腔室14、16几乎包括图2中的模具袋20的所有体积。如图3中的模具10的横截面图所示，分隔壁18的台39的顶部比由模具袋壁12的台29的顶部形成的台低一个间隙。
在一些方面的操作中，将凝胶带送入并放置在第一模具10的顶部，凝胶带沉降到腔室14、16中，例如通过空气孔15、17抽吸到腔室14、16中，或通过填充材料的压力沉降到腔室14、16中。沉降的凝胶带限定凹部，该凹部将成为软胶囊的两个腔室14’、16’中的每一个的半部。凝胶带也放置在分隔壁18的台39上。配对的模具10也具有沉降在其中并形成配对的凹部的凝胶带。在两个成对的模具10(每个配有沉降在其中并形成腔室14’、16’的互补的半部的凝胶带)彼此压靠之后，凝胶带沿着模具袋壁12的台29和分隔壁18的台39在加热下熔合，以形成具有两个腔室14’、16’的软胶囊。因为分隔壁18的台39低于模具袋壁12的台29，沿着分隔壁18的台39熔合的凝胶将形成屏障密封件18'以分隔软胶囊的两个腔室14’、16’，但仍然将两个腔室14’、16’连接在一起。另一方面，沿着模具袋壁12的台29的凝胶带被紧紧地压在一起，使得形成的软胶囊可以容易地从剩余的凝胶带上切割下来。软胶囊的两个腔室14’、16’可以注入不同的填充材料，从而得到具有两个填充有两种不同的填充材料的腔室14’、16’的软胶囊。
可以通过冲压从剩余的凝胶带上切下形成的软胶囊。或者，当成对的模具10沿着模具袋壁12的台29充分紧密地压在一起时，围绕每个胶囊的凝胶带足够薄，软胶囊可以容易地从剩余的凝胶带中推出。在一个方面，由图4的模具10生产的双腔室软胶囊示于图16中。
在一些方面，如图4和5所示，分隔壁18的台39的顶部表面本身可以沿着分隔壁18的台39的长度在顶部上具有凹部19。分隔壁18的台39的顶部上的凹部19将沿着软胶囊的两个腔室14’、16’之间的屏障密封件18’形成增厚区域。该增厚区域可以加强屏障密封件18’。图4的模具10的照片示于图5中。
在一些其他方面，如从模具上方所示，模具100具有形成扭旋盖25(图6)的区域。该模具100的两个腔室14、16分别与排放通道22、23流体连接。两个腔室14、16包括模具袋20的大部分体积。排放通道22、23和扭旋盖25区域包括模具袋20的一小部分体积。分隔壁18从在腔室14、16之间延伸至排放通道22、23之间。排放通道22、23通过通道壁13与扭旋盖25分离，通道壁13连接到模具袋壁12和分隔壁18。图6的模具100的在位置a-a处的横截面图示于图7中。腔室14、16是半圆形的，在各个腔室14、16的中心处或中心附近具有空气孔15、17。分隔壁18的台39的顶部的最低点比模具袋壁12的台29的顶部的平面低一个间隙(图7)。
图9是如图8所示的模具10的b-b处的横截面图，其提供扭旋盖25及其附近具有两个排放通道22、23的区域的更好视图。分隔壁18延伸到扭旋盖25并将小的和浅的填充区域分隔成两个排放通道22、23。排放通道22、23与相应的腔室14、16流体连通。通道壁13和模具袋壁12限定浅的空间以形成扭旋盖25。将用凝胶填充扭旋盖25区域以形成软胶囊的扭旋盖25'，其不含任何填充材料。
在一个方面，分隔壁18的台39和通道壁13都低于模具袋壁12的台29(图9)。特别地，将分隔壁18的台39和通道壁13与具有模具袋壁12的台29的顶部的平面比较而言，分隔壁18的台39具有比通道壁13更大的间隙(图9)。该方面的模具100生产具有与腔室14’、16’流体连通的排放通道22'、23'的软胶囊(图17)。换句话说，排放通道22'、23'可以填充有与其分别连接的腔室14’、16’相同的填充材料。屏障密封件18’(将腔室14’、16’和排放通道22'，23'分离)比将通道22'、23'与扭旋盖25'分离的通道密封件厚。这是因为相对于具有模具袋壁12的台29的顶部的平面，分隔壁18的台39具有比通道壁13更大的间隙。在这种软胶囊的扭旋盖25'被拧开之后，则连接到扭旋盖25'的通道密封件破裂，暴露出排放通道22'、23'。然后填充材料可以通过排放通道22'、23'从腔室14'和16'中释放/喷射。
