用于治疗眼科病况的组合物和方法与流程

本国际申请要求2017年9月28日提交的美国临时申请号62/564,595和2016年9月28日提交的美国临时申请号62/400,955的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。发明背景由眼球及其附件(即眼球外部的结构，包括眼眶、眼肌、眼睑、睫毛、结膜和泪器)构成的眼睛可能受到许多病理状况的影响。其中突出的是：a)炎性病况，包括干眼病、术后炎症、结膜炎、睑缘炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、巩膜炎和角膜炎；b)视网膜病况，包括黄斑囊样水肿和糖尿病性视网膜病变；c)眼睛的机械创伤和化学伤害；和d)杂病，例如翼状胬肉。疼痛是眼部疾病的常见表现，通常需要局部镇痛药来对其进行控制。干眼病(ded)是一种常见病症，影响约六分之一的人(人口的15％)，尤其是年长于40岁的那些人。在世界的关键地区，有超过6亿患有中度和重度ded的患者。这些个体中的一些患有干燥综合征。绝经后年龄段的女性占干眼人口的另一部分。ded可能会以不同的严重程度折磨个体。在轻微的情况下，患者可能会经历灼热，干燥感和其他眼部不适症状。在严重的情况下，视力可能会严重受损。可引起ded的疾病包括riley-day综合征、shy-drager综合征、干燥综合征、结节病、淀粉样变性、放射疗法后遗症、兔眼、维生素a缺乏症、stevens-johnson综合征、眼天疱疮、热或化学灼伤、碘苷(idu)和青光眼治疗剂的药物毒性、眼弦赤烂(marginalblepharitis)、硷板腺炎、眼内手术后遗症、隐形眼镜感染、糖尿病性角膜上皮病变(diabeticcornealepitheliopathy)、vdt操作导致的干眼等。虽然ded可能具有各种不相关的致病原因，但是所有这些都具有共同作用，眼部泪膜的破坏，暴露的外眼表的脱水和随后的损伤。患有称为干燥综合征的系统性自身免疫疾病的个体通常患有严重的干眼。在该疾病中，泪腺的炎症损害正常的分泌过程，导致泪膜的异常。眼表的变化包括各种炎症介质的产生和积累。ded的先前疗法包括姑息剂，例如人工泪液制剂，和药物，例如局部皮质类固醇、局部类视黄醇(例如维生素a)、口服毛果芸香碱和局部环孢菌素。一般来说，姑息疗法能够提供ded某些症状的短期缓解，但需要经常将姑息产品应用于眼睛以维持这种缓解，因为这些产品通常不会消除干眼病况的生理来源。这些药物疗法在治疗干眼病况方面取得的成功有限，通常归因于药物无法消除或减少干眼病况的根本原因，来自威胁患者整体眼部健康或导致患者依从性差的药物的副作用，或这些因素的组合。例如，某些糖皮质激素比这一类中的其他化合物具有更高的升高眼内压(“iop”)的可能性。一种这样的化合物泼尼松龙是一种非常有效的眼部抗炎剂，其比具有中度眼部抗炎活性的氟米龙具有更大的升高iop的倾向。随着时间的推移，与局部眼科使用糖皮质激素相关的iop升高的风险增加。换句话说，长期(chronic或long-term)使用这些药剂会增加iop显著升高的风险。另外，在患有眼睛感染的患者中施用糖皮质激素可以增强对眼睛的感染性损伤。与需要大约几周的短期疗法的细菌感染或与物理创伤相关的急性眼部炎症不同，干眼病况需要治疗延长的时间段，通常是数月或更长时间。皮质类固醇的这种长期使用显著增加了iop升高的风险。持续使用皮质类固醇通常会增加白内障形成的风险。尽管手术技术有许多进步，但是可能持续存在的白内障和其他类型的眼睛手术后的炎症仍然是不期望的结果。传统上使用皮质类固醇和非甾体类抗炎药(nsaid)来预防性以及术后治疗这种眼部炎症。然而，当用于治疗术后眼睛炎症和疼痛时，皮质类固醇和nsaid均存在显著的安全性担忧。葡萄膜炎由葡萄膜的炎症和组织破坏引起，具有多种病因，并且可导致严重的并发症。葡萄膜炎通常用作为局部滴眼剂或作为口服疗法的皮质类固醇治疗，两者都涉及显著的副作用。葡萄膜炎的治疗需要安全和有效的抗炎剂。黄斑囊样水肿是由于正常血-视网膜屏障的破坏导致的黄斑的视网膜增厚；这导致视网膜细胞内空间内的流体积累。视力丧失发生自视网膜增厚和流体积聚(其扭曲了光感受器的结构)。黄斑囊样水肿是发达国家中心视力丧失的主要原因。黄斑囊样水肿的药物疗法包括局部或全身nsaid和局部、眼周、全身或玻璃体内注射或植入皮质类固醇和抗vegf剂，所有这三种都具有次优的功效和显著的副作用。结膜炎是结膜的炎症或感染，其特征在于结膜血管的扩张，导致结膜的充血和水肿，通常伴有相关的分泌物。传染性病因包括病毒和细菌。过敏反应是另一个常见原因。需要控制结膜炎的炎症。在细菌性结膜炎的情况下，可能需要共同施用抗生素和抗炎剂来控制其临床表现。糖尿病性视网膜病变是指糖尿病患者中发生的视网膜变化。这些变化影响视网膜的小血管，并可能通过几种不同的途径导致视力丧失。实际上，糖尿病性视网膜病变是视力丧失的最常见原因之一。血管内皮生长因子(vegf)由缺血性视网膜分泌。vegf导致a)血管通透性增加，导致视网膜肿胀/水肿和b)血管生成-新血管形成。抑制vegf的药剂可以控制糖尿病性视网膜病变。翼状胬肉是一种常见的眼表病变，起源于睑裂内的角膜缘结膜，逐渐累及角膜。炎症和过度增殖可能是其病因的一部分。管理翼状胬肉的治疗方案范围从润滑到手术切除。由于可能复发和其他手术风险，手术切除翼状胬肉不是所选治疗。具有抗增殖和抗炎性质的药剂可以控制这种疾病。来自异物、指甲、树枝、剪纸等的机械创伤与疼痛相关，并且取决于其病因，与异物感、畏光、视力模糊和流泪相关。除润滑外，治疗还包括抗生素和止痛药，以及在具体的情况下的基质金属蛋白酶-9抑制剂和皮质类固醇。鉴于可用治疗的有效性和安全性有限，明确需要安全的镇痛药和皮质类固醇的替代品。眼睛的化学伤害有多种病因。一旦刺激性化学物质被完全去除，就可以开始上皮愈合。在伤害时从眼表释放的炎性介质引起组织坏死，新生血管形成和瘢痕形成，并吸引进一步的炎性反应物。这种炎性反应不仅抑制再上皮化，而且还增加角膜溃疡和穿孔的风险。控制炎症可以打破这种炎性循环。局部皮质类固醇用于控制炎症，但可能具有显著的副作用。因此，需要安全且可以缓解疼痛的抗炎剂以改善当前的治疗结果。还缺乏有效地为患有眼痛的患者提供镇痛的选择。疼痛可能是由眼科手术或其他病况引起的。虽然镇痛药通常是紧急施用而不是长期施用，但所涉及的剂量较高，并且可能导致包括角膜融解在内的副作用。因此，需要更有效的眼科疗法。发明概述在一个方面，本发明提供治疗患者的眼科病况的方法，所述眼科病况例如干眼病、炎症、疼痛或结膜炎，所述方法包括向患者施用式i的化合物：式i其中变量如本文所定义。在优选的实施方案中，局部例如以滴眼剂施用化合物。为了满足本领域的需要，本发明包括用于治疗眼睛及其相关结构的各种病况(即眼科病况)的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，由化合物、组合物和/或试剂盒治疗的眼科病况可包括干眼病和视网膜病变。在一些实施方案中，视网膜病变可包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、vegf视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和/或高血压性视网膜病变的疾病。在某些实施方案中，视网膜病变可以是糖尿病性视网膜病变。在一些实施方案中，本发明可包括包含或使用如本文所述的nsaid衍生物的组合物、方法或试剂盒。在一些实施方案中，nsaid衍生物可以是本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物：或其药学上可接受的盐。式iii的化合物可称为phosphosulindac(ps)。式iv的化合物可称为phosphosulindacii(ps-ii)。式iii和iv的化合物描述于美国专利号8,236,820中，其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗干眼病的组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗干眼病的组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的另外的活性剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特(lifitegrast)中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明包括用于治疗干眼病的组合物，其包含治疗有效量的式iii的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的干眼病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的干眼病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的干眼病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式iii的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗视网膜病变的组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗视网膜病变的组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的另外的活性剂和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特中的一种或多种。在一些实施方案中，抗生素可包括四环素、妥布霉素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、氧四环素、氯霉素、庆大霉素和红霉素中的一种或多种。其他抗生素包括氨基糖苷、氨苄青霉素、羧苄青霉素、头孢唑啉、头孢菌素、氯霉素、克林霉素、everninomycin、庆大霉素、卡那霉素、脂肽、甲氧西林、萘夫西林、新生霉素、噁唑烷酮、青霉素、喹诺酮、利福平、链阳霉素、链霉素、磺胺甲恶唑、磺胺、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素。在一些实施方案中，本发明包括用于治疗视网膜病变的组合物，其包含治疗有效量的式iii的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的视网膜病变的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的视网膜病变的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐和治疗有效量的另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的视网膜病变的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式iii的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的眼科病况的方法，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述方法包括向患者施用治疗有效量的具有降低的角膜融解风险的化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的具有降低的角膜融解风险的化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及增溶剂(例如，维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))，糖醇(例如甘露醇)，酸(例如硼酸)和防腐剂(例如聚季铵盐-1(polyquad))中的一种或多种。在一些实施方案中，这种制剂可用于在向眼睛局部施用后将本发明化合物(例如式iii或式iv的化合物)或其药学上可接受的盐递送至视网膜。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约0％至约25％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，约0％至约10％的甘露醇，约0％至约10％的硼酸，和约0％至约1％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计大于0.5％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及大于5％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，大于0.5％的甘露醇，大于0.5％的硼酸，和大于0.001％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计小于10％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及小于25％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，小于10％的甘露醇，小于10％的硼酸，和小于1％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约3.5%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约16%的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，约3.18%的甘露醇，约1.2%的硼酸，和约0.005%的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及胶凝赋形剂(例如结冷胶或海藻酸钠)，泊洛沙姆，增溶剂(例如，维生素etpgs)，表面活性剂，聚醚和环糊精(例如，(2-羟丙基)-β-环糊精)中的一种或多种。在一些实施方案中，这种制剂可允许在局部施用后将本发明化合物(例如式iii或式iv的化合物)或其药学上可接受的盐递送至眼睛前段。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及结冷胶，维生素etpgs和(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约0.5%至约10%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约0%至约5%的结冷胶，约0%至约20%的维生素etpgs和约0%至约20%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计大于0.5%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及大于0.1%的结冷胶，大于1%的维生素etpgs和大于5%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计小于20%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及小于5%的结冷胶，小于20%的维生素etpgs和小于20%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约2.4%至约3%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约0.5%的结冷胶，约5%的维生素etpgs和约10%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约2.4%至约3%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约0.4%的结冷胶，约10%的维生素etpgs和约5%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及海藻酸钠，维生素etpgs，(2-羟丙基)-β-环糊精，吐温(例如，吐温80)，聚(乙二醇)(peg)(例如，peg400)和聚乙二醇硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约0.5%至约10%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约0%至约5%的海藻酸钠，约0%至约20%的维生素etpgs和约0%至约20%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计大于0.5%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及大于0.1%的海藻酸钠，大于1%的维生素etpgs和大于5%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计小于10%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及小于5%的海藻酸钠，小于20%的维生素etpgs，小于20%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约3%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约1.5%的海藻酸钠，约5%的维生素etpgs、约10%的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约0％至约5％的海藻酸钠，约0％至约25％的吐温80，约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精，约0％至约20％的peg400，和约0％至约10％的聚乙二醇硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计大于0.5%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及大于1%的海藻酸钠，大于1%的吐温80，大于1%的(2-羟丙基)-β-环糊精，大于1%的peg400，和大于1%的聚乙二醇硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计小于10%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及小于5%的海藻酸钠，小于25%的吐温80，小于20%的(2-羟丙基)-β-环糊精，小于20%的peg400，和小于10%的聚乙二醇硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计3%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约1.5%的海藻酸钠，约15%的吐温80，约10%的(2-羟丙基)-β-环糊精，约10%的peg400，和约5%的聚乙二醇硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约1％至约5％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，约0.05％至约1％的克列莫佛el(f1)，和约0.5％至约5％的吐温80(f2)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约1％至约5％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)和约0.05％至约1％的克列莫佛el(f1)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约1％至约5％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)和约0.5％至约5％的吐温80(f2)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约3%至约4%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约80％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)和约0.1%的克列莫佛el(f1)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约3%至约4%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约80％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)和约1%的吐温80(f2)中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约1％至约10％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约1％至约40％的泊洛沙姆407和约1％至约20％的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计大于1％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及大于1％的泊洛沙姆407和大于1％的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计小于10%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及小于40%的泊洛沙姆407和小于20%的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约5.4%的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，以及约20%的泊洛沙姆407和约12%的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂包含本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，纳米颗粒制剂可包括聚(乙二醇)(peg)纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒制剂可包括甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)(mpeg-pla)纳米颗粒。