图6和图8的模具100的照片示于图10中。通道壁13在中部连接到分隔壁18并且在靠近扭旋盖25的颈部区域的两侧连接到模具袋壁12。排放通道22、23分别各自与腔室14、16流体连通。图11在单独的略图1-5中示出了图6的模具100的各个特征的俯视图，所有单独的特征合并到略图6中。具体地，图11的略图1示出了两个腔室14、16和将它们分离的分隔壁18。图11的略图2示出了两个腔室14、16中的两个空气孔15、17。图11的略图3示出了由分隔壁18分离的两个排放通道22、23和模具袋20。图11的略图4示出了扭旋盖25和模具袋20。图11的略图5示出了分隔壁18和排放通道22、23周围的肩部区域。图11的略图6在同一略图中一起示出了略图1-5中的所有特征。
图6的模具100可以生产具有扭旋盖25'的双腔室软胶囊，并且其每个腔室14’、16’可以包含不同的填充材料(图17)。在使用之前，软胶囊的扭旋盖25'可以扭旋并与软胶囊的主体分离(图18)。扭旋盖25'的分离暴露出排放通道22'、23'，这允许释放两个腔室14’、16’中的填充材料。可以压缩软胶囊以通过排放通道22'、23'将每个腔室14’、16’中的两种填充材料喷射出(图18)。
在另一方面，图6的模具100的变型示于图12中的模具200。在这方面，分隔壁18不是直线，而是曲线，该曲线同样将两个腔室14、16分隔。此外，空气孔15、17可以位于远离各个腔室14、16的中心的位置。
图13示出了图6的模具100的另一种变型模具200。该变型的模具200具有条形的扭转突片27，其至少部分地分隔两个排放通道22、23。排放通道22、23分别与两个腔室14、16流体连接。
在一些方面，模具袋20的底表面11可以是平坦的。在另一方面，平坦底部表面11具有与模具袋壁12的圆角连接，而不是尖角连接。在另一个方面，底表面11是弯曲的(而不是平的)，其较深的部分靠近模具袋20的中心。在另一个方面，底表面11是靠近或一直到模具袋壁12的顶部的连续曲线，由此形成的模具袋20为球体的一半或一部分、椭圆形的一半或一部分、或心形的一部分。
在一些方面，模具袋20可具有选自以下非限制性实例的形状的一部分的整体形状：球形、椭圆形，立方体或圆边立方体、长方体或圆边立方体、心形、水滴形、动物(例如鱼或熊)、三角形或梨形。
在一些方面，模具袋20具有底表面11，该底表面11是单个点或线(直的或弯曲的)，其中模具袋壁12延伸到模具袋20中并在该点或线处连接。例如，模具袋20可以具有圆锥形状或角锥形状，其中尖端点位于模具袋20的底部作为底表面11。角锥形状可以是三面、四面、五面、六面、八面或十面角锥形。另一方面，模具袋20可以具有脊的形状，其中尖端为在模具袋20的底部处的线，并且其中线为底表面11。
本发明的模具10、100、200的分隔壁18的台39的顶部的最低点比模具袋壁12的周长的台29的顶部的平面低一个间隙。模具袋壁12的台29的顶部在一个平面上，这允许在两个腔室14’、16’之间产生软胶囊的屏障密封件18'(图3-4和7)。在一些方面，间隙的尺寸小于用于制造软胶囊的凝胶带的厚度，使得凝胶带被成对的模具10的分隔壁18的台39紧密地压在一起并且在加热下熔合以制作屏障密封件18'。在一个方面，间隙小于约95％、或小于约90％、或小于约85％、或小于约80％、或小于约75％、或小于约70％、或小于约65％、或小于约60％、或小于约55％、或小于约50％、或小于约45％、或小于约40％、或小于约30％、或小于约20％的凝胶带的厚度。因此，在这方面，可以根据用于制备软胶囊的凝胶带的厚度来调节间隙。