在一些实施方案中，这种制剂可允许在局部施用后将ps递送至眼睛前段。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂包含按重量计约1％至约5％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和约90％至约98％的mpeg-pla。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含纳米颗粒制剂，所述纳米颗粒制剂包含按重量计约3％至约3.5％的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和约96.5％至约97％的mpeg-pla。在一些实施方案中，式iii和/或式iv的化合物是镇痛剂。在一些实施方案中，式iii和/或式iv的化合物是抗炎剂。在一些实施方案中，式iii和/或式iv的化合物具有降低的角膜融解风险或不会导致角膜融解(在向眼睛施用后)。附图简述图1说明兔眼的注射部位。描绘了兔的右眼及其两个泪腺以及施用cona的部位。ilg的一部分位于颧骨下方。右上角：定位坐标。图2说明注射cona之前和之后ilg前端的超声图像。注射后图像中看到的特征性低回声区证实了注射成功。图3说明cona在泪腺中诱导炎症。来自正常(naïve)和注射cona的兔的ilg前端的显微切片用h＆e染色。图4说明ps抑制兔的干眼病。如方法中那样，在两组兔中通过三组cona注射诱导ded，将所述兔用媒介物或ps处理三周并与对照正常组(n=8-10只眼睛/组)相比。与媒介物相比，ps标准化tbut，渗透压和泪液乳铁蛋白水平。ps改善了stt，但与媒介物的差异没有达到统计显著性。值=平均值±sem。图5说明ps与两种眼科nsaid对兔的ded的影响的比较。如方法中那样，每天用媒介物或ps或酮咯酸或双氯芬酸处理四组患有由cona诱导的ded的兔一周。正常组被用作对照。tbut、渗透压和stt值在基线时具有可比性。直方图描绘了第5天这三个参数的结果。将三种测试药物的结果与媒介物组的结果进行比较；显示了三个统计上显著的差异；所有其他都不显著。媒介物组值与正常组显著不同(未显示)。值=平均值±sem。图6a和6b说明ps抑制nf-κb和mapk的活化。在图6a中，通过emsa在用tnfα刺激的培养的人结膜细胞(上图)和患有cona诱导的ded并用媒介物或ps处理一周的兔的ilg(下图)中测定nf-κb活化。在图6b中，免疫印迹通过在用指定浓度的ps处理3.5小时的培养的人结膜细胞中的磷酸化来检测mapk的活化。内参照(loadingcontrol)：β-肌动蛋白。图7a和7b说明ps抑制培养的结膜细胞和具有ded的兔的ilg中的细胞因子水平。在图7a中，用ps以1xic50处理人结膜细胞24小时(在ps后2小时，将tnf-α以10ng/ml的浓度加入培养基中)。细胞因子水平通过elisa测定，并代表三个样品的平均值。在图7b中，通过elisa在如前所述患有cona诱导的ded的用媒介物或ps处理一周的兔的泪腺中测定il-1β和il-8水平。将腺体组织匀浆并对全组织裂解物进行elisa。n=8个腺体/组。值=平均值±sem。图8a和8b说明ps抑制mmp的水平和活性。在图8a中，用ps以1xic50处理人结膜细胞(在ps后2小时，将tnf-α以10ng/ml的浓度加入培养基中)。如方法中那样，通过elisa测定培养基中mmp-1的水平(n=3)。值=平均值±sem。在图8b中，如方法中那样，用媒介物或ps处理两组患有cona诱导的ded的兔1周。正常兔用作对照。通过elisa测定ilg(上图)和房水(中图)中的mmp-9水平。在正常和患有cona诱导的ded的ps或酮咯酸处理的兔(如前所述)的角膜中测定mmp活性。n=8只眼睛/组。值=平均值±sem。图9a和9b说明ps保持泪液和角膜中pge2的水平。在图9a中，在第7天在从正常兔和患有cona诱导的ded且用媒介物或ps处理1周的兔收集的泪液中，通过elisa测定pge2水平。在图9b中，进一步检查pge2水平。上图：如方法中那样，正常兔和患有cona诱导的ded且用ps或酮咯酸处理1小时的兔的泪液中的pge2水平。下图：正常兔和患有cona诱导的ded且用媒介物或ps或酮咯酸或双氯芬酸处理1周的兔的角膜组织中的pge2水平。n=8只眼睛/组。值=平均值±sem。图10说明ps的眼部镇痛作用。将一滴ps或媒介物或利多卡因施用于兔的一只眼睛(n=4/组)，并使用eshesiometer测定角膜触觉阈(ctt)。媒介物对ctt没有影响(未示出；与0值水平线重叠)。值=平均值±sem。图11说明在各种条件下绒毛尿囊膜(cam)的图像，其中ps明显降低了cam中的新血管形成。图12说明抑制患有ded的兔泪腺中的血管生成。图13说明ps抑制兔眼部炎症。在开始处理后24小时获得照片。上图：用媒介物处理的兔显示出明显的炎性反应，由于眶周水肿使他们的眼睛难以睁开。下图：ps处理的兔有很少或没有炎性反应，允许他们完全睁开眼睛。图14说明ps抑制兔中炎性细胞的数量。上图：通过白内障手术加lps在兔中诱发的显著炎性反应导致媒介物处理的兔中ah的炎性细胞数量急剧增加，这被ps阻止。数据来自图13的四只兔。个体值是每只兔两只眼睛的平均值。下图：在第5天取出的两个植入晶状体的代表性照片。来自媒介物处理的兔的晶状体显示附着有大量的细胞。在来自ps处理的兔的晶状体中可以看到很少的细胞。图15说明具有应用于金黄色葡萄球菌(s.aureus)生长的具有敏感性纸片的琼脂平板。生长抑制区是显而易见的。左氧氟沙星是测试的抗生素。详述在一些实施方案中，本发明提供治疗患者眼科病况如干眼、炎症、疼痛或结膜炎的方法，包括向患者施用式i的化合物：式i或其盐。在式i中：x1选自-o-、-s-和-nr1-；r1为h或c1-10-烷基；a选自苯基，r2为卤素原子；r3和r4各自独立地为氢或烷基；r5和r6各自独立地为氢、-oh、烷氧基、卤素、三氟烷基、卤代烷基、三氟烷氧基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；r11为-sch3、-s(o)ch3或-s(o)2ch3；b为未取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或为被一个或多个x2取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；每个x2独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-cn、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-orr、-so2rd、-nrbrc、-c(=o)ra、-c(=o)ora或；ra每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；rb和rc每次出现时独立地选自氢、羟基、so2rd、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；rd每次出现时独立地选自氢、-n(re)2、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；rr为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或酰基；和d为。在一些实施方案中，r3、r4、r5和r6各自为氢、卤素、c1-c6烷基或c1-c6环烷基。在一些优选实施方案中，a选自：。在一些实施方案中，b为或c1-c10亚烷基；其中r7为c1-c3烷基，优选甲基；和r8为h、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基或卤素，优选h。在一些优选实施方案中，b为-(ch2)4-。在一些实施方案中，x2为。在优选实施方案中，x2上的两个ra取代基是相同的。优选地，x2上的两个ra取代基是具有1-3个碳原子的烷基基团。在一些特别优选的实施方案中，x2上的两个ra取代基是乙基基团。在某些优选实施方案中，d上的两个ra取代基是相同的。优选地，d上的两个ra取代基是具有1-3个碳原子的烷基基团。在一些特别优选的实施方案中，d上的两个ra取代基是乙基基团。在本发明的一些实施方案中，a为：。在本发明的一些实施方案中，a为：；其中r11为-sch3、-s(o)ch3或-s(o)2ch3，优选s(o)ch3。在一些实施方案中，式i的化合物是phospho-sulindaci(ps)或phospho-sulindacii(ps-ii)：。在一些优选实施方案中，式i的化合物是ps。在本发明的一些实施方案中，a为：。在一些实施方案中，式i的化合物是phosphovalproicacid：。在一些实施方案中，本发明提供了治疗患者眼科病况如干眼、炎症、疼痛或结膜炎的方法，包括向患者施用us2009/0099137a1、us2013/0225529a1和us2014/0315834中公开的一种或多种化合物，所述专利各自的全部内容通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，本发明提供了治疗患者眼科病况如干眼、炎症、疼痛或结膜炎的方法，包括向患者施用式ii的化合物：a-d-y式ii或其盐。在式ii中：a选自a1-a38：d选自d1-d10：n=0-10且优选1-6。y选自y1-y4：其中m=1-100且优选30-50；和ra在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；下表列出了式ii的示例性化合物：在一些实施方案中，式i的化合物是以下之一：使用方法nsaid不用于治疗ded有两个原因：第一，没有证据表明它们是有效的；第二，它们与禁止的眼部副作用有关，最明显的是角膜融解。实际上，在ded患者中禁用nsaid。局部眼科nsaid最危险的并发症是角膜融解。角膜融解是角膜上皮严重受损或丧失并伴有角膜基质(其主要由胶原组成)变薄的病况。基质的逐渐变薄可能导致眼睛穿孔，这可能通过严重屈光不正导致视力丧失，甚至由于随后的并发症如感染导致眼睛本身丧失。角膜融解通常发生在眼部手术后以及炎症或其他角膜表面损伤的情况下。然而，角膜融解也可以在安静的眼睛中发生。一般地，所有意见领袖都建议在眼科中使用nsaid时要特别小心，不建议将其用于ded，因为角膜融解的风险因角膜已被ded损害而增加。一般而言，本文所述的化合物(例如，式i的化合物，式ii的化合物和化合物1-136)是nsaid衍生物和其他化合物。例如，ps是nsaid舒林酸的衍生物。因此，人们会预期它在ded的治疗中也是禁忌的，尤其是因为它可以通过角膜羧酸酯酶容易地水解成nsaid舒林酸，而nsaid舒林酸又转化为其活性代谢物舒林酸硫化物和舒林酸砜化物。然而，ps在治疗ded方面是有效的也是安全的。特别地，当以有效治疗ded的剂量和时间段施用时，ps不会引起角膜融解。ps作为眼痛的镇痛剂也是有效且安全的。在一些实施方案中，本发明提供治疗患者眼科病况的方法，包括向患者施用一定剂量的本文所述化合物之一。在一些实施方案中，该化合物是式i的化合物。在一些实施方案中，该化合物是式ii的化合物。在一些实施方案中，该化合物选自化合物1-120。在一些实施方案中，该化合物选自化合物121-136。根据某些实施方案，眼科病况是干眼病、疼痛或炎症，眼部手术后的疼痛和/或炎症，结膜炎，葡萄膜炎，黄斑囊样水肿，糖尿病性视网膜病变，干燥综合征，翼状胬肉或眼睛的机械创伤或化学伤害。在某些实施方案中，如本文所述选择剂量。在某些实施方案中，剂量为至少0.75mg，至少1.5mg，至少2mg，至少3mg或至少4mg。在一些实施方案中，剂量不超过0.75mg，不超过1.5mg，不超过2mg，不超过3mg，或不超过4mg。在一些实施方案中，剂量是镇痛剂量。在一些实施方案中，剂量是小于镇痛剂量的抗炎剂量，即剂量有效治疗干眼病，但不提供镇痛作用。在一些实施方案中，剂量足以治疗眼科病况，但不提供镇痛或抗炎活性。在优选的实施方案中，剂量不会引起角膜融解。施用步骤可以通过本领域技术人员已知的任何适当的递送方法进行。在某些实施方案中，施用步骤包括将化合物局部施用于眼睛表面，通过直接注射将化合物递送至眼睛后部，将化合物注射到泪腺中，或将化合物沉积在眼睛内。可配制该化合物以用于以本领域技术人员已知的任何眼部制剂施用。例如，可以将化合物配制成滴眼剂、可注射制剂、软膏、喷雾、凝胶或缓释制剂。在一些实施方案中，制剂包含0.3重量％的化合物。在一些实施方案中，制剂包含0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%或5.0%的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含0.5％的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含2.0％的化合物。在一些实施方案中，施用步骤包括施用两滴制剂。在一些实施方案中，该方法包括在一天内重复施用步骤两次、三次或四次。在一些实施方案中，液滴的尺寸为10-100μl。液滴尺寸可以是约10μl、约20μl、约30μl、约40μl、约50μl、约60μl、约70μl、约80μl、约90μl或约100μl。在一些实施方案中，该方法包括每天至少一次重复施用步骤，持续2天、7天或14天。在一些实施方案中，本发明提供治疗ded的方法，包括施用治疗有效剂量的本文所述化合物之一。ded可以例如涉及与眼部手术相关的眼部炎症和/或疼痛；葡萄膜炎或结膜炎；黄斑囊样水肿或糖尿病性视网膜病变；翼状胬肉；或眼睛的机械创伤或化学伤害。在优选的实施方案中，化合物例如以滴眼剂局部施用。在一些实施方案中，ded的治疗有效剂量为至少0.75mg，至少1.5mg，或至少2mg。在一些实施方案中，ded的治疗有效剂量不超过0.75mg，不超过1.5mg，或不超过2mg。在一些实施方案中，剂量是小于镇痛剂量的干眼病剂量，即剂量有效治疗干眼病，但不提供镇痛作用。在优选的实施方案中，式i的化合物是ps。在一些实施方案中，本发明提供治疗ded的方法，包括向哺乳动物的眼睛施用一滴式i的化合物的制剂，其中所述制剂包含小于10重量％的式i的化合物。在一些实施方案中，所述制剂包含0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、8.5%、9.0%、9.5%或10%的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含0.5％的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含2.0％的式i的化合物。在一些实施方案中，制剂包含小于10.0%、小于9.5%、小于9.0%、小于8.5%、小于8.0%、小于7.5%、小于7.0%、小于6.5%、小于6.0%、小于5.5%、小于5.0%、小于4.5%、小于4.0%、小于3.5%、小于3.0%、小于2.5%、小于2.0%、小于1.9%、小于1.8%、小于1.7%、小于1.6%、小于1.5%、小于1.4%、小于1.3%、小于1.2%、小于1.1%、小于1.0%、小于0.9%、小于0.8%、小于0.7%、小于0.6%、小于0.5%、小于0.4%、小于0.3%、小于0.2%或小于0.1%的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含小于0.5％的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含小于0.2％的式i的化合物。在一些实施方案中，该方法包括施用两滴制剂。在一些实施方案中，该方法包括在一天内重复施用步骤两次、三次或四次。在一些实施方案中，液滴的尺寸为10-100μl。液滴尺寸可以是约10µl、约20µl、约30µl、约40µl、约50µl、约60µl、约70µl、约80µl、约90µl或约100µl。在一些实施方案中，该方法包括每天至少一次重复施用步骤，持续2天、7天或14天。在一些实施方案中，本发明提供治疗眼部疼痛或炎症的方法。在一些实施方案中，眼部疼痛或炎症的治疗有效剂量为至少2.0mg，至少3.0mg，或至少4.0mg。在一些实施方案中，眼部疼痛或炎症的治疗有效剂量不超过2.0mg，不超过3.0mg，或不超过4.0mg。眼部疼痛或炎症可以是眼痛或急性炎症，并且可以由眼睛手术(例如，白内障手术)引起。在优选的实施方案中，式i的化合物是ps。在一些实施方案中，本发明提供治疗眼部疼痛或炎症的方法，包括向哺乳动物眼睛施用一滴式i的化合物的制剂，其中所述制剂包含0.3重量％的式i的化合物。在一些实施方案中，制剂包含0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%或5.0%的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含0.5％的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含2.0％的式i的化合物。在一些实施方案中，该方法包括施用两滴制剂。在一些实施方案中，该方法包括在一天内重复施用步骤两次、三次或四次。在一些实施方案中，液滴的尺寸为10-100μl。液滴尺寸可以是约10µl、约20µl、约30µl、约40µl、约50µl、约60µl、约70µl、约80µl、约90µl或约100µl。在一些实施方案中，该方法包括每天至少一次重复施用步骤，持续2天、7天或14天。在一些实施方案中，本发明提供治疗结膜炎的方法，例如过敏性结膜炎。在一些实施方案中，结膜炎的治疗有效剂量为至少2.0mg，至少3.0mg，或至少4.0mg。在一些实施方案中，结膜炎的治疗有效剂量不超过2.0mg，不超过3.0mg，或不超过4.0mg。结膜炎可以是过敏性结膜炎、病毒性结膜炎或细菌性结膜炎。在优选的实施方案中，式i的化合物是ps。在一些实施方案中，本发明提供治疗结膜炎的方法，包括向哺乳动物眼睛施用一滴式i的化合物的制剂，其中所述制剂包含0.3重量％的式i的化合物。在一些实施方案中，制剂包含0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%或5.0%的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含0.5％的式i的化合物。在一些优选的实施方案中，制剂包含2.0％的式i的化合物。在一些实施方案中，该方法包括施用两滴制剂。在一些实施方案中，该方法包括在一天内重复施用步骤两次、三次或四次。在一些实施方案中，液滴的尺寸为10-100μl。液滴尺寸可以是约10µl、约20µl、约30µl、约40µl、约50µl、约60µl、约70µl、约80µl、约90µl或约100µl。在一些实施方案中，该方法包括每天至少一次重复施用步骤，持续2天、7天或14天。在一些实施方案中，本发明提供治疗黄斑囊样水肿或糖尿病性视网膜病变的方法，包括施用治疗有效剂量的本文所述化合物之一。可以如本文所述选择剂量。在这些实施方案中，化合物可以局部施用于眼睛表面，通过直接注射递送到眼睛后部，或者以缓释制剂的形式沉积在眼睛内。在一些实施方案中，本发明提供治疗干燥综合征的方法，包括施用治疗有效剂量的本文所述化合物之一。可以如本文所述选择剂量。在这些实施方案中，化合物可局部施用于眼睛表面，通过应用于泪腺附近的皮肤施用于泪腺，通过直接注射至泪腺施用，沉积到泪腺中或泪腺附近(优选以缓释制剂配制)。在一些实施方案中，本发明提供治疗翼状胬肉的方法，包括施用治疗有效剂量的本文所述化合物之一。可以如本文所述选择剂量。在这些实施方案中，化合物可以例如以滴眼剂制剂、软膏或喷雾施用于眼睛的表面；或通过显微注射到翼状胬肉施用。在一些实施方案中，本发明提供治疗眼睛的机械创伤或化学伤害的方法，包括施用治疗有效剂量的本文所述化合物之一。可以如本文所述选择剂量。在这些实施方案中，化合物可例如以滴眼剂制剂、软膏、喷雾或合适的缓释制剂局部施用于患处。本文所述的化合物和组合物可用于治疗眼睛疾病的方法中。在一些实施方案中，通过本文描述的化合物、组合物、方法和试剂盒治疗的眼睛疾病包括干眼病和视网膜病变。在一些实施方案中，视网膜病变可包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、vegf视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和/或高血压性视网膜病变的疾病。