在一个方面，间隙的尺寸在约0.0508mm(0.002英寸)至约2.54mm(0.1英寸)、或约0.508mm(0.02英寸)至约2.032mm(0.08英寸)、或约0.508mm(0.02英寸)至约1.524mm(0.06英寸)、或约0.762mm(0.03英寸)至约1.27mm(0.05英寸)的范围内、或约1.016mm(0.04英寸)。
在一些方面，分隔壁18垂直于穿过模具袋壁12的顶部的平面。分隔壁18的厚度可以在约0.254mm(0.01英寸)至约2.54mm(0.1英寸)、或约0.508mm(0.02英寸)至约2.032mm(0.08英寸)、或约0.508mm(0.02英寸)至约1.524mm(0.06英寸)、或约0.762mm(0.03英寸)至约1.27mm(0.05英寸)的范围内、或约1.016mm(0.04英寸)。在一些其他方面，分隔壁18的厚度可以大于2.54mm(0.1英寸)、或大于5.08mm(0.2英寸)、或大于7.62mm(0.3英寸)。
在一些方面，分隔壁18在分隔壁18的不同部分处具有不同的厚度。在一个实例中，分隔壁18可以在靠近底表面11的部分处具有更大的厚度，但是在靠近分隔壁18的顶部的部分具有更小的厚度。在另一个方面，分隔壁18具有从靠近底表面11到分隔壁18的台的优选连续减小的厚度，使得分隔壁18更容易与生产的软胶囊脱离。
在一些其他方面，本发明的模具10、100、200具有两个或多个腔室14、16。在一个方面，模具10可具有两个或多个平行的分隔壁18，从而将模具口袋20分隔成从模具上方的俯视图中观察到的三个或更多个腔室14、16。在另一方面，模具10、100、200具有在相同点处相交并形成星形的多个分隔壁18，例如星形的中心位于模具袋20的中心。该星形可具有三个臂或者四个臂、或五个臂、或六个或更多个臂，从而将模具袋20分成三个、或四个、或五个、或六个或更多个腔室14、16。在另一个方面，模具10、100、200具有网格形状的分隔壁18，其可以将模具袋20分隔成多个腔室14、16。在又一方面，模具10、100、200的分隔壁18为交叉曲线，其也可以将模具袋20分隔成多个腔室14、16。本领域技术人员将理解，模具袋20的不同构造将需要对注射泵进行适当的改进。
在又一些其他方面，本发明的模具10、100、200的腔室14、16具有不同的尺寸，其可以在腔室14、16中的一个或多个中封装不同量的填充材料。例如，一个腔室14可以比另一个腔室16大，从而生产具有大腔室14'和小腔室16'的软胶囊。大腔室14'可以包含比小腔室16'中的其他填充材料更大量的一种填充材料。因此，由本发明的模具10、100、200生产的单个软胶囊可以通过改变它们各自的腔室的容积来包含两种不同量的药物制剂，或者可以通过改变它们各自的腔室的容积来包含两种不同的量的化妆品。在一些其他方面，每个腔室中的成分的量可以通过在相应的填充材料中使用不同的浓度而变化，使得它们各自的腔室的体积不需要改变。
在一个方面，图4的模具10具有约2至约18mm、或约3至约15mm、或约4至约12mm、或约5至约10mm、或约6至约8mm的深度。
在另一方面，图4的模具10的凹部19可以具有约0.4至约4mm、或约0.6至约3mm、或约0.8至约2mm、或约0.8至约1.5mm的厚度。
在一个方面，图4的模具10具有6.604mm(0.260英寸)深的腔室14、16。分隔壁18的台39的顶部的最低点与模具袋壁12的台29的顶部的平面之间的间隙为1.016mm(0.040英寸)。分隔壁18顶部上的凹部19具有1.016mm(0.04英寸)的厚度。
在另一方面，图6的模具100具有0.25英寸深的腔室14、16。分隔壁18的台39的顶部的最低点与由模具袋壁12的周边的台29的顶部形成的平面之间的间隙为1.016mm(0.040英寸)。分隔壁18的厚度为1.016mm(0.04英寸)。排放通道22、23的深度为3.048mm(0.12英寸)。空气孔15、17为直径为3.302mm(0.13英寸)的圆形。
在另一个方面，空气孔15、17的直径在约1至约5mm、或约1.5至约4mm、或约2至约4mm、或约自3至约4mm的范围内。
在其他方面，本发明的模具10、100、200可具有各种形状以制造不同形状的软胶囊(图19)。在图19的示意图1中，软胶囊具有整体椭圆形状，并且其两个腔室14’、16’被横跨胶囊的靠近软胶囊中部的屏障密封件18'隔开。在图19的示意图2中，软胶囊具有两个圆形或椭圆形腔室14’、16’，腔室14’、16’通过屏障密封件18’连接。
在一些方面，可以使用五步法制造具有两个腔室14、16和一个扭旋盖25的图6的模具100。
1.设计腔室14、16(该区域容纳大部分填充材料)。
2.将空气孔15、17放置在每个腔室14、16处(允许空气流入或流出腔室14、16)。
3.创建扭旋盖区域25(该区域与腔室14、16分离并向下深入。该区域具有特殊设计的凹部，使得盖帽25'易于扭转并产生精确的孔直径以释放软胶囊的填充材料)。
4.设计通道壁13(这形成了一个壁，以防止填充材料泄漏到扭旋区域25)。
5.形成肩部区域(该区域围绕分隔壁18和排放通道22、23的区域，其可以为0.05英寸深，使凝胶适当地密封)。
在一些方面，本发明提供一对适合于生产多腔室软胶囊的成对的模具10、100、200，所述一对模具10、100、200中的每一个包括由模具袋壁12和底表面11限定的模具袋20，以及将模具袋20分隔成两个或多个腔室14、16的一个或多个分隔壁18。模具袋壁12和一个或多个分隔壁18具有被定义为台29、39的各自的顶部部分。一对成对的模具10、100、200的分隔壁18具有这样的高度，使得当一对模具10、100、200配合时，该对成对的模具10、100、200的每个分隔壁18的台39的顶部之间存在间隙。
在一个方面，一对成对的模具10、100、200的分隔壁18的台39的顶部之间的间隙的尺寸在约0.508mm(0.02英寸)至约5.08mm(0.2英寸)、或约1.016mm(0.04英寸)至约4.064mm(0.16英寸)、或约1.016mm(0.04英寸)至约3.048mm(0.12英寸)，或约1.524mm(0.06英寸)至约2.54mm(0.1英寸)的范围内。
在另一方面，一对成对的模具(10)的分隔壁18的台39的顶部之间的间隙小于约95％、或小于约90％、或小于约85％、或小于约80％、或小于约75％、或小于约70％、或小于约65％、或小于约50％、或小于约45％、或小于约40％、或小于约30％、或小于约20％的位于一对成对的模具(10)之间的凝胶带的总厚度。
本发明的模具10、100、200适用于生产软胶囊，所述软胶囊将两种或更多种填充材料封装在分离的腔室14’、16’中。两种或更多种填充材料在软胶囊中不混合，因此防止填充材料之间的任何不相容性问题。例如，软胶囊可以在两个单独的腔室14’、16’中填充用于单次使用的两种化妆品。顾客可以拧开扭旋盖25'并施用包封的化妆品，然后可以在从软胶囊释放后将化妆品混合。
在一些方面，将本发明的多个模具10、100、200放置在模具辊30上，所述模具辊30适合用于转模封装机(图14-15)。在一个实例中，多个图2的模具10在模具辊30上(图14)。在另一个实例中，多个图6的模具100在模具辊30上(图15)。