在某些实施方案中，视网膜病变可以是糖尿病性视网膜病变。干眼病(ded)是眼表的多因素疾病，其特征在于泪膜的体内平衡丧失并伴有眼部症状。由于以下三个原因中的一个或多个，ded中的泪膜是异常的：泪液产生减少；泪液蒸发增加；或泪液的粘液或脂质是异常的。ded的临床表现的严重程度可以从非常轻微变化到降低其执行需要视觉注意的活动(例如阅读和驾驶)的能力的程度，严重影响患者的生活质量。鉴于其在世界范围内的分布以及缺乏单一的确定性测试或其诊断标准的共识，ded的患病率数据各不相同。其患病率的最佳估计值为15％(女性为17.9％，男性为10.5％)；一些作者认为甚至15％也是低估的。ded是一种炎性疾病，其发病机理正在广泛研究中。例如，泪腺功能障碍，慢性刺激性应激或全身性自身免疫性疾病可导致眼部炎症。炎症又导致负责泪液分泌的细胞功能障碍或死亡，从而形成恶性循环，无论起始损伤如何，都会导致眼表疾病。ded炎性过程的重要促成因素是：(1)活化促炎细胞因子；泪液高渗透压，其通过mapk刺激炎性介质；(2)基质金属蛋白酶(mmp)，其裂解角膜上皮基底膜的组分和紧密连接蛋白；(3)趋化因子，其募集附近的应答细胞；和(4)t细胞，其可以通过吸引炎性细胞来放大级联，例如在干燥综合征中。ded的治疗取决于其临床严重程度。非常轻微疾病的症状通常用人工泪液治疗，其提供部分缓解但不抑制炎症。用免疫抑制剂环孢菌素，最近批准的整合蛋白拮抗剂立他司特，泪点塞或很少用的皮质类固醇管控晚期疾病。非甾体类抗炎药(nsaid)在des中没有作用。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的干眼病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，化合物可以是式iii的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗干眼病的方法可包括施用治疗有效量的另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特中的一种或多种。糖尿病性视网膜病变是指糖尿病患者中发生的视网膜变化。这些变化影响视网膜的小血管，并可能通过几种不同的途径导致视力丧失。定义为涉及黄斑的视网膜增厚和水肿的黄斑水肿可发生在糖尿病性视网膜病变的任何阶段。糖尿病性视网膜病变是视力丧失的最常见原因之一。血管内皮生长因子(vegf)由缺血性视网膜分泌。vegf导致(a)血管通透性增加，导致视网膜肿胀/水肿和(b)血管生成-新血管形成。抑制vegf的药剂可以控制糖尿病性视网膜病变。除糖尿病性视网膜病变外，其他一些眼部疾病的特征在于主要依赖于vegf的异常血管现象。鉴于vegf在这些病症中的作用，控制vegf是一种其预防和治疗方法。其中突出的是年龄相关性黄斑变性(amd)，一种视网膜中央部分(黄斑)的退行性疾病，主要导致中心视力丧失。诸如驾驶、阅读、看电视和执行日常生活活动的活动都需要中心视力。出于临床目的，amd被分类为干性(萎缩性)或湿性(新生血管性或渗出性)。湿性amd，也称为脉络膜新生血管形成，其特征在于异常血管生长到视网膜下空间，其通常来自脉络膜循环，而不经常来自视网膜循环。这些异常血管泄漏，导致视网膜下积液和/或视网膜下方的血液的积聚。视网膜静脉阻塞(rvo)是全世界老年人视力丧失的重要原因。rvo的一个重要组分(也是该实体的治疗靶标)是其影响视力的继发性并发症，包括黄斑水肿、视网膜新生血管形成和前段新生血管形成。vegf在这些决定视力的并发症中起着至关重要的作用。严重(缺血性)视网膜中央静脉阻塞的患者通常在诊断的最初几个月内患新生血管性青光眼的风险特别高，并且在此期间应至少每月观察一次前段新生血管形成的发展。实际上，患有严重(缺血性)视网膜中央静脉阻塞的患者对于新生血管性青光眼具有特别高的风险，并且观察到接近发展前段新生血管形成。假设rvo患者中的vegf抑制剂通过降低血管通透性来限制黄斑水肿和改善视力。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的糖尿病性视网膜病变的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本发明化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括治疗需要其的患者的眼科病况的方法，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，该方法包括向患者施用治疗有效量的具有降低的角膜融解风险的化合物，例如式iii或式iv的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，该组合物包含治疗有效量的具有降低的角膜融解风险的化合物，例如式iii或式iv的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，化合物可以是式iii的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，治疗糖尿病性视网膜病变的方法可包括施用治疗有效量的另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特中的一种或多种。在一些实施方案中，抗生素可包括四环素、妥布霉素、金霉素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素中的一种或多种。其他抗生素包括氨基糖苷、氨苄青霉素、羧苄青霉素、头孢唑啉、头孢菌素、氯霉素、克林霉素、everninomycin、庆大霉素、卡那霉素、脂肽、甲氧西林、萘夫西林、新生霉素、噁唑烷酮、青霉素、喹诺酮、利福平、链阳霉素、链霉素、磺胺甲恶唑、磺胺、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素。在一些实施方案中，抗生素可包括硫酸新霉素或硫酸多粘菌素b。在一些实施方案中，本文所述的方法可包括施用用于治疗眼科病况的另外的化合物，所述另外的化合物可包含美国专利号8,236,820和/或美国专利申请号2009/0099137、2013/0225529和2014/0315834中公开的一种或多种化合物，其全部内容通过引用并入本文。可以使用本领域已知的各种动物模型测试本文所述的方法、化合物和化合物组合在治疗、预防和/或管控所示疾病或病症中的功效。定义除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文所述的与化学，细胞和组织培养，分子生物学，细胞和癌症生物学，神经生物学，神经化学，病毒学，免疫学，微生物学，药理学，遗传学和蛋白质和核酸化学相关的命名法及其技术是那些在本领域中众所周知的和常用的。如本文所用，术语“施用(administer、administration或administering)”是指(1)根据本公开，由健康从业者或其授权代理人或根据他或她的指示提供、给予、给药和/或开处方；和/或(2)根据本公开，由哺乳动物投入、摄取或消耗。如本文所用，术语“共同施用(co-administration或co-administering)”，“与......组合施用(administeredincombinationwith或administeringincombinationwith)”和“同时(simultaneous或concurrent)”包括向对象施用两种或更多种活性药物成分，使得两种活性药物成分和/或其代谢物同时存在于对象中。共同施用包括在单独的组合物中同时施用，在单独的组合物中在不同时间施用，或在其中存在两种或更多种活性药物成分的组合物中施用。在单独的组合物中同时施用和在其中存在两种药剂的组合物中施用是优选的。术语“具有降低的角膜融解风险的化合物”是指在大约相同的剂量下与已知引起角膜融解的nsaid(例如，双氯芬酸(参见例如julianne,c.等人“cornealmeltingassociatedwithuseoftopicalnonsteroidalanti-inflammatorydrugsafterocularsurger,”(2000)118:1129-1132))相比，在被治疗的患者中不太可能引起角膜融解的化合物。本发明的化合物，例如式(iii)和式(iv)的化合物是具有降低的角膜融解风险的化合物。术语“活性药物成分”和“药物”包括本文所述的化合物，更具体地，包括由式(iii)或式(iv)描述的化合物。术语“体内”是指发生在对象体内的事件。术语“体外”是指发生在对象体外的事件。体外测定包括其中使用活细胞或死细胞的基于细胞的测定，并且还可以包括其中不使用完整细胞的无细胞测定。术语“有效量”或“治疗有效量”是指如本文所述的化合物或化合物组合的量，该量足以实现预期应用，包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)，或被治疗的对象和疾病状况(例如，对象的体重、年龄和性别)，疾病状况的严重程度，施用方式等而变化，本领域普通技术人员可以容易地确定所述治疗有效量。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答(例如，减少血小板粘附和/或细胞迁移)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物，要遵循的给药方案，化合物是否与其他化合物组合施用，施用时机，待施用的组织以及其中携带化合物的物理递送系统而变化。本文使用的术语“治疗效果”包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病况的进展，或其任何组合。术语“qd”、“qd”或“q.d.”表示每天一次(quaquedie、onceaday或oncedaily)。术语“bid”、“bid”或“b.i.d.”表示每天两次(bisindie、twiceaday或twicedaily)。术语“tid”、“tid”或“t.i.d.”表示每天三次(terindie、threetimesaday或threetimesdaily)。术语“qid”、“qid”或“q.i.d.”表示每天四次(quaterindie、fourtimesaday或fourtimesdaily)。术语“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域已知的各种有机和无机抗衡离子的盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生盐的优选无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可以衍生盐的优选有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝。可以衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂。具体实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。术语“共晶”是指衍生自本领域已知的许多共晶形成剂的分子复合物。与盐不同，共晶通常不涉及共晶和药物之间的氢转移，而是涉及在晶体结构中共晶形成剂和药物之间的分子间相互作用，例如氢键、芳环堆积或分散力。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”旨在包括任何和所有溶剂，分散介质，包衣，抗细菌和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂和惰性成分。这种药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂用于活性药物成分的用途是本领域众所周知的。除非任何常规的药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂与活性药物成分不相容，否则考虑其在本发明的治疗组合物中的用途。其他活性药物成分，例如本文公开的其他药物，也可以掺入所述组合物和方法中。如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和/或“治疗(treating)”可以指管控疾病、病症或病理状况或其症状，旨在治愈、改善、稳定和/或或控制所述疾病、病症、病理状况或其症状。关于更具体地控制疾病、病症或病理状况，“控制”可以包括不存在病况进展，如通过对本文所述方法的响应所评估的，其中这种响应可以是完全的(例如，将疾病置于缓解期)或部分的(例如，减轻或改善与病况相关的任何症状)。如本文所用，术语“调节(modulate)”和“调节(modulation)”是指生物分子(例如，蛋白质、基因、肽、抗体等)的生物活性的变化，其中这种变化可能涉及生物分子的生物活性增加(例如，增加活性、激动、活化、表达、上调和/或增加表达)或生物活性降低(例如，降低活性、拮抗、抑制、失活、下调和/或降低表达)。除非另有说明，否则本文描绘的化学结构旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在下有所不同的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚代替，或其中一个或多个碳原子被13c-或14c-富集的碳代替的化合物在本发明的范围内。当本文使用范围来描述例如物理或化学性质如分子量或化学式时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时，术语“约”的使用意味着所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计学实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围可以变化。该变化通常为所述数字或数值范围的0％至15％，优选0％至10％，更优选0％至5％。术语“包含(comprising)”(和诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”的相关术语)包括那些实施方案，例如，“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”的任一物质组合物、方法或工艺的实施方案。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式不同-即具有不同的立体化学构型的异构体。“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1：1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但不是彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学根据cahn-ingold-prelogr-s系统指定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由(r)或(s)指定。绝对构型未知的拆分化合物可以指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠d线的波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，其可以定义为(r)或(s)。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包括所有这种可能的异构体，包括外消旋混合物，光学纯形式和中间体混合物。光学活性(r)-和(s)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物旨在包括e和z几何异构体。如本文所用的“对映体纯度”是指具体对映异构体相对于另一种对映异构体的存在的相对量，以百分比表示。例如，如果可能具有(r)-或(s)-异构构型的化合物作为外消旋混合物存在，则关于(r)-或(s)-异构体，对映体纯度为约50％。如果该化合物具有优于另一种的一种异构形式，例如80%(s)-异构体和20%(r)-异构体，则该化合物关于(s)-异构形式的对映体纯度为80％。化合物的对映体纯度可以通过本领域已知的多种方式测定，包括但不限于使用手性载体的色谱，偏振光旋转的极化测量，使用手性位移试剂(包括但不限于含有镧系元素的手性配合物或pirkle试剂)的核磁共振光谱，或使用手性化合物如mosher酸衍生化合物，然后进行色谱或核磁共振光谱。在优选的实施方案中，关于每单位质量的治疗效用，对映体富集的组合物具有比该组合物的外消旋混合物更高的效力。可以通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶)从混合物中分离对映异构体；或者可以通过不对称合成来制备优选的对映异构体。参见例如，jacques等人,enantiomers,racematesandresolutions,wileyinterscience,newyork(1981)；e.l.eliel,stereochemistryofcarboncompounds,mcgraw-hill,newyork(1962)；和e.l.eliel和s.h.wilen,stereochemistryoforganiccompounds,wiley-interscience,newyork(1994)。如本文所用，术语“对映体富集的”和“非外消旋的”是指组合物，其中一种对映异构体的重量百分比大于该一种对映异构体在外消旋组合物的对照混合物中的量(例如，大于1：1，按重量计)。例如，(s)-对映异构体的对映体富集制剂是指相对于(r)-对映异构体具有大于50重量％(例如至少75重量％，或例如至少80重量％)的(s)-对映异构体的化合物的制剂。在一些实施方案中，富集可显著大于80重量％，提供“基本上对映体富集的”或“基本上非外消旋的”制剂，其是指相对于其他对映异构体具有至少85重量％(例如至少90重量％，或例如至少95重量％)的一种对映异构体的组合物的制剂。术语“对映体纯的”或“基本上对映体纯的”是指包含至少98％的单一对映异构体和少于2％的相对对映异构体的组合物。“部分”是指分子的具体区段或官能团。化学部分通常是嵌入或附加于分子的公认的化学实体。“互变异构体”是通过互变异构化相互转换的结构上不同的异构体。“互变异构化”是异构化的一种形式，包括质子异变或质子转移互变异构化，其被认为是酸碱化学的子集。“质子异变互变异构化”或“质子转移互变异构化”涉及质子的迁移，伴随着键序的变化，通常是单键与相邻双键的交换。在可能发生互变异构化的情况下(例如，在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转换。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构化。酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的相互转换。“溶剂化物”是指与一种或多种药学上可接受的溶剂分子物理缔合的化合物。本发明化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、非溶剂化多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物。“结晶形式”和“多晶型”旨在包括化合物的所有结晶和无定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及它们的混合物，除非提及特定的结晶或无定形形式。为避免疑义，本文旨在理解结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特定特征(例如整数、特征、值、用途、疾病、式、化合物或基团)适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。因此，这种特征可以在适当时结合本文定义的任何定义、权利要求或实施方案使用。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或工艺的所有步骤可以以任何组合进行组合，除了其中至少一些特征和/或步骤是互斥的组合。本发明不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的任一新颖特征或该特征的新颖组合，或如此公开的任何方法或工艺的任一新颖步骤或该步骤的任何新颖组合。此外，如本文所用，术语“约”是指尺寸、大小、配方、参数、形状和其他量和特征不是并且不必是精确的，但可以根据需要近似和/或更大或更小，这反映了公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素。通常，尺寸、大小、配方、参数、形状或其他量或特征是“约”或“近似的”，无论是否明确说明如此。应注意，具有非常不同大小、形状和尺寸的实施方案可采用所描述的布置。此外，当在所附权利要求中以原始和修改的形式使用时，过渡术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”定义了关于哪些未列举的附加权利要求元素或步骤(如果有的话)被排除在权利要求范围之外的权利要求范围。术语“包含”旨在是包含性的或开放式的，并且不排除任何另外的、未列举的元素、方法、步骤或材料。术语“由...组成”除了权利要求中指定的那些以及在后一种情况下与指定材料相关的普通杂质之外，不包括任何元素、步骤或材料。