如本文所用，“模具辊”是指在辊表面上具有模具10、100、200的辊，其适于在转模封装机中制造和填充软胶囊，所述转模封装机将一个模具辊的模具与另一个模具辊的模具进行配合。配对的每个模具辊30在其表面上包含一系列成对的模具10、100、200，用于形成软胶囊。在每个模具辊30的表面上的一系列模具10、100、200例如以沿着模具辊30的轴向长度延伸的行进行布置，其中一系列行也环绕模具辊30延伸。在某些实例中，可以将行布置为图案(例如交错图案(offsetpattern))，以最大化模具辊30的表面上的模具10、100、200的数量。
模具辊30可以为大体上圆柱形的，并且围绕模具辊30的固定轴线旋转。或者，模具辊30可以具有大体上多边形的横截面，例如八边形。两个成对的模具辊30的轴可以朝向彼此弹簧加压。模具辊30可以布置成一次形成一个软胶囊，在模具辊30旋转时接连地使用多个模具10、100、200。或者，模具10、100、200可以布置成在凝胶带的宽度上并排地一次形成多个软胶囊。在某些实施方案中，加热器与模具辊30相结合以加热凝胶带使其软化，使得它们变形以沉降到腔室14、16中，并且相接触的凝胶被熔化以形成软胶囊。
模具辊30可以是从端到端的任何合适的宽度以及任何合适的直径，其可适应和配置用于本领域已知的传统转模封装机。在某些实例中，模具辊30的宽度可为约25cm，例如约23至约27cm、或约24至约26cm、或25至约26cm长。在一些其他实例中，模具辊30的直径可为约15cm，例如约13至约17cm、或约14至约16cm、或约15至约16cm。
在一些方面，模具辊30可包括约5至约30行的模具10、100、200，每行包括25至50个模具10、100、200。在一个实例中，模具辊30可以包括大约7至大约22行的模具10、100、200，每行包括30至46个模具10、100、200。在一个方面，模具10、100、200的形状可以决定模具10、100、200在模具辊30的表面上的最有效的布置。在一个实例中，模具10、100、200布置在表面上，以便最大化模具辊30上的模具10、100、200的数量。这使得每次旋转能够通过模具辊30生产最大数量的软胶囊。
在相应的模具辊30的表面上具有成对的模具10、100、200的行的一对成对的模具辊30可以用于和/或适于与各种软胶囊包封机结合使用。在一个实例中，模具辊30可以适用于类似于本领域已知的传统转模封装机。两个成对的模具辊30作为封装机的一部分沿相反的方向旋转。当凝胶带穿过成对的模具辊30时，切割成对的模具辊30并用填充材料填充软胶囊的腔室14’、16’。转模封装机可以包括用于制造软胶囊的任何其他部件，例如加热楔、辊隙、注射泵、明胶膜压机、进料器、导辊等。
在一些方面，本发明的模具10、100、200或模具辊30可由一种或多种高强度材料构成。合适材料的一些实例包括铝、黄铜、硬化钢、不锈钢、青铜、铁、压铸锌等。不锈钢包括含有足够铬以提供相同耐腐蚀性的钢，通常含有至少约10重量％的铬。例如，所用的不锈钢可选自包括309、414、440和446型的系列。
本发明的模具10、100、200或模具辊30也可以使用高耐磨性和热强度合金构成，例如基于co、ni或mo的合金。实例包括锌、镁、铝、黄铜或青铜合金，其具有优异的硬度物理性能和高抗拉强度。
在一些其他方面，本发明的模具10、100、200，特别是当多个模具10、100、200在模具辊30上时，适合与2016年2月22日提交的美国专利申请第15/049,961号(其通过引用并入本文)的多流体注射泵和填充楔一起使用。多流体注射泵可用于将不同的填充材料注射到由本发明的模具10、100、200生产的相同软凝胶囊的不同腔室14’、16’中。
适合与模具10、100、200一起使用以生产软胶囊的凝胶带可以由明胶或水溶性纤维素衍生物制得，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，其被批准用于药品和食品。用于凝胶带的其他合适的凝胶材料包括可食用的海藻衍生的聚合物，例如海藻酸钠(e401)、藻酸丙二醇酯(e405)或琼脂-琼脂(e406)。一些合适的纤维素衍生物为羟丙基纤维素(e463)和甲基乙基纤维素(e465)。
用于凝胶带的其他合适的凝胶材料包括果胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、藻酸盐、聚己内酯和凝胶化淀粉基材料。凝胶带可以涂有阿拉伯树胶，果胶，藻酸盐或海藻酸钠以改变它们的性质。例如，阿拉伯树胶、果胶和藻酸盐均对凝胶带(即胶囊壳)的凝胶溶解度具有轻微的延迟作用，作用的程度根据涂层厚度而变化。此外，果胶和藻酸盐均可以例如与钙交联，以使凝胶带(即胶囊壳)对ph敏感，使得它不会溶解在口中，但会溶解在ph较低的胃中。合适的凝胶材料和涂层材料的更多实例在wo97/35537和wo00/27367中给出，其公开内容通过引用整体并入本文。
在一些方面，适用于制备可通过旋转工艺密封的膜的任何材料均可用于本发明。
本发明的模具10、100、200适于制备具有两种或更多种不相容的药物制剂的软胶囊。药物制剂中的活性成分可能彼此不相容，或者一种制剂的活性成分可能与另一种制剂中的赋形剂不相容，或者药物制剂可能具有彼此不相容的赋形剂。将两种或更多种药物制剂包封在分离的腔室14’、16’中使得能够在同一软胶囊中递送药物制剂。
具有两种或更多种药物制剂的多腔室软胶囊可以提供组合的或甚至协同的治疗效果。药物制剂的分隔在配制各种活性成分方面提供了很多需要的灵活性，而不管它们的相容性怎样。此外，不相容的赋形剂可以用于相同的软胶囊中。这还提供了在同一软胶囊中包封具有不同释放曲线的药物制剂的能力。例如，软胶囊的一个腔室14’中的一种药物制剂可以是速释制剂，而同一软胶囊的另一个腔室16’中的药物制剂可以为缓释制剂。
在一些方面，多腔室软胶囊胶囊允许半剂量给药，这是动物保健中的重要需求，因为动物的大小可以显著变化。例如，狗可以超过一百磅重，或者少至几磅，由本发明的模具10、100、200生产的多腔室软胶囊可具有半剂量，或甚至四分之一剂量。
除药物制剂外，本发明的模具10、100、200还适用于制备含有两种或更多种用于单次使用的化妆品的多腔室软胶囊。包封的化妆品可以为洗剂、霜剂或糊剂形式。这些产品可以是无水的、含水的或乳液形式的。乳液形式可以为水包油或油包水乳液。
化妆品通常含有惰性媒介或载体、以及活性成分或性能成分。载体的量可以为总填充材料重量的约5％至约99％、或约25％至约80％。
各种类型的活性成分可存在于化妆品中。活性成分被定义为除润肤剂以及仅仅改善填充材料的物理特性的成分之外的皮肤或毛发有益剂。化妆品中活性成分的非限制性实例包括防晒剂、鞣剂(tanningagent)、皮肤抗皱剂、去头屑剂、抗痤疮剂和头发生长刺激剂。
防晒剂包括通常用于阻挡紫外线的那些材料。示例性化合物包括4-氨基苯甲酸(paba)、肉桂酸酯和水杨酸酯的衍生物。可以使用甲氧基肉桂酸辛酯和2-羟基-4-甲氧基苯甲酮(也称为氧苯酮)的一些实例。防晒产品中使用的防晒剂的精确的量可以根据太阳紫外线辐射所需的防护程度而变化。
鞣剂是能够通过化学反应使皮肤着色的材料；特别是，使皮肤变暗，使其类似于通过将一个人的皮肤暴露于太阳光线(即晒黑)而实现的变暗效果。鞣剂的一些实例包括二羟基丙酮(dha)、赤藓酮糖及其衍生物。类似地，咪唑和咪唑衍生物可以是优选的并且也可以使用。