术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制于指定的元素、步骤或材料以及不会实质上影响所要求保护的发明的基本和新颖特征的那些。在替代情况中，本发明的所有实施方案可以更具体地由任何过渡术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”来定义。如本文所用，术语“lasik”是准分子激光角膜原位磨镶术的首字母缩写。这是一种屈光手术类型，其中角膜被重新成形以改变其光学力。具体地，将角膜盘作为皮瓣提起，然后使用准分子激光使角膜组织的中间层重新成形，从而产生手术平坦化。lasik手术可用于矫正近视、远视和散光。术语“酰基”是本领域公认的并且是指由通式烃基c(o)-，优选烷基c(o)-表示的基团。术语“酰基氨基”是本领域公认的并且是指被酰基基团取代的氨基基团，并且可以例如由式烃基c(o)nh-表示。术语“酰基氧基”是本领域公认的并且是指由通式烃基c(o)o-，优选烷基c(o)o-表示的基团。术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基基团，优选低级烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基基团，并且可以由通式烷基-o-烷基表示。如本文所用，术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”二者，后者是指具有替换烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这种取代基可以在一个或多个碳上发生，所述碳包括或不包括在一个或多个双键中。此外，这种取代基包括下述对烷基基团所考虑的所有取代基，除了稳定性被抑制时。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代烯基基团。“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另外定义，否则直链或支链烷基基团具有1至约20个碳原子，优选1至约10个碳原子。直链和支链烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c1-c6直链或支链烷基基团也称为“低级烷基”基团。此外，在整个说明书、实施例和权利要求中使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”二者，后者是指具有取代基的烷基部分，所述取代基替换烃骨架的一个或多个碳上的氢。如果没有另外说明，则这种取代基可包括，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫基羰基(如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸、膦酸、次膦酸、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸、磺酸、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，在烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可包括以下的取代和未取代的形式：氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸和次膦酸)、磺酰基(包括硫酸、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸)和甲硅烷基，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-cf3、-cn等。示例性的取代的烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-cf3、-cn等取代。当与化学部分(例如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，术语“cx-y”意指包括链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基，包括链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基基团，包括卤代烷基基团如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。c0烷基在基团位于末端位置时表示氢，若基团位于内部位置时则表示键。术语“c2-y烯基”和“c2-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其与上述烷基在长度和可能的取代方面类似，但分别含有至少一个双键或三键。如本文所用，术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基基团。如本文所用，术语“烷基硫基”是指被烷基基团取代的硫醇基团，并且可以由通式烷基s-表示。如本文所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指具有取代基的炔基部分，所述取代基替换炔基基团的一个或多个碳上的氢。这种取代基可以在一个或多个碳上发生，所述碳包括或不包括在一个或多个三键中。此外，这种取代基包括上述对烷基基团所考虑的所有取代基，除了稳定性被抑制时。例如，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代炔基基团。如本文所用，术语“酰胺”是指基团其中每个r10独立地表示氢或烃基，或两个r10与它们所连接的n原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可以由以下表示的部分其中每个r10独立地表示氢或烃基，或两个r10与它们所连接的n原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。如本文所用，术语“氨基烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。如本文所用，术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。优选地，环是5-至7-元环，更优选是6-元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共有的，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基基团包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的并且是以下基团其中r9和r10独立地表示氢或烃基，例如烷基基团，或者r9和r10与介于中间的原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环。如本文所用，术语“碳环”和“碳环的”是指饱和或不饱和的环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环二者。非芳族碳环包括其中所有碳原子都是饱和的环烷烃环和含有至少一个双键的环烯烃环二者。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间是共享的。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在示例性实施方案中，芳族环(例如苯基)可稠合至饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。如化合价允许，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合包括在碳环的定义中。示例性的“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1h-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够带有氢原子的任何一个或多个位置被取代。“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另外定义，否则单环环烷基基团具有3至约10个碳原子，更通常具有3至8个碳原子。双环环烷基的第二环可选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间是共享的。术语“稠合的环烷基”是指双环环烷基，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环状烃。如本文所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基基团。术语“碳酸酯”是本领域公认的并且是指基团-oco2-r10，其中r10表示烃基。如本文所用，术语“羧基”是指由式-co2h表示的基团。如本文所用，术语“酯”是指基团-c(o)or10，其中r10表示烃基。如本文所用，术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-o-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-o-杂环和芳基-o-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-o-烷基表示。如本文所用，术语“卤素(halo或halogen)”是指卤素，包括氯、氟、溴和碘。如本文所用，术语“杂芳烷基(hetaralkyl或heteroaralkyl)”是指被杂芳基基团取代的烷基基团。如本文所用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中没有两个杂原子是相邻的。杂烷基的实例包括烷氧基、烷基氨基、烷氧基烷基和烷基氨基烷基。术语“杂芳基(heteroaryl或hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5-至7-元环，更优选5-至6-元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选1或2个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共有的，其中至少一个环是杂芳族的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。如本文所用，术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环环体系，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共有的，其中至少一个环是杂环的，例如其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基基团包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。如本文所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基基团。如本文所用，术语“烃基”是指通过不具有=o或=s取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳骨架，但是可任选地包括杂原子。因此，对于本申请的目的，诸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团被认为是烃基，但取代基如乙酰基(在连接碳上具有=o取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)不是烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。如本文所用，术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。当与化学部分(例如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)结合使用时，术语“低级”意指包括其中在取代基中存在10个或更少(优选6个或更少)非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指含有10个或更少(优选6个或更少)碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰基氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们是单独出现还是与其他取代基组合出现，例如在羟基烷基和芳烷基的叙述中(在这种情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，不计算芳基基团内的原子)。术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或多个原子对于两个相邻的环是共有的，例如，环是“稠环”。多环的每个环可以是取代的或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选5至7个。术语“甲硅烷基”是指其上连接有三个烃基部分的硅部分。术语“甲硅烷氧基”是指其上连接有甲硅烷基的氧部分。术语“取代的”是指具有取代基的部分，所述取代基替换骨架的一个或多个碳上的氢。应当理解，“取代”或“被......取代”包括隐含的条件，即这种取代符合取代原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如，其不会自发地例如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个且相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫基羰基(如硫酯、硫乙酸酯或硫甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸、膦酸、次膦酸、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫基、硫酸、磺酸、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非具体说明为“未取代的”，否则本文对化学部分的提及应理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体二者。术语“硫酸”是本领域公认的并且是指-oso3h基团或其药学上可接受的盐。术语“磺酰胺”是本领域公认的并且是指由以下通式表示的基团其中r9和r10独立地表示氢或烃基，例如烷基，或r9和r10与介于中间的原子一起完成在环结构中具有4-8个原子的杂环。术语“亚砜”是本领域公认的并且是指基团-s(o)-r10，其中r10表示烃基。术语“磺酸”是本领域公认的并且是指基团so3h或其药学上可接受的盐。术语“砜”是本领域公认的并且是指基团-s(o)2-r10，其中r10表示烃基。如本文所用，术语“硫基烷基”是指被硫醇基取代的烷基基团。如本文所用，术语“硫酯”是指基团-c(o)sr10或-sc(o)r10，其中r10表示烃基。如本文所用，术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫替换。术语“脲”是本领域公认的并且可以由以下通式表示其中r9和r10独立地表示氢或烃基，例如烷基，或任一个出现的r9与r10和介于中间的原子一起完成在环结构中具有4-8个原子的杂环。“保护基”是指当与分子中的反应性官能团连接时，掩蔽、降低或防止官能团的反应性的原子基团。通常，可以在合成过程期间根据需要选择性地除去保护基。保护基的实例可以在greene和wuts，protectivegroupsinorganicchemistry,3rded.,1999,johnwiley&sons,ny和harrison等人,compendiumofsyntheticorganicmethods,vols.1-8,1971-1996,johnwiley&sons,ny中找到。代表性的氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“cbz”)、叔丁氧基羰基(“boc”)、三甲基甲硅烷基(“tms”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“tes”)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“fmoc”)、硝基-藜芦氧基羰基(“nvoc”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰基化(酯化)或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，tms或tips基团)、二醇醚如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。如本文所用，“预防”病症或病况的治疗剂是指在统计样品中相对于未处理的对照样品减少处理样品中病症或病况的发生，或相对于未处理的对照样品延迟病症或病况的一种或多种症状的发作或降低病症或病况的一种或多种症状的严重程度的化合物。例如，预防感染的化合物可以降低感染频率和/或降低感染的严重程度。术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并且包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在临床表现出不需要的病况(例如，宿主动物的疾病或其他不需要的状态)之前施用，那么治疗是预防性的(即，它保护宿主免于发展不需要的病况)，而如果在表现出不需要的病况之后施用，那么治疗是治疗性的(即，旨在减少、改善或稳定现有的不需要的病况或其副作用)。短语“联合的施用”和“联合地施用”是指两种或多种不同治疗化合物的任何施用形式，使得在施用第二种化合物时先前施用的治疗化合物在体内仍然有效(例如，两种化合物在患者中同时有效，其可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在相同的制剂中或在单独的制剂中同时或相继施用。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可以在彼此的1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗化合物的组合效果。术语“前药”旨在包括在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的化合物(例如，选自表1的化合物)。制备前药的常用方法是包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下水解以显示所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，在上述制剂中选自表1的一些或所有化合物可以被相应的合适的前药代替，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯存在，或者母体化合物中存在的羧酸以酯存在。术语“激动剂”、“拮抗剂”和“抑制剂”在本文中用于表示化学化合物(例如有机或无机化合物，化学化合物的混合物)，生物大分子(例如核酸，抗体，包括其部分以及人源化、嵌合和人抗体和单克隆抗体，蛋白质或其部分，例如肽，脂质，碳水化合物)，或由生物材料如细菌、植物、真菌或动物细胞或组织制成的提取物。它们包括例如结构已知的药剂和结构未知的药剂。激动剂是指增加蛋白质活性的药剂。药物组合物本发明的组合物和方法可用于治疗需要其的个体，例如患有眼科病况例如干眼病、炎症、疼痛或结膜炎的患者。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当向动物如人施用时，该组合物或化合物优选作为药物组合物施用，所述药物组合物包含例如本发明化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，包括，例如，水溶液，例如水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或媒介物，例如二醇，甘油，油如橄榄油，或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，避免通过上皮屏障的运输或扩散的途径，例如注射)时，水溶液是无热原的，或基本上是无热原的。该组合物还可以存在于适于局部施用的溶液中，例如滴眼剂。药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的试剂，其用于例如稳定化合物，增加化合物的溶解度或增加化合物的吸收，所述化合物例如为本发明化合物。这种生理学上可接受的试剂包括，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其例如可以具有掺入其中的本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体，其制备和施用相对简单。