抗皱剂可以为2-羟基链烷酸、前列腺素、视黄酸、神经酰胺及其衍生物。
去头屑剂是有效治疗头皮屑和/或与其相关的症状的化学品。抗头皮屑剂是本领域熟知的(参见例如us2004/0202636(特别是第0041-0053段)；us2003/0003070(特别是第007段)；和美国专利号6,284,234(特别是第13栏第14-33行))。示例性的去头屑剂包括但不限于吡啶硫酮盐，例如吡啶硫酮钙、镁、钡、锶、锌和锆盐；唑类，例如氯咪巴唑、酮康唑和伊曲康唑；吡罗克酮乙醇胺盐(octopirox)；十一碳烯酸；十一碳烯酰胺丙基甜菜碱；煤焦油(露得清t/凝胶)；唾液酸(ionilt)；硫化硒(selsunblue)；茶树油、及其混合物。
抗痤疮剂是任何化学和/或生物制剂(即抗微生物肽)，当在痤疮部位局部给药时，其导致与寻常痤疮的上皮病症相关的症状的明显减少。示例性的抗痤疮剂包括水杨酸、硫、乙醇酸、丙酮酸、间苯二酚、n-乙酰半胱氨酸、吡啶甲酸、吡啶甲酸衍生物、吡啶甲酸类似物、过氧化苯甲酰和类维生素a，例如视黄酸及其衍生物(例如，顺式和反式、酯类)。
头发生长刺激剂可包括苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethomumchloride)、苯酚、雌二醇、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、叶绿素衍生物、胆固醇、水杨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、红辣椒酊、苄基酯(benzylmcotmate)、d,l-薄荷醇、薄荷油、泛酸钙、泛醇、蓖麻油、桧木醇(hmokitiol)、泼尼松龙、间苯二酚(resorcmol)、单醣类(monosacchandes)和酯化的单醣类(estenfiedmonosacchandes)、蛋白激酶c酶的化学活化剂、糖胺聚糖链细胞摄取抑制剂、糖苷酶活性抑制剂、糖胺聚糖抑制剂(glycosarmnoglycanaseinhibitors)、焦谷氨酸酯、己糖酸(hexosaccharideacid)或酰化的己糖酸(acylatedhexosacchancacid)、芳基取代的乙烯和n-酰化的氨基酸。
维生素也可以包括在化妆品中，例如维生素a棕榈酸酯(棕榈酸视黄酯)和维生素e亚油酸酯(生育酚亚油酸酯)。也可以使用维生素a和e的其他酯。
许多化妆品，尤其是含有水的化妆品，通常通过使用防腐剂理想地包括一些防止潜在有害微生物生长的保护作用。合适的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐和各种季铵化合物。特别是防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、咪唑烷基脲、脱羟基乙酸钠和苄醇。
粉末可以掺入包封在多室软胶囊中的化妆品中。示例性粉末包括白垩、滑石、漂白土(fullersearth)、高岭土、淀粉、蒙脱石粘土、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱土、水合硅酸铝、煅制氧化硅、辛烯基琥珀酸淀粉酯铝、以及它们的混合物。