药学上可接受的抗氧化剂的其他实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基苯甲醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而无过量的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，短语“药学上可接受的载体”可包括药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)二醇，例如丙二醇；(2)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(3)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(4)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(5)无热原水；(6)等渗盐水；(7)林格氏溶液；(8)乙醇；(9)磷酸盐缓冲溶液；(10)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。药物组合物(制剂)可以通过许多施用途径中的任何一种施用于对象，包括例如眼内(例如，通过眼内注射)；和局部(例如，作为应用于皮肤上的乳膏、软膏或喷雾，或作为滴眼剂)。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适合于其的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及其中引用的专利中找到。制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合来制备制剂。用于局部施用的剂型包括眼科制剂，例如滴眼剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂或缓冲剂(例如苯扎氯铵)混合。可用于本发明药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油如橄榄油，和可注射的有机酯如油酸乙酯。这些组合物还可含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等，可以确保防止微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。为了用于本发明的方法，活性化合物可以本身给予或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分以及药学上可接受的载体。药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效实现特定患者、组合物和施用方式的所需治疗反应而不会对患者有毒性的活性成分的量。选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物或化合物组合，或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所用特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与所用特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在接受治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、一般健康状况和既往病史，以及医学领域众所周知的类似因素。具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开具所需药物组合物的治疗有效量。例如，医生或兽医可以以低于达到期望治疗效果所需的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到期望效果。“治疗有效量”是指足以引发期望治疗效果的化合物浓度。通常理解的是，化合物的有效量将根据对象的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病况的严重程度，所治疗的病症，化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起施用的另一治疗剂类型。通过多次施用药剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(isselbacher等人(1996)harrison’sprinciplesofinternalmedicine13ed.,1814-1882，通过引用并入本文)。通常，用于本发明组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用，在一天中以适当的间隔分开施用该亚剂量，任选地，以单位剂型施用该亚剂量。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物每天施用一次。接受该治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，以及其他哺乳动物，如马、牛、猪和羊；和一般的家禽和宠物。在某些实施方案中，本发明化合物可以单独使用或与另一类治疗剂联合施用。在某些实施方案中，式i的不同化合物可以彼此联合施用，或与适于治疗眼科病况的其他药剂联合施用。例如，下列药剂或药剂类可与式i的化合物联合施用：多西环素；二十二碳六烯酸；血管生成抑制剂，例如vegf抑制剂，如哌加他尼钠、贝伐珠单抗、兰尼单抗av-951、凡德他尼、司马沙尼、cbo-p11、阿西替尼、索拉非尼、舒尼替尼，帕唑帕尼和timp3；麻醉剂和镇痛剂，例如利多卡因及相关化合物和苯二氮卓及相关化合物；抗癌剂，例如5-氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素及相关化合物；抗炎剂，例如6-甘露糖磷酸；抗真菌剂，例如氟康唑和相关化合物；抗病毒剂，例如磷甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、ddi、ddc和azt；细胞转运/迁移阻碍剂，例如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素b和相关化合物；抗青光眼药物，例如β-受体阻滞剂：噻吗洛尔、倍他洛尔、阿替洛尔等；前列腺素，例如拉坦前列素和曲伏前列素等；免疫反应调节剂，例如胞壁酰二肽和相关化合物；肽和蛋白质，例如环孢菌素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关生长因子、神经生长因子(任选地进一步与二十二碳六烯酸组合)、热休克蛋白和相关化合物；雌激素治疗；抗组胺药，例如溴苯那敏、氯苯那敏，debrompheniramine、右氯苯那敏、卡比沙明、克立马丁、苯海拉明、吡拉明、曲吡那敏、曲普利啶、甲地嗪、溴苯海拉明、异丙嗪、阿扎他定、赛庚啶、二苯拉林、多西拉敏、异丁嗪、苯茚胺、酮替芬、羟嗪、他齐茶碱、泰美拉斯、氯苯甲嗪、阿伐斯汀、赛达斯丁、苯咪唑嗪、美喹他嗪、左卡巴斯汀、洛度沙胺、柔卡斯啶、苯茚胺、氮卓斯汀和依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、去羰乙氧基氯雷他定、阿司咪唑、诺阿司咪唑、desmethylastemizole、西替利嗪、阿伐斯汀和泰美拉斯；皮质类固醇，例如地塞米松、地塞米松21-磷酸、氟米龙、甲羟松、倍他米松、去炎松、曲安奈德、triminolone、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松龙21-磷酸、醋酸泼尼松龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼卡酯、地夫可特、卤米松、替可的松、泼尼立定(21-二乙氨基乙酸酯)、泼尼松龙戊酸酯、帕拉米松、泼尼松龙、甲基强的松龙、甲泼尼松、马泼尼酮、异氟泼尼松、醋酸溴氟龙、哈西奈德、福莫可他、氟氢缩松、氟泼尼龙、flurprednidineacetate、醋酸甲氟龙、氟可龙、福可定丁酯、氟轻松、肤轻松、肤轻松醋酸酯、氟尼缩松、氟米松、氟氢可的松、氟氯缩松、氟米龙、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、双醋酸双氟拉松、去氧米松(去羟米松)、地索奈德、地西龙、可的伐唑、皮质脂酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、别孕烷奈德(allopregnaneacetonide)、阿氯米松、21-乙酰氧基孕烯醇酮、曲拉缩松、醋酸双氟拉松、脱酰可的发唑、ru-26988、布地奈德和decylcortivazoloxetanone。所有上述皮质类固醇都是已知化合物。关于该化合物的进一步信息可以例如在themerckindex，第十三版(2001)和其中引用的出版物中找到，其全部内容在此通过引用并入本文。在某些实施方案中，皮质类固醇选自肤轻松醋酸酯、曲安奈德、地塞米松和相关化合物，或其任何组合；和碳酸酐酶抑制剂。可与式i的化合物联合施用的药剂或药剂类的其他实例包括：抗氧化剂，例如ot-551；靶向il-2rα受体的药剂，例如达克珠单抗；tnfα拮抗剂，例如英夫利昔单抗；抗生素，例如西罗莫司；烟碱拮抗剂，例如美卡拉明；类固醇，例如醋酸阿奈可他；光动力疗法的光敏剂，例如维替泊芬；pge1(例如，前列地尔)；合成类维生素a，例如芬维a胺；碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺；p2y2受体激动剂，例如地纽福索四钠(denufosoltetrasodium)和地夸磷索；干扰素，例如干扰素β；nsaid，例如溴芬酸和奈帕芬胺；抗vegf剂，例如eye001、vegf-trap、贝伐西尼和瓦他拉尼；抗vegf剂/激酶介质，例如tg100801；抗血管生成剂，例如ag-013,958和乳酸角鲨胺；和sirna，例如cand5和agn211745。可与式i的化合物联合施用的药剂或药剂类的其他实例包括：de-104；pf-04217329；pf-03187207；al37807；opc-12759；化学治疗剂，例如丝裂霉素c；前列腺素的合成结构类似物，例如比马前列素；α2激动剂，例如溴莫尼定；碳酸酐酶抑制剂，例如多佐胺盐酸盐；前列腺素衍生物和类似物，例如他氟前列素和曲伏前列素；nmda拮抗剂，例如美金刚；透明质酸(例如透明质酸钠)；皮质类固醇，例如依碳酸氯替泼诺、二氟泼尼酯和利美索龙；抗生素，例如多西环素；增加粘蛋白的药剂，例如依卡倍特和瑞巴派特；润滑剂，例如羧甲基纤维素钠和甘油的组合；a3腺苷受体激动剂，例如cf-101；免疫调节剂，例如沙利度胺；tnfα拮抗剂，例如依那西普；蛋白激酶c-b抑制剂，例如鲁伯斯塔；免疫抑制剂，例如西罗莫司；parp抑制剂，例如ag-014699；神经保护性溶栓剂，例如微纤溶酶；透明质酸酶；氧化剂，例如尿素；生长抑素类似物，例如醋酸奥曲肽；血管紧张素ii受体拮抗剂，例如坎地沙坦西酯；改变病情抗风湿药，例如来氟米特；aeb071；tnf拮抗剂，例如阿达木单抗；cd11拮抗剂，例如依法利珠单抗；钙调磷酸酶抑制剂，例如lx211；干扰素，例如干扰素α-2a；和人类甲胎蛋白，例如mm-093。除上述药剂外，其他药剂也适合于向眼睛及其周围组织施用，以产生局部或全身的生理学或药理学有益效果。这种药剂可以与式i的化合物联合施用。这种药剂的实例包括神经保护剂，例如尼莫地平和相关化合物；抗生素，例如四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素和红霉素；抗菌药，例如磺胺、磺胺醋酰、磺胺甲二唑和磺胺异噁唑；抗病毒药，包括碘苷；其他抗菌剂，例如呋喃西林和丙酸钠；抗过敏药，例如安他唑啉、美沙吡林、氯苯吡胺、嘧啶胺和菲林钠明；解充血药，例如苯肾上腺素、萘甲唑啉和四氢唑啉(tetrahydrazoline)；缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂，例如毛果芸香碱、水杨酸毒扁豆碱、卡巴胆碱、氟磷酸二异丙酯、碘化磷酰胆碱和地美溴铵；瞳孔放大剂，例如硫酸阿托品、环戊通、后马托品、东莨菪碱、托品酰胺、尤卡托品和羟基苯丙胺；拟交感神经药，例如肾上腺素；以及前药，例如在designofprodrugs,由hansbundgaard编辑,elsevierscientificpublishingco.,amsterdam,1985中描述的那些。对于其他药剂的身份，可以参考任何标准的药学教科书，例如remington'spharmaceuticalsciences(remington'spharmaceuticalsciences.mackpublishingcompany,easton,pa.,usa1985)。在一些优选的实施方案中，式i的化合物可与皮质类固醇联合施用。在一些优选的实施方案中，式i的化合物可与抗生素联合施用。在一些优选的实施方案中，式i的化合物可与抗组胺药联合施用。在某些实施方案中，式i的化合物可以与适于治疗眼科病况的非化学方法联合施用。在某些实施方案中，式i的化合物可以与激光治疗(例如光凝固或光动力疗法)、黄斑移位术或与装置(例如酒石酸溴莫尼定植入物)联合施用。在某些实施方案中，式i的化合物可与抗vgef剂联合施用。在某些实施方案中，式i的化合物可与抗增殖剂如丝裂霉素c联合施用。本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，关注的本发明盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，关注的本发明盐包括但不限于l-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基葡糖胺、海巴明、1h-咪唑、锂、l-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中、关注的本发明盐包括但不限于na、ca、k、mg、zn或其他金属盐。药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物存在，例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。也可以制备这种溶剂化物的混合物。这种溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂，在制备或结晶的溶剂中固有的，或者是偶然的这种溶剂。如本文所用，术语“药学上可接受的碱加成盐”是指任何酸化合物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适盐的示例性有机碱包括脂族、脂环族或芳族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶，或氨。适当盐的选择对于本领域技术人员来说是已知的。在一个实施方案中，本文描述的化合物可以是nsaid衍生化合物。由于两个原因，nsaid不用于治疗ded。首先，没有证据表明它们会有效。其次，它们与禁止的眼部副作用有关，最明显的是角膜融解。实际上，在ded患者中禁用nsaid。局部眼科nsaid最危险的并发症是角膜融解。角膜融解是角膜上皮严重受损或丧失并伴有角膜基质(主要由胶原组成)变薄的病况。基质的逐渐变薄可能导致眼睛穿孔，这可能通过严重屈光不正导致视力丧失，或甚至由于随后的并发症如感染导致眼睛本身丧失。角膜融解通常发生在眼部手术后以及炎症或其他损伤角膜表面的情况下。然而，角膜融解可以在不存在炎症或其他损伤的情况下发生。一般而言，意见领袖建议在眼科中使用nsaid时要特别小心，不建议将其用于ded，因为角膜融解的风险因角膜已被ded损害而增加。在一个实施方案中，本文描述的化合物包括式iii和式iv的nsaid衍生化合物，或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的化合物可包括式iii的化合物：或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明的化合物可包括式iv的化合物：或其药学上可接受的盐。式iii和iv的化合物描述于美国专利号8,236,820中，其全部内容通过引用并入本文。例如，式iii的化合物(ps)是nsaid舒林酸的衍生物。因此，人们可能预期它在治疗ded时也会是无效或禁忌的。在一些实施方案中，式iii和式iv的化合物可以穿透角膜、巩膜和结膜中的一种或多种以接触视网膜。然而，ps在治疗ded方面是有效且安全的。特别地，当以有效治疗ded的剂量和时间段施用时，ps不会引起角膜融解。ps作为眼痛的镇痛剂也是有效且安全的。由于ps不表现为传统的nsaid，人们会预期ps会失去眼科nsaid(如酮咯酸等)所显示的有益镇痛特性。然而，ps在眼部组织中显示出强烈的镇痛作用。在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗本文所述疾病和病况的药物组合物。通常配制药物组合物以提供作为活性成分的治疗有效量的如本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物可包含另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可包括抗生素、环孢菌素和立他司特中的一种或多种。通常，药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂，稀释剂，包括无菌水溶液和各种有机溶剂，渗透增强剂，增溶剂和佐剂。上述药物组合物优选用于治疗眼科病况或疾病，例如干眼病或糖尿病性视网膜病变。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的式(iii)或式(iv)的化合物的浓度例如小于药物组合物的100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的式(iii)或式(iv)的化合物的浓度独立地大于药物组合物的90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%19%、18.75%、18.50%、18.25%18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25%16%、15.75%、15.50%、15.25%15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25%13%、12.75%、12.50%、12.25%12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25%10%、9.75%、9.50%、9.25%9%、8.75%、8.50%、8.25%8%、7.75%、7.50%、7.25%7%、6.75%、6.50%、6.25%6%、5.75%、5.50%、5.25%5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001%w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的式(iii)或式(iv)的化合物的浓度范围为药物组合物的约0.0001%至约50%、约0.001%至约40%、约0.01%至约30%、约0.02%至约29%、约0.03%至约28%、约0.04%至约27%、约0.05%至约26%、约0.06%至约25%、约0.07%至约24%、约0.08%至约23%、约0.09%至约22%、约0.1%至约21%、约0.2%至约20%、约0.3%至约19%、约0.4%至约18%、约0.5%至约17%、约0.6%至约16%、约0.7%至约15%、约0.8%至约14%、约0.9%至约12%或约1%至约10%w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的式(iii)或式(iv)的化合物的浓度范围为药物组合物的约0.001%至约10%、约0.01%至约5%、约0.02%至约4.5%、约0.03%至约4%、约0.04%至约3.5%、约0.05%至约3%、约0.06%至约2.5%、约0.07%至约2%、约0.08%至约1.5%、约0.09%至约1%、约0.1%至约0.9%w/w、w/v或v/v。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的式(iii)或式(iv)的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。在一些实施方案中，本发明的药物组合物中提供的式(iii)或式(iv)的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。根据本发明提供的每种化合物在宽剂量范围内都是有效的。例如，在成年人的治疗中，剂量范围独立地为每天0.01至1000mg，0.5至100mg，1至50mg，并且每天5至40mg是可以使用的剂量的实例。确切的剂量取决于施用途径，施用化合物的形式，待治疗对象的性别和年龄，待治疗对象的体重，以及主治医师的偏好和经验。以下描述的是非限制性药物组合物及其制备方法。在优选的实施方案中，本发明提供用于局部递送的药物组合物，其含有如本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物和适于局部递送的药物赋形剂。本发明的组合物可以配制成适于局部(local或topical)施用的固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性果胶、乳膏、洗剂、悬浮液、泡沫、粉末、浆液、软膏、溶液、油、糊剂、栓剂、喷雾、乳液、盐水溶液、二甲基亚砜(dmso)基溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供长时间暴露于活性成分的区域。相反，溶液制剂可以使活性成分更直接地暴露于所选区域。本文所述的组合物可以配制用于局部施用于眼睛和周围组织，特别是施用于眼睛的内表面和眼睑的内表面(包括例如角膜、结膜和巩膜)。例如，这种组合物可以配制用于滴注施用，施用于结膜囊和结膜施用。特别地，本文所述的组合物可以配制成滴眼剂。这种滴眼剂制剂可包括适于施用于眼睛的液体或半固体药物组合物。滴眼剂组合物的典型实例是逐滴施用于眼睛的眼科溶液。在某些实施方案中，本发明的组合物是滴眼剂的形式。在一些实施方案中，液滴尺寸为约10至约100µl。液滴尺寸可以大于约10µl、大于约20µl、大于约30µl、大于约40µl、大于约50µl、大于约60µl、大于约70µl、大于约80µl、大于约90µl或大于约100µl。液滴尺寸可以小于约10µl、小于约20µl、小于约30µl、小于约40µl、小于约50µl、小于约60µl、小于约70µl、小于约80µl、小于约90µl或小于约100µl。药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，其为允许治疗性分子穿过眼膜(包括但不限于角膜、结膜和巩膜)的渗透增加或帮助治疗性分子穿过眼膜(包括但不限于角膜、结膜和巩膜)的递送的化合物。在局部制剂领域中受过训练的人员已知存在许多这些渗透增强分子。这种载体和赋形剂的实例包括但不限于保湿剂(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(例如薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。在一些实施方案中，本文所述的组合物可包括液体制剂、半固体制剂和多室制剂。在一个实施方案中，本文所述的组合物可以是液体制剂，其可包括ps的眼科溶液和/或ps的微乳液。已开发出微乳液的活性药物成分(api)包括环孢菌素a和氟比洛芬酯。延长液体剂型与眼部组织的接触时间和增加api的组织摄取的成功方法包括使用增加粘度、增强渗透的赋形剂或环糊精。环糊精是环状低聚糖，其与api形成包含络合物，增加疏水性api的水溶性和生物利用度。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含β-环糊精和治疗有效量的ps。在一个实施方案中，本发明包括用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的式i或式ii的化合物，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂、醇、酸和防腐剂中的一种或多种。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂和醇。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂和酸。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂和防腐剂。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂、醇和酸。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂、醇、酸和防腐剂。在一些实施方案中，本发明的组合物可包含式i或式ii的化合物或其药学上可接受的盐，按重量计，其量为约0.5%至约75%、或约0.5%至约70%、或约0.5%至约65%、或约0.5%至约60%、或约0.5%至约55%、或约0.5%至约50%、或约0.5%至约45%、或约0.5%至约40%、或约0.5%至约35%、或约0.5%至约30%、或约0.5%至约25%、或约0.5%至约20%、或约0.5%至约15%、或约0.5%至约10%、或约0.5%至约9%、或约0.5%至约8%、或约0.5%至约7%、或约0.5%至约6%、或约0.5%至约5%、或约0.5%至约4%、或约0.5%至约3%、或约0.5%至约2%、或约0.5%至约1%。在一些实施方案中，增溶剂是维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含增溶剂，按重量计，其量为约0.5%至约75%、或约1%至约70%、或约1%至约65%、或约1%至约60%、或约1%至约55%、或约1%至约50%、或约1%至约45%、或约1%至约40%、或约1%至约35%、或约1%至约30%、或约1%至约25%、或约1%至约20%、或约1%至约15%、或约1%至约10%、或约1%至约5%。在一些实施方案中，醇是糖醇，例如甘露醇。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含醇，按重量计，其量为约0.5%至约75%、或约0.5%至约70%、或约0.5%至约65%、或约0.5%至约60%、或约0.5%至约55%、或约0.5%至约50%、或约0.5%至约45%、或约0.5%至约40%、或约0.5%至约35%、或约0.5%至约30%、或约0.5%至约25%、或约0.5%至约20%、或约0.5%至约15%、或约0.5%至约10%、或约0.5%至约9%、或约0.5%至约8%、或约0.5%至约7%、或约0.5%至约6%、或约0.5%至约5%、或约0.5%至约4%、或约0.5%至约3%、或约0.5%至约2%、或约0.5%至约1%。在一些实施方案中，酸是硼酸。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含酸，按重量计，其量为约0.5%至约75%、或约0.5%至约70%、或约0.5%至约65%、或约0.5%至约60%、或约0.5%至约55%、或约0.5%至约50%、或约0.5%至约45%、或约0.5%至约40%、或约0.5%至约35%、或约0.5%至约30%、或约0.5%至约25%、或约0.5%至约20%、或约0.5%至约15%、或约0.5%至约10%、或约0.5%至约9%、或约0.5%至约8%、或约0.5%至约7%、或约0.5%至约6%、或约0.5%至约5%、或约0.5%至约4%、或约0.5%至约3%、或约0.5%至约2%、或约0.5%至约1%。在一些实施方案中，防腐剂是聚季铵盐-1(polyquad)。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含防腐剂，按重量计，其量为约0.001%至约5%、或约0.001%至约4%、或约0.001%至约3%、或约0.001%至约2%、或约0.001%至约1%、或约0.001%至约0.5%、或约0.001%至约0.1%、或约0.001%至约0.009%、或约0.001%至约0.008%、或约0.007%、或约0.001%至约0.006%、或约0.001%至约0.005%。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含治疗有效量的ps和一种或多种增溶剂(例如，维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯))、糖醇(例如甘露醇)、酸(例如硼酸)和防腐剂(例如，聚季铵盐-1(polyquad))。在一些实施方案中，这种制剂可用于在局部施用于眼睛后将ps递送至视网膜。在一些实施方案中，这种制剂可用于以足以治疗视网膜病变的量(即治疗有效量)将ps递送至视网膜。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约0.5％至约10％的ps和约0％至约25％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，约0％至约10％的甘露醇，约0％至约10％的硼酸，和约0％至约1％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计大于0.5％的ps和大于5％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，大于0.5％的甘露醇，大于0.5％的硼酸，和大于0.001％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计小于10％的ps和小于25％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，小于10％的甘露醇，小于10％的硼酸，和少于1％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约3.5％的ps和约16％的维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，约3.18％的甘露醇，约1.2％的硼酸，和约0.005％的聚季铵盐-1(polyquad)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可以是半固体制剂，其包含凝胶或粘性赋形剂和ps。这种半固体制剂包含高粘度制剂，其通过增加api在角膜前区域中的停留时间来增加生物利用度。原位凝胶是粘性液体，由于ph、温度或电解质浓度的变化，在眼部应用时经历溶胶-凝胶转变。具有有利粘膜粘附性能的胶凝赋形剂进一步增加了停留时间。用于开发这些药物形式的聚合物或胶凝赋形剂包括结冷胶、海藻酸钠、泊洛沙姆和邻苯二甲酸乙酸纤维素。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包括使用泊洛沙姆407或结冷胶并且包含治疗有效量的ps的ps热凝胶。在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含胶凝赋形剂，例如结冷胶或海藻酸钠。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含胶凝赋形剂，按重量计，其量为约0.5%至约20%、或约0.1%至约15%、或约0.1%至约10%、或约0.1%至约9%、或约0.1%至约8%、或约0.1%至约7%、或约0.1%至约6%、或约0.1%至约5%、或约0.1%至约4%、或约0.1%至约3%、或约0.1%至约2%、或约0.1%至约1%、或约0.1%至约0.9%、或约0.1%至约0.8%、或约0.1%至约0.7%、或约0.1%至约0.6%、或约0.1%至约0.5%。在一些实施方案中，本文所述的组合物可包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含泊洛沙姆，按重量计，其量为约1%至约75%、或约1%至约70%、或约1%至约65%、或约1%至约60%、或约1%至约55%、或约1%至约50%、或约1%至约45%、或约1%至约40%、或约1%至约35%、或约1%至约30%、或约1%至约25%、或约1%至约20%、或约1%至约15%、或约1%至约10%、或约1%至约9%、或约1%至约8%、或约1%至约7%、或约1%至约6%、或约1%至约5%、或约1%至约4%、或约1%至约3%、或约1%至约2%。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含表面活性剂，例如吐温80或聚氧乙烯硬脂酸酯。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含表面活性剂，按重量计，其量为约0.01%至约20%、或约0.01%至约15%、或约0.01%至约10%、或约0.01%至约9%、或约0.01%至约8%、或约0.01%至约7%、或约0.01%至约6%、或约0.01%至约5%、或约0.01%至约4%、或约0.01%至约3%、或约0.01%至约2%、或约0.01%至约1%、或约0.01%至约0.5%、或约0.01%至约0.1%、或约0.01%至约0.09%、或约0.01%至约0.08%、或约0.07%、或约0.01%至约0.06%、或约0.01%至约0.05%。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含环糊精，例如(2-羟丙基)-β-环糊精。在一些实施方案中，本文所述的组合物包含环糊精，按重量计，其量为约0.5%至约95%、或约0.5%至约90%、或约0.5%至约85%、或约0.5%至约80%、或约0.5%至约75%、或约0.5%至约70%、或约0.5%至约65%、或约0.5%至约60%、或约0.5%至约55%、或约0.5%至约50%、或约0.5%至约45%、或约0.5%至约40%、或约0.5%至约35%、或约0.5%至约30%、或约0.5%至约25%、或约0.5%至约20%、或约0.5%至约15%、或约0.5%至约10%、或约0.5%至约9%、或约0.5%至约8%、或约0.5%至约7%、或约0.5%至约6%、或约0.5%至约5%、或约0.5%至约4%、或约0.5%至约3%、或约0.5%至约2%、或约0.5%至约1%。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含治疗有效量的ps和胶凝赋形剂(例如结冷胶或海藻酸钠)、泊洛沙姆、增溶剂(例如维生素etpgs)、表面活性剂(例如吐温80或聚氧乙烯硬脂酸酯)、聚醚(例如聚乙二醇、丙二醇、克列莫佛)和环糊精(例如，(2-羟丙基)-β-环糊精)中的一种或多种。在一些实施方案中，这种制剂可允许在局部施用后将ps递送至眼睛的前段。在一些实施方案中，这种制剂可用于以足以治疗本文所述的与眼睛的这种前段相关的疾病的量(即，治疗有效量)将ps递送至眼睛的前段。如本文所用，描述为按重量计“约0％”的量应理解为大于0％的量。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含治疗有效量的ps和结冷胶、维生素etpgs和(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约0.5％至约10％的ps和约0％至约5％的结冷胶，约0％至约20％的维生素etpgs，和约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计大于0.5％的ps和大于0.1％的结冷胶，大于1％的维生素etpgs和大于5％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计小于10％的ps和小于5％的结冷胶，小于20％的维生素etpgs，小于20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约2.4％至约3％的ps和约0.5％的结冷胶，约5％的维生素etpgs，约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约2.4％至约3％的ps和约0.4％的结冷胶，约10％的维生素etpgs，约5％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含治疗有效量的ps和海藻酸钠，维生素etpgs，(2-羟丙基)-β-环糊精，吐温(例如，吐温80)，聚(乙二醇)(peg)(例如，peg400)和聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约0.5％至约10％的ps和约0％至约5％的海藻酸钠，约0％至约20％的维生素etpgs，和约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计大于0.5％的ps和大于0.1％的海藻酸钠，大于1％的维生素etpgs，和大于5％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计小于10％的ps和小于5％的海藻酸钠，小于20％的维生素etpgs，小于20％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约3％的ps和约1.5％的海藻酸钠，约5％的维生素etpgs，约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约0.5％至约10％的ps和约0％至约5％的海藻酸钠，约0％至约25％的吐温80，约0％至约20％的(2-羟丙基)-β-环糊精，约0％至约20％的peg400，和约0％至约10％的聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计大于0.5％的ps和大于1％的海藻酸钠，大于1％的吐温80，大于1％的(2-羟丙基)-β-环糊精，大于1％的peg400，和大于1％的聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计小于10％的ps和少于5％的海藻酸钠，小于25％的吐温80，小于20％的(2-羟丙基)-β-环糊精，小于20％的peg400，和小于10％的聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约3％的ps和约1.5％的海藻酸钠，约15％的吐温80，约10％的(2-羟丙基)-β-环糊精，约10％的peg400和约5％的聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约1％至约5％的ps和约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，约0.05％至约1％的克列莫佛el(f1)，和约0.5％至约5％的吐温80(f2)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约1％至约5％的ps和约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，和约0.05％至约1％的克列莫佛el(f1)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约1％至约5％的ps和约50％至约90％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，和约0.5％至约5％的吐温80(f2)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约3％至约4％的ps和约80％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，和约0.1％的克列莫佛el(f1)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约3％至约4％的ps和约80％的(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，和约1％的吐温80(f2)中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约1％至约10％的ps和约1％至约40％的泊洛沙姆407和约1％至约20％的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计大于1％的ps和大于1％的泊洛沙姆407和大于1％的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计小于10％的ps和少于40％的泊洛沙姆407和少于20％的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含按重量计约5.4％的ps和约20％的泊洛沙姆407和约12％的维生素etpgs中的一种或多种。在一个实施方案中，本文所述的组合物可以是ps的多室制剂，例如可包含ps的纳米颗粒、脂质体、树形分子或泡囊。纳米颗粒是聚合物载体，由于增加的角膜渗透和更大的溶出表面积，其改善了生物利用度。纳米颗粒的相对限制是它们的低容量。脂质体因其次优稳定性，高成本和具有挑战性的技术而限制用于其大规模生产。泡囊和discosomes是双层载体，通过延长其角膜前停留时间来提高api生物利用度。在一个实施方案中，本文所述的组合物包含纳米颗粒，其包含治疗有效量的ps。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含纳米颗粒制剂，其包含治疗有效量的ps。在一些实施方案中，纳米颗粒制剂可包含聚(乙二醇)(peg)纳米颗粒。在一些实施方案中，纳米颗粒制剂可包含甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)(mpeg-pla)纳米颗粒。在一些实施方案中，这种制剂可允许在局部施用后将ps递送至眼睛的前段。在一些实施方案中，这种制剂可用于以足以治疗本文所述的与眼睛的这种前段相关的疾病的量(即，治疗有效量)将ps递送至眼睛的前段。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含纳米颗粒制剂，其包含按重量计约1％至约5％的ps和约90％至约98％的mpeg-pla。在一个实施方案中，本文所述的组合物可包含纳米颗粒制剂，其包含按重量计约3％至约3.5％的ps和约96.5％至约97％的mpeg-pla。