在一些其他方面，本发明的模具10可用于生产含有药物制剂和膳食补充剂、或两种不同的膳食补充剂、或不同的环氧体系、或不同的多组分聚氨酯体系的多腔室软胶囊。膳食补充剂可以为维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、蛋白质、氨基酸、草药和健美补品。膳食补充剂的具体实例包括铁、钠、钙、镁、碳水化合物、蛋白质、糖(葡萄糖)、锌、钼、铜、钾、锰、氯化物、碳酸氢盐和碳酸盐、铝、砷、溴、镉、铬、氯、钴、氟、碘、锰、钼、镍、磷、硒、硅、钒、锌、氨基酸、维生素a、维生素d、维生素e、维生素k、维生素c、维生素b复合物、硫胺素(维生素b1)、核黄素(维生素b2)、烟酸(维生素b3)、吡哆醇(维生素b6)、生物素、泛酸和泛硫乙胺、叶酸、维生素b12、“非官方”b族维生素，包括胆碱和肌醇、维生素p(生物类黄酮)和其他重要营养素、以及各种顺势疗法/替代物质。
封装在不同腔室中的环氧树脂体系可用于工业应用，其中环氧体系被混合并且将发生反应以产生所需产物。例如，通过在一个腔室中加入环氧树脂和在第二腔室中加入硬化剂或固化剂，可以在多腔室软胶囊中包含双组分环氧体系。
在一些实施方案中，环氧树脂包含可固化的环氧化物，例如多元酚的液体聚缩水甘油醚。在某些实施方案中，环氧树脂包括单环氧化物和聚环氧化物。单环氧化物的实例包括环氧丙烷、烯丙基缩水甘油醚、苯基缩水甘油醚、五氯苯基缩水甘油醚、四溴苯基缩水甘油醚和甲基丙烯酸缩水甘油酯。聚环氧化物每平均分子量可具有平均大于1.0个1,2-环氧基团。本文可以使用的聚环氧化物中有多酚的聚缩水甘油醚，例如双酚a。这些可以通过例如在碱存在下用表氯醇或二氯丙醇醚化多酚来实现。酚类化合物可以为2,2-双(4-羟基苯基)丙烷、4,4'-二羟基苯甲酮、1,1-双(4-羟基苯基)乙烷、2,2-双(4-羟基-叔丁基苯基)丙烷、双(2-羟基萘基)甲烷或1,5-二羟基萘。多酚也可以为酚醛清漆树脂。
在一些实施方案中，硬化剂或固化剂为胺基硬化剂或固化剂，其为具有伯氨基或仲氨基官能团的化合物。合适的固化剂的实例包括二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、异佛尔酮二胺、二氨基二苯基甲烷、二氨基二苯基砜、聚酰胺、双氰胺、六氢邻苯二甲酸酐、甲基四氢邻苯二甲酸酐、甲基纳迪克酸酐、叔胺、咪唑和三氟化硼的胺络合物。
然而，应该理解，尽管在前面的描述中已经阐述了本发明的许多特征和优点以及本发明的结构和功能的细节，但是公开内容仅是说明性的，可以在本发明原理内对细节(特别是部件的形状、尺寸和布置方面)进行改变，所述改变可以在由表述所附权利要求的术语的广泛一般含义所表示的整个范围内进行。
以下通过本发明的方法制备的软凝胶胶囊的实例是说明性而非限制性的。通常在本领域中遇到的并且对于本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的其他合适的修改和调整也在本发明的范围内。
实施例1
制备图5的模具10并用于制备包封peg400/peg400(聚乙二醇400/聚乙二醇400)组合制剂的双腔室软明胶胶囊，每种制剂具有视觉上分离的两种填充材料(图16)。顺利地制备亲水/亲脂性软胶囊。将软胶囊干燥约4天，并且胶囊的两侧具有9n范围内的硬度值。在干燥后没有发现软胶囊的外观问题。例如，没有观察到软胶囊的泄漏。腔室之间也没有泄漏，证实屏障密封件按预期起作用。总的来说，软胶囊具有“常规”生产的软胶囊的所有正常特性。
实施例2
模具10用于生产双腔室软胶囊，其中一个腔室14’、16’含有
实施例3
制备图10的模具100并用于生产用于化妆品工业的具有扭旋盖25’的软胶囊。成功制备了软胶囊(图17)。测试了扭旋盖25’和两个腔室14’、16’中的内容物的应用(图18)。本发明的模具100满足化妆品工业对生产含有两种或更多种化妆品的单次使用软胶囊的要求。
实施例4
本发明的模具100用于制备具有两个腔室的软胶囊，软胶囊分别包封视黄醇和维生素c。视黄醇和维生素c是已知的不相容成分。
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