在优选的实施方案中，本发明提供用于注射(例如眼内注射)的药物组合物，其含有本发明的化合物，例如本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物，和适于注射的药物赋形剂。组合物中的组分和化合物的量如本文所述。用于注射施用的形式包括水性或油性悬浮液，或乳液，其中可以掺入本发明组合物与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒介物。盐水中的水溶液也通常用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇和液体聚乙二醇如聚乙二醇(及其合适的混合物(例如peg-pla))、环糊精衍生物和植物油。适宜的流动性例如可以通过使用诸如卵磷脂的包衣在分散体的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞来防止微生物的作用。通过将本发明的化合物(例如本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物)以所需的量掺入适当的溶剂(根据需要与上面列举的各种其他成分)中，随后进行过滤灭菌制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些理想的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何其他所需成分的粉末。药物组合物还可以由本文所述的组合物和一种或多种适于眼部或眼内施用的药学上可接受的赋形剂制备。这种药物组合物的制剂在本领域中是众所周知的。参见，例如，anderson等人编辑,handbookofclinicaldrugdata,第十版,mcgraw-hill,2002；和pratt和taylor编辑,principlesofdrugaction,第三版,churchilllivingston,n.y.,1990，其各自通过引用整体并入本文。本发明化合物(例如本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物)或这些化合物的药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法实现。这些方法包括肠胃外注射(包括眼内注射)或局部应用(例如，应用于眼睛表面)。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物或这些化合物的药物组合物的施用可以通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法实现，所述方法可以包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌肉内、血管内、腹膜内或输注)、局部(例如透皮应用、眼部应用)、直肠施用、通过导管或支架经局部递送或通过吸入。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物还可以通过脂肪内或鞘内施用。示例性施用形式(例如，肠胃外、局部或通过滴剂)包括式(iii)或式(iv)的化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液)中的溶液或悬浮液。如果需要，可以适当地缓冲这种剂型。本发明还提供试剂盒。试剂盒包括在合适的包装中的本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物，以及可包括使用说明，临床研究的讨论和副作用列表的书面材料。这种试剂盒还可以包括信息，例如科学文献参考，包装说明书材料，临床试验结果和/或这些的概述等，其指示或确定组合物的活性和/或优点，和/或描述给药、施用、副作用、药物相互作用或对医疗服务人员有用的其他信息。这种信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人临床试验的研究。该试剂盒可以进一步含有另一活性药物成分(例如抗生素)。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物和另一活性药物成分作为单独的组合物提供在试剂盒内的单独容器中。在一些实施方案中，式(iii)或式(iv)的化合物和药剂作为单一组合物提供在试剂盒的容器内。使用的合适包装和附加制品(例如，用于液体制剂的量杯，最小化暴露于空气的箔包装等)是本领域已知的并且可以包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可以提供、销售和/或推销给医疗人员，包括医生、护士、药剂师、处方官员等。在一些实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。上述试剂盒优选用于治疗本文所述的疾病和病况。在优选的实施方案中，试剂盒用于治疗干眼病或糖尿病性视网膜病变。本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物的施用量将取决于所治疗的人或哺乳动物，病症或病况的严重程度，施用速率，化合物的处置和处方医师的自由裁量权。然而，各自的有效剂量范围为每天每千克体重约0.001至约100mg，例如约1至约35mg/kg/天(单剂量或分剂量)。对于70kg的人，这相当于约0.05至7g/天，例如约0.05至约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其他情况下，可以使用仍然更大的剂量而不会引起任何有害的副作用-例如，通过将这种更大剂量分成用于在一整天施用的几个小剂量。本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物的剂量可以以mg/kg体重或mg/m2体表面积的单位提供。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物以多剂量施用。在优选的实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物以多剂量施用。给药可以是每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以是每月一次、每两周一次、每周一次、或每隔一天一次。在其他实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物每天约一次至每天约6次施用。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物每天一次施用，而在其他实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物每天两次施用，并且在其他实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物每天三次施用。只要需要，可以继续施用本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物。在一些实施方案中，施用本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中，施用本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物在持续的基础上长期施用-例如，用于治疗慢性作用。在另一个实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物的施用持续少于约7天。在又一个实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在某些情况下，只要需要，就可以实现并保持连续给药。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物的有效剂量范围为约1mg至约500mg、约10mg至约300mg、约20mg至约250mg、约25mg至约200mg、约10mg至约200mg、约20mg至约150mg、约30mg至约120mg、约10mg至约90mg、约20mg至约80mg、约30mg至约70mg、约40mg至约60mg、约45mg至约55mg、约48mg至约52mg、约50mg至约150mg、约60mg至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg、约95mg至约105mg、约150mg至约250mg、约160mg至约240mg、约170mg至约230mg、约180mg至约220mg、约190mg至约210mg、约195mg至约205mg或约198至约202mg。在一些实施方案中，本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物的有效剂量范围为约0.01mg/kg至约4.3mg/kg、约0.15mg/kg至约3.6mg/kg、约0.3mg/kg至约3.2mg/kg、约0.35mg/kg至约2.85mg/kg、约0.15mg/kg至约2.85mg/kg、约0.3mg至约2.15mg/kg、约0.45mg/kg至约1.7mg/kg、约0.15mg/kg至约1.3mg/kg、约0.3mg/kg至约1.15mg/kg、约0.45mg/kg至约1mg/kg、约0.55mg/kg至约0.85mg/kg、约0.65mg/kg至约0.8mg/kg、约0.7mg/kg至约0.75mg/kg、约0.7mg/kg至约2.15mg/kg、约0.85mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约1.85mg/kg、约1.15mg/kg至约1.7mg/kg、约1.3mg/kgmg至约1.6mg/kg、约1.35mg/kg至约1.5mg/kg、约2.15mg/kg至约3.6mg/kg、约2.3mg/kg至约3.4mg/kg、约2.4mg/kg至约3.3mg/kg、约2.6mg/kg至约3.15mg/kg、约2.7mg/kg至约3mg/kg、约2.8mg/kg至约3mg/kg、或约2.85mg/kg至约2.95mg/kg。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其他情况下，可以使用仍然更大的剂量而不会引起任何有害的副作用-例如，通过将这种更大剂量分成用于在一整天施用的几个小剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物例如以滴眼剂局部施用。在一些实施方案中，式(iii)或式(iv)的化合物的治疗有效剂量可以是至少约0.75mg，至少约1.5mg，或至少约2mg。在一些实施方案中，式(iii)或式(iv)的化合物的治疗有效剂量可为约0.75mg，约1.5mg或约2mg。在一些实施方案中，式(iii)或式(iv)的化合物的治疗有效剂量不超过约0.75mg，不超过约1.5mg，或不超过约2mg。本文所述的式(iii)或式(iv)的化合物的有效量可以通过具有类似用途的药剂的任何可接受的施用方式(包括通过眼内注射或局部应用)以单剂量或多剂量施用。在某些实施方案中，通过hplc测定，在1小时后分布于组织的本文所述化合物(例如，式iii或式iv的化合物)的实质部分在特定或靶向的组织或区域中。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体(称为眼睛的组织或区域)中的总化合物的大于30％可以在眼睛的单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于30％可以在单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于40％可以在单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于50％可以在单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于60％可以在单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于70％可以在单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于80％可以在单个组织或区域中找到。在某些实施方案中，角膜、结膜、房水、玻璃体、视网膜、脉络膜、巩膜、泪腺和晶状体中的总化合物的大于90％可以在单个组织或区域中找到。在一些实施方案中，将本文所述的化合物递送至哺乳动物用于治疗疾病。本领域普通技术人员将理解，在某些实施方案中，可根据待治疗的哺乳动物调节这种化合物的剂量。例如，在某些实施方案中，本文描述了兔的治疗，并且在向人施用本发明的化合物时可以修改或不修改这种剂量。然而，如果需要，本领域普通技术人员可以转换本文提供的剂量，如guidanceforindustry:estimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers,u.s.departmentofhealthandhumanservices,foodanddrugadministration,centerfordrugevaluationandresearch(cder),2005年7月所列的，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，可以从动物剂量确定人体等效剂量(hed)，可以将动物剂量乘以以下转换因子，以提供以mg/kg计的单位：小鼠=0.08，仓鼠=0.13，大鼠=0.16，雪貂=0.19，豚鼠=0.22，兔=0.32，狗=0.54，猴=0.32，狨猴=0.16，松鼠猴=0.19，狒狒=0.54，微型猪=0.73，和迷你猪=0.95。前述转换因子是示例性的，并且决不限制本文提供的剂量，如本领域普通技术人员将理解的。药物包装在一些实施方案中，本发明提供药物包装，其包含：制剂，其包含选自本文所述化合物的化合物；和分配器，例如滴眼管；其中当分配器用于将制剂递送到眼睛时，一滴或两滴制剂包含对治疗眼科病况是治疗有效的本文所述化合物的剂量。在一些实施方案中，眼科病况是干眼病。剂量可以是小于镇痛剂量的干眼剂量。在一些实施方案中，眼科病况是疼痛或炎症。剂量可以是小于镇痛剂量的抗炎剂量，或者剂量可以是镇痛剂量。在一些实施方案中，眼科病况是眼部手术后的疼痛和/或炎症。剂量可以是小于镇痛剂量的抗炎剂量，或者剂量可以是镇痛剂量。在一些实施方案中，眼科病况是结膜炎或葡萄膜炎。剂量可以是小于镇痛剂量的抗炎剂量，或者剂量可以是镇痛剂量。在一些实施方案中，眼科病况是翼状胬肉。式i的化合物可在翼状胬肉上作为滴眼剂；或作为软膏；或作为喷雾局部施用于眼睛表面；或通过显微注射到翼状胬肉施用。在一些实施方案中，眼科病况是眼睛的机械创伤或化学伤害。式i的化合物可作为滴眼剂；或作为软膏；或作为喷雾；或以合适的缓释制剂局部施用于患处。在一些实施方案中，眼科病况是黄斑囊样水肿或糖尿病性视网膜病变。在这些实施方案中，化合物可局部施用于眼睛表面，通过直接注射递送至眼睛后部，或以缓释制剂沉积在眼睛内。剂量可以是小于镇痛剂量的有效剂量。在一些实施方案中，眼科病况是干燥综合征。根据这些实施方案，式i的化合物可局部施用于眼睛表面；或在应用于泪腺附近的皮肤后施用于泪腺；或通过直接注射到泪腺施用；或者沉积在泪腺中或泪腺附近，优选以确保其缓慢释放的方式配制。剂量可以是小于镇痛剂量的有效剂量。在一些实施方案中，眼科病况是翼状胬肉。根据这些实施方案，化合物可以在翼状胬肉上作为滴眼剂；或作为药膏；或作为喷雾局部施用于眼睛表面；或通过显微注射到翼状胬肉施用。剂量可以是小于镇痛剂量的有效剂量。在一些实施方案中，眼科病况是眼睛的机械创伤或化学伤害。根据这些实施方案，化合物可以作为滴眼剂；或作为软膏；或作为喷雾；或以合适的缓释制剂局部施用于患处。根据这些实施方案，剂量可以是小于镇痛剂量的有效剂量。在一些实施方案中，当使用分配器将制剂递送至眼睛时，一滴制剂包含0.75mg、1.5mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg化合物。在一些优选的实施方案中，当使用分配器将制剂递送至眼睛时，一滴制剂包含0.75mg化合物。在一些优选的实施方案中，当使用分配器将制剂递送至眼睛时，一滴制剂包含2mg化合物。在一些实施方案中，药物包装还包含施用制剂治疗眼科病况的说明，所述眼科病况例如ded、疼痛、炎症或结膜炎、葡萄膜炎、黄斑囊样水肿、干燥综合征、翼状胬肉、糖尿病性视网膜病变、眼睛的创伤或化学伤害。在某些实施方案中，药物包装包含与适用于治疗如上所述的眼科病况的药剂或非化学方法联合施用制剂的说明，所述制剂包含本文所述化合物(即，式i的化合物、式ii的化合物，选自化合物1-120的化合物，或选自化合物121-136的化合物)。在某些实施方案中，药物包装还包含第二制剂，其包含适合于治疗如上所述的眼科病况的药剂。在一些实施方案中，本发明提供药物包装，其包含：一种或多种单剂型，各自包含含有本文所述化合物(例如，式i的化合物，式ii的化合物，选自化合物1-120的化合物，或选自化合物121-136的化合物)的制剂；和施用单剂型治疗眼科病况的说明。在某些实施方案中，药物包装还包含与适用于治疗如上所述的眼科病况的药剂或非化学方法联合施用一种或多种单剂型的说明，所述单剂型各自包含含有本文所述化合物(即，式i的化合物，式ii的化合物，选自化合物1-120的化合物，或选自化合物121-136的化合物)的制剂。在某些实施方案中，所述试剂盒还包含一种或多种适用于治疗如上所述的眼科病况的药剂的单剂型。在一些实施方案中，本发明提供药物包装，其包含：一种或多种单剂型，各自包含适用于治疗如上所述的眼科病况的药剂；和施用含本文所述化合物(即，式i的化合物，式ii的化合物，选自化合物1-120的化合物，或选自化合物121-136的化合物)的一种或多种单剂型治疗或预防眼科病况的说明。在一些实施方案中，本发明提供药物包装，其包含：第一制剂，其包含适用于治疗如上所述的眼科病况的药剂；和施用第一药物制剂和包含本文所述化合物(即，式i的化合物，式ii的化合物，选自化合物1-120的化合物，或选自化合物121-136的化合物)的第二制剂治疗或预防眼科病况的说明。实施例现在一般性地描述本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，包括所述实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。实施例1：一般方法为了评估ps对ded的功效，使用改进的伴刀豆球蛋白a模型。在伴刀豆球蛋白a模型中，通过用伴刀豆球蛋白a注射哺乳动物的泪腺来诱导干眼，伴刀豆球蛋白a是一种诱导这些腺体中的淋巴细胞浸润的选择性t细胞有丝分裂原。伴刀豆球蛋白a模型一般描述于(barabinos.animalmodelsofdryeye.archsocespoftalmol.2005;80(12):693-4)中。在超声引导下将伴刀豆球蛋白a注射到泪腺中，从而消除了对腺体附近的注射(与腺体本身相对)。分别注射兔主要泪腺的头部和尾部。伴刀豆球蛋白a的剂量针对ded体征进行了优化。在下面描述的测试中，监测ded的四个标志物：泪膜破裂时间(tbut)，schirmer测试，泪液渗透压和泪液乳铁蛋白水平。所有测定均在相同的时钟时间(±1小时)进行，以避免由于昼夜节律变化而导致的测定变异性。实施例2：ps对ded的功效在使用伴刀豆球蛋白a模型的功效实验中，用化合物5(也称为phosphosulindac，缩写为ps)(1.5％滴眼剂)处理一组兔，并用媒介物处理一组兔。如表1所示，tbut、泪液渗透压和泪液乳铁蛋白水平对ps表现出强烈的治疗反应，而schirmer测试也有所改善(趋势显著)。因此明显地是局部应用的ps抑制了ded。表1.ps对兔ded的作用*媒介物对照和ps-处理组之间的比较。实施例3：一般安全性数据没有兔中局部或全身毒性形式ps的迹象，包括每天用ps3.6％滴眼剂处理2周期间眼内压没有变化。实施例4：没有角膜融解对用ps处理长达3周的兔的眼睛进行仔细的眼科检查，没有显示出角膜炎或角膜融解的迹象。实施例5:ps与酮咯酸对pge2水平的作用的比较比较了ps、酮咯酸和双氯芬酸(后两种是已知诱导角膜融解的眼科nsaid)对患有伴刀豆球蛋白a诱导的干眼的兔中pge2的泪液水平的作用。在0时和1小时后，向患有伴刀豆球蛋白a诱导的ded的兔给予ps1.5％或市售酮咯酸0.5％的三种滴眼剂。在2小时时获得泪液，通过elisa测定pge2的水平。还测量了正常(naïve)兔(未暴露于伴刀豆球蛋白a也未处理)泪液中的pge2。pge2水平(平均值±sem)为：正常，110.4±12.6ng/ml；ps处理，115.4±15.8ng/ml；酮咯酸处理，77.7±8.7ng/ml。ps与酮咯酸的差异显著，p<0.02；酮咯酸与正常的差异也显著，p<0.03。关于该参数，ps从根本上不同于诱导角膜融解的酮咯酸。通过elisa测定三组兔角膜中pge2的水平。兔用局部应用于兔眼睛的ps1.6％或0.5％酮咯酸滴眼剂处理或不处理(正常组)。结果以pg/mg蛋白质计(平均值±sem)。正常=787.3±96.3；ps=880.6±110.3；酮咯酸=247.2±187.4(与ps相比p<0.01)。将如上所述患有伴刀豆球蛋白a诱导的ded的兔用媒介物，或ps2.3％或酮咯酸0.5％或双氯芬酸0.1％处理6天。与媒介物组相比，在第6天，角膜中的pge2水平在ps组中是媒介物值的106％(不是统计学上显著的差异)，在酮咯酸组中是媒介物值的1.3％(与媒介物相比p<0.0001)，和在双氯芬酸组中是媒介物值的2.3％(与媒介物相比p<0.0001)。pge2是角膜上皮细胞的细胞保护剂。角膜中pge2水平的降低促进了角膜融解的发展，最可能代表角膜糜烂形成的启动因素。随后的步骤是释放mmp，其水解构成大部分角膜的胶原原纤维。胶原的分解完成了角膜融解过程，对眼睛的功能造成严重后果。角膜穿孔可接着角膜融解的结束发生，在严重并发症的情况下可导致视力丧失或甚至眼睛丧失。实施例6：mmp的抑制在用纯化的mmp-1(胶原酶i)作为底物的体外测定中，显示出ps抑制胶原酶活性，ic50<100nm。在培养的人结膜细胞中，ps将mmp-1抑制75％-86％。在用ps滴眼剂处理的患有ded的兔的泪腺中，与媒介物处理的兔相比，ps将mmp-9水平抑制27％(2.20±0.24vs1.66±0.20ng/mg蛋白质；p<0.05；平均值±sem)。在三组兔的角膜中测定mmp的一般活性。该mmp活性测定使用荧光共振能量转移(fret)肽作为通用mmp指示剂。兔用局部应用至其眼睛的ps1.6％或酮咯酸0.5％滴眼剂处理或不处理(正常组)。结果以相对荧光单位(rfu)/mg蛋白质计(平均值±sem)。正常=1,328±123；ps=749±218；酮咯酸=1,272±106(p<0.03vsps)。实施例7：眼痛和炎症的处理ps的镇痛作用是通过使用luneaucochet-bonnetaeshesiometer(westernophthalmics,lynwood,wa)测量角膜触觉阈(ctt)来测定的，luneaucochet-bonnetaeshesiometer是一种具有确定直径的可调节尼龙单丝，其以不同的长度应用到角膜中心。该装置一般描述于limal,langerr,turner-giannicoa,montiani-ferreiraf.evaluationofstandardizedendodonticpaperpointteartestinnewzealandwhiterabbitsandcomparisonbetweencornealsensitivityfollowedteartests.vetophthalmol.2015;18suppl1:119-24。由到达ctt的细丝产生的刺激诱导由迅速的眼睑闭合构成的角膜反射。ctt被量化为引起瞬目反射所需的细丝的厘米长度。ctt在应用测试化合物(ps)之前(基线)和之后的不同时间点测定。ps在β-环糊精(42或8mg/ml)或纳米载体(19mg/ml)中配制。通过乳液和蒸发方法(vauthierc,bouchemalk.methodsforthepreparationandmanufactureofpolymericnanoparticles.pharmaceuticalresearch;2009;26:1025-1058)将测试药物配制在纳米载体中。配制的稳定药物悬浮液由聚乳酸和聚乙二醇(plla(10k)-peg(2k))；胆酸钠；和ps组成。媒介物对照是不含ps的β-环糊精或纳米载体。使用市售的利多卡因1％作为阳性对照。向成年新西兰白兔的每只眼睛应用3滴25μl的ps或媒介物或利多卡因，每滴之间5分钟。最后一滴的时间被视为0时。表2证明了ps的镇痛作用，其具有时间和剂量依赖性。表2.响应于ps的局部处理的角膜触觉阈(ctt)值实施例8-ps作为兔干眼的有效处理phospho-sulindac(ps)是一种小分子，其潜在的临床应用已被研究。ps不是nsaid舒林酸的前药，因为其药理活性需要整个ps分子。在这里，探索了ps在ded中的潜在功效。已经报道了各种ded动物模型。通常，由于转基因品系和相关抗体的可用性，小鼠模型通常用于机械研究。然而，兔或狗模型更适合研究干眼体征和治疗研究，因为它们的眼睛更接近人类的尺寸，它们的眼表容易接近，并且它们可以具有减少的泪液产生和显著的眼表变化，这在很大程度上概括了人类疾病。最初，对几种ded动物模型进行了实验，包括用苯甲烃铵和阿托品进行实验，并且遇到了它们报道的限制。专注于由nagelhout等人开发的临床相关的ded短期兔模型以推进药物发现。在该模型中，用t细胞有丝分裂原伴刀豆球蛋白a(cona)注射下泪腺(ilg)导致明显的炎性过程(泪腺炎)，泪腺和角膜中的mmp-9和细胞因子il-1β、il-8和tgf-β1的水平均升高。泪腺炎抑制泪液产生，导致眼部炎症，伴随ded临床参数的变化。这种模型的一个很好的选择是兔的使用，与小鼠和大鼠的眼睛相比，它的眼睛在尺寸和其他特征上更接近人类。该模型从报告中得到了一些确认，即抗炎剂如地塞米松逆转了这些兔的ded的临床表现。观察到该模型的一些局限性，主要是缺乏可重现性和干眼的持续时间短(急性模型)。前者主要源于相对盲目地将cona注射到泪腺中，动物解剖结构的变化，以及来自未注射的泪腺系统部分的补偿性泪液产生。我们在我们的改良模型中克服了这些局限性。本文提供了我们的方法对基于cona的原始方法带来的主要改进。将cona在超声引导下注射到所有泪腺中，并且通过注射后超声图像验证注射的成功(参见图1和图2)。如所观察到的，兔的下泪腺的大小在最小和最大之间变化4.1倍(n=42)。这种变化解释了为什么在原始方法中推荐的盲目注射通常是不成功的。通过将cona溶液与亚甲蓝混合并在注射后跟踪其进程来证实这一点。在大约1/3的情况中，cona最后处于腺体外部。兔接受三次cona注射，一次注射到下泪腺(ilg)，一次注射到上泪腺的眼睑部分(pslg)和一次注射到slg的眼眶部分(oslg)。注射所有泪腺而不仅是下泪腺最大限度地抑制了泪液产生，因为观察到在仅将cona注射到下泪腺后，剩余的泪腺可通过过量产生泪液来补偿干眼。cona在泪腺中诱导强烈的炎性反应，其特征在于致密的淋巴细胞浸润(图3)。炎症之后是stt值显著降低所证明的泪液产生减少。评价了四个功效参数，而不是通常的一个或两个。它们包括(a)泪膜破裂时间(tbut)，在眼睛上使用0.2％荧光素并记录产生黑点、线条或荧光素膜明显破坏所花费的时间来测定；(b)泪液渗透压，使用tearlab渗透压测试并按照制造商的说明(tearlabcorp.,sandiego,ca)测量；(3)schirmer泪液试验(stt)，使用插入角膜和在下眼睑中点的睑结膜之间的schirmer条(eaglevision,denville,nj)，并在5分钟时测量湿润条的长度来测定；(4)泪液乳铁蛋白水平，按照制造商的说明，通过elisa试剂盒(mybiosource,sandiego,ca)测量。所有这四种都已用于临床实践并与疾病的临床活动相关。stt是最不可靠的，因此临床使用的频率不到tbut的一半。根据需要每周重复将cona注射到泪腺。当需要超过1周的研究时段时，重复注射延长干眼至少3周，使最初的急性模型成为慢性模型。该模型是稳健的，并且可用于可靠地研究ded及其对治疗剂的反应。ps抑制兔中cona诱导的干眼。在2-3kg的新西兰白(nzw)兔(charlesriverlabs,waltham,ma)中测定ps对干眼的作用。将这些兔单独圈养在严格温度(70±5˚f)和湿度(45±5%)控制的房间中，并使其在如上所述的通过注射cona诱导干眼之前适应至少2周。患有cona诱导的干眼(三组注射)的nzw兔用配制成纳米颗粒并且在cona注射当天开始作为滴眼剂以3x/天局部施用21天的ps处理。如图4所示，ps恢复正常tbut、泪液渗透压和泪液乳铁蛋白水平。stt值也有所改善，但与媒介物组的差异仅是趋势显著的。在第5天和第14天获得了类似的结果(数据未显示)。在ded中与环孢菌素和立他司特相比，ps具有更好的功效。使用该模型，我们比较了ps的作用与环孢菌素和立他司特的作用。用上述ps或0.05％环孢菌素或5％立他司特滴眼剂以3x/天处理兔6天。除了测定tubt、渗透压和stt之外，我们还测量了在安乐死时收获的兔的ilg中il-8和il-1β的水平。这两种细胞因子都是ded中炎症的重要介质。如下表所示，ps对tbut、泪液渗透压，il-8和il-1β水平具有统计学上显著的作用。环孢菌素显著改善了stt，但对其余参数没有显著作用。立他司特显著改善了泪液渗透压，但没有改善其他参数。值得注意的是，立他司特将stt抑制到低于媒介物组水平，并且这种抑制在统计学上是显著的，但是在有用的治疗效果的相反方向上。表：在兔ded中ps与环孢菌素和立他司特的比较*这种变化在有用的治疗效果的相反方向上。将ps对ded的功效与酮咯酸和双氯芬酸(两种具有强的眼部抗炎和镇痛特性的nsaid)对ded的功效进行比较(图5)。处理1周后，ps如预期的那样正常化tbut和渗透压，而对stt没有显著作用。酮咯酸和双氯芬酸均未能改善这些参数中的任何一个。局部应用ps的安全性。兔的眼部应用被兔很好地耐受而没有不适的迹象。在ps的1个月应用期间每周进行裂隙灯检查，未显示出结膜的滤泡/乳头状反应或充血的迹象，也不存在角膜异常征兆(染色缺损，角膜血管化，浑浊，上皮缺损，间质变薄或溶解迹象)。用tonopen(reicherttechnologies,depew,ny)测量的眼内压始终保持正常。没有动物出现葡萄膜炎的征兆，并且在尸检时，所有动物的后段看起来都是正常的。ps在干眼中的作用机制。组织培养、动物和人研究已确定炎症是ded的核心机制8。为了测定ps在ded中的作用机制，探索了已知在与ded相关的炎症中起重要作用的几种因子对ps的反应。它们包括nf-κb；细胞因子tgf-β、il-1β、il-6和il-8；胶原酶mmp-1和mmp-9；和pge2。在这些研究中，我们使用人结膜上皮细胞，即chang结膜细胞的wong-kilbourne衍生物(克隆1至5c-4l，美国典型培养物保藏中心(manassas,va)认证的细胞系，20.2)。ps抑制nf-κb活化。nf-κb是一种转录因子，其调节大量炎性介质和细胞信号传导级联(可能在ded眼部炎症的发病机制中起重要作用)。在培养的人结膜细胞以及患有ded的兔的ilg(经ps或媒介物处理)中评价ps对nf-κb的作用。用不同浓度的ps处理人结膜细胞。5小时后，将tnf-α加入培养基中至终浓度为10ng/ml，1小时后通过emsa测定nf-κb活化状态。如图6a所示，ps显著抑制nf-κb的活化。类似地，在处理1周后，与用媒介物处理的那些相比，ps抑制了患有ded的兔的ilg中的nf-κb活化。ps抑制mapk活化。在ded中，mapk介导细胞对泪液高渗透压和炎性细胞因子的反应。这些激酶可以活化应激相关基因(包括mmp-9)的转录。mapk刺激包括il-β和tnf-α在内的细胞因子的产生，从而引起眼表损伤。我们的结膜细胞仅表达jnk和erk1/2通路。ps通过二者的磷酸化在很大程度上抑制了活化(图6b)。ps抑制基质金属蛋白酶(mmp)。mmp在ded的病理生理学中起关键作用。mmp-9(主要)和mmp-1与des有关。泪液mmp-9活性与ded的严重程度相似。mmp(例如mmp-9)裂解角膜上皮基底膜的组分和紧密连接蛋白。因此，测定了ps对培养的结膜细胞中的mmp-1和用ps处理的兔的ilg、角膜和房水中的mmp-9的作用。与对照相比，用ps以1xic50或1.5xic50处理培养的人结膜细胞2小时，分别将分泌到培养基中的mmp-1水平降低48％和55％(47.7±2.0对24.9±0.8和21.6±0.8；平均值±sem；二者均p<0.01；图7a)。这些细胞不产生mmp-9。在用cona处理的兔中，与正常兔(没有cona处理)相比，ilg和房水中mmp-9的水平在第7天显著增加，如图7b所示。用ps处理患有ded的兔1周使mmp-9水平回到正常。在急性实验中，正常兔用ps或酮咯酸(均局部施用)处理1小时并测定角膜中mmp的活性。该测定在给定组织中测定全体mmp的活性。如图7b所示，ps将mmp的活性抑制43％(p<0.05)。相反，nsaid酮咯酸未能影响角膜中的mmp活性。ps抑制细胞因子。细胞因子在ded中起重要作用，其中一些细胞因子的水平与人ded的个体临床参数相关。测定了结膜细胞系和ded兔的ilg(经ps处理)中tgf-β、il-6、il-8和il-1β对ps的反应。用ps以1xic50处理细胞，2小时后，将tnf-α加入培养基中至终浓度为10ng/ml。24小时后收获培养基，通过elisa测定tgf-β、il-6和il-8的水平。值得注意的是，il-1β的水平低于检测限。ps明显抑制tnf-α刺激的il-8(减少92％)、il-6(减少95％)和tgf-β(减少19％)水平(图8a)。此外，对于所有三种细胞因子，ps也抑制其未刺激的水平(分别减少62％、84％和4.7％)。此外，与用媒介物处理的对照相比，ps将在用ps处理1周的兔的ilg中的il-8水平抑制64％并且将il-1β水平(未由培养的细胞表达)抑制61％(图8b)。在ilg匀浆中，该方法检测不到tgf-β。所有这些变化均是统计学上显著的(p<0.001-0.04，除未刺激的tgf-β外)。ps保持角膜和眼泪中的pge2水平。前列腺素(pg)是在其产生部位或附近起作用的重要炎性介质。pge2与ded有关，ded患者的泪液中pge2水平增加。在ded小鼠的泪液产生组织中发现cox-2和pge合酶表达水平增加(未报道泪液水平)。测定了三组兔(正常和用ps或媒介物处理1周的患有cona诱导的ded的兔)中的兔泪液中的pge2水平。如图9a和9b所示，媒介物处理的兔的泪液具有显著高于正常兔(没有cona，没有药物处理)的pge2水平，而在ps处理的兔中，这些水平略低于(但没有显著不同于)正常兔的水平。在急性实验中，向患有cona诱导的ded的四组兔的眼睛局部施用一次以下物质之一：媒介物、ps、酮咯酸或双氯芬酸；后两者是用于处理眼部炎症和疼痛的nsaid。测定了在1小时后获得的这些兔角膜中以及在正常兔的角膜中的pge2水平。如图9b所示，ps处理组中的pge2水平与媒介物处理和正常兔的pge2水平没有差异。这与酮咯酸和双氯芬酸形成鲜明对比，酮咯酸和双氯芬酸几乎完全抑制了pge2的水平。讨论这种改进的基于cona的模型成功地用于测定新药的治疗功效和安全性，这证明其适用于药物开发研究并加强其有效性。总之，我们的结果证明了ps的稳健治疗作用。ps将ded的4个临床参数中的3个的值恢复正常(由正常组表示)。唯一的例外是stt，其在ps组中有所改善，但该变化仅对趋势性是统计学上显著的。然而，鉴于该测试的严重局限性，stt结果并没有减损ps有效的结论。通过比较ps与ded的两种临床使用药物(环孢菌素和立他司特)的功效，增强了这一结论。根据一组5个参数，包括炎性反应中重要的两种细胞因子il-1和il-8(后者与人类疼痛相关)，与其他两种药物各自诱导1个参数的临床有意义的反应相对，ps诱导4个参数的临床有意义的反应。一个非常重要的发现是没有任何角膜融解的迹象，角膜融解是nsaid分子可怕的副作用。nsaid的一个典型性质是它们抑制pg合成的能力。据报道ps抑制或不影响pge2合成。在角膜和泪液中，ps保持了pge2的水平。相反，酮咯酸和双氯芬酸(已知诱导角膜融解的两种眼科nsaid)明显抑制pge2水平。可以想象ps和这两种nsaid之间的安全性差异可能部分归因于它们对pge2的不同作用。事实上，ded的角膜对nsaid特别敏感，使得nsaid要么是禁忌的，要么应该避免。角膜融解发展的促成因素是mmp的活化，其降解角膜ref的胶原基质。ps抑制角膜中mmp9的水平和mmp的总体活性。这与酮咯酸缺乏这种作用形成对比。不限于本发明的任何一种理论，似乎ps对pge2和mmp的组合作用可以解释ps的眼部安全性的一部分。这些发现指出了ps和常规nsaid之间的关键差异，并且允许预测即使在长期施用ps后，在观察期时未见的角膜融解也将是非常不可能的结果。ps在ded中的功效似乎是由对参与ded发病机理的信号传导途径和效应分子的一系列作用引起的。有趣的是，ps对眼睛表面和泪腺(在那里ps达到显著水平)都表现出显著的机械作用。ps的这种多途径作用可能解释了它对ded的强烈作用。炎症是由多种途径的活化引起的。因此，甚至完全抑制单一途径可能不会影响炎症的表现，因为系统的冗余补偿了一种途径的失活。ps以多靶向方式起作用，避免了这种机械阻力，因此其功效令人印象深刻。实施例9-ps的眼部和镇痛作用通过使用luneaucochet-bonnetaesthesiometer(westernophthalmics,lynwood,wa)测定角膜触觉阈(ctt)进一步检查ps对眼睛表面的镇痛作用，luneaucochet-bonnetaesthesiometer是一种具有确定直径的可调节尼龙单丝，其以不同的长度应用到角膜中心。如图10所示，作为单一滴眼剂局部应用于正常兔的ps产生了基本上瞬时和显著的镇痛。用作对照的媒介物完全没有作用。利多卡因1％是阳性对照。实施例10-ps抑制产生vegf和新生血管形成糖尿病性视网膜病变是一种主要由新血管形成驱动的疾病。通过靶向vegf(控制新血管形成的因子)来抑制该过程是已建立的治疗策略。三组实验证明了ps抑制vegf和新血管形成的能力。首先，通过培养的人卵巢癌细胞(已知分泌vegf以募集血管内皮细胞进行血管生成)评价ps对vegf产生的作用。因此，vegf是抗血管生成策略中最显著和直接的靶标之一。实验发现ps降低了卵巢癌细胞中的vegf水平。通过elisa在培养基中测定分泌的vegf。结果表明用ps处理(1.0xic50,24h)降低了卵巢癌亲本(skov3、ovcar3和a2780)和抗性变体(a2780cis和a2780adr)二者中的vegf-a表达水平。与对照相比，抑制程度范围为65％至100％，如下表所示。其次，使用绒毛尿囊膜(cam)测定评价ps对新血管形成(新生血管形成)的作用。在该测定中，将受精的白鸡蛋(spfpremium,charlesriverlaboratory,northfranklin,ct)在37℃，70％湿度下孵育3天。然后将胚胎在无菌petri培养皿中离体孵育7天。将吸附有或没有vegf加ps或水(媒介物对照)的明胶海绵植入cam表面，并在植入后第4天在解剖显微镜下计数新血管系统。图11显示了证明ps的抗血管生成作用的代表性图像。下表总结了相关的发现。在4天内，与对照相比，ps将cam中的新生血管形成抑制26％至34％。即使如标准做法一样没有将vegf添加到系统中，也存在这种作用。最后，证明了局部应用于新西兰白兔眼睛的ps抑制了新西兰白兔泪腺中的血管生成(图12)。患有cona诱导的干眼病的兔(n=8只眼睛/组)用ps3.5％滴眼剂每天三次或媒介物处理1周。取出兔下泪腺并用福尔马林固定。在组织切片上进行vegf的免疫组织化学，并计数vegf阳性血管。ps将vegf阳性细胞数量减少了73％，使其接近正常值(正常兔的水平)。实施例11-将ps递送至视网膜的示例性ps制剂组成：3.5％ps；16％维生素etpgs(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；3.18％甘露醇；1.2％硼酸；0.005％聚季铵盐-1(polyquad)。或者，维生素etpgs可以被其他增溶剂替代。添加polyquad作为防腐剂。制备方法：将polyquad和维生素etpgs溶于纯净水中，然后加入ps并在70℃下搅拌30分钟。然后将溶液离心以除去未溶解的药物颗粒，收集上清液，向其中加入甘露醇和硼酸。用naoh将ph调节至6.7±0.2后，用纯净水调节最终体积。结果：将上述ps制剂作为滴眼剂局部施用于新西兰白兔的眼睛。通过hplc测定1小时和3小时后眼部组织中ps的水平。下表总结了发现：实施例12-将ps递送至眼睛前段的示例性ps制剂允许将ps递送至眼睛前段的示例性制剂包括以下原位凝胶制剂。基于结冷胶的原位凝胶制剂组成：2.4~3％ps；0.5％结冷胶；5％维生素etpgs；10％(2-羟丙基)-β-环糊精。制备方法：通过向去离子水中加入一定量的结冷胶并在快速搅拌(500rpm)下将混合物加热至90℃来制备结冷胶溶液。一旦完全溶解，就将溶液通过0.22μm过滤器过滤。然后，将ps和另外的赋形剂加入到体系中以达到上述浓度，并在50℃以500rpm搅拌30分钟以使其完全溶解。结果：将上述ps制剂作为滴眼剂局部施用于新西兰白兔的眼睛。通过hplc测定2小时后眼部组织中ps的水平。下表总结了发现。组织ps，μm，在2h时角膜72.0结膜24.1房水1.2晶状体0.0巩膜0.0虹膜0.0脉络膜0.0睫状体0.0玻璃体0.0视网膜0.0泪腺0.0替代的基于结冷胶的原位凝胶制剂组成：2.4-3％ps；0.4％结冷胶；10％维生素etpgs；5％(2-羟丙基)-β-环糊精。制备：如上所述。结果：将该制剂中的ps局部施用于新西兰白兔的眼睛，并如上测定其生物分布。下表总结了发现。基于海藻酸钠的原位凝胶制剂组成：3％ps，1.5％海藻酸钠，5％维生素etpgs，10％(2-羟丙基)-β-环糊精。制备方法：通过向去离子水中加入一定量的海藻酸钠并在快速搅拌(500rpm)下将混合物加热至90℃来制备海藻酸钠溶液。一旦完全溶解，就将溶液通过0.22μm过滤器过滤。然后，将ps和另外的赋形剂加入到体系中以达到上述浓度，并在50℃以500rpm搅拌30分钟以使其完全溶解。替代的基于海藻酸钠的原位凝胶制剂组成：3％ps，1.5％海藻酸钠，15％吐温80，10％(2-羟丙基)-β-环糊精，10％聚乙二醇400(peg400)，5％聚氧乙烯硬脂酸酯。制备方法：通过向去离子水中加入适量的海藻酸钠并在快速搅拌(500rpm)下将混合物加热至90℃来制备海藻酸钠溶液。一旦海藻酸钠完全溶解，就将溶液通过0.22μm过滤器过滤。然后，加入ps和另外的赋形剂以达到上述浓度，并在50℃以500rpm搅拌直至完全溶解。结果：将该制剂中的ps局部施用于新西兰白兔的眼睛，并如上测定其生物分布。下表总结了发现。基于泊洛沙姆407的原位凝胶制剂：组成：5.4％ps；20％泊洛沙姆407；12％维生素etpgs。制备方法：使用“冷方法”制备泊洛沙姆407溶液(热敏凝胶溶液)。将所需量的泊洛沙姆407和其它赋形剂溶于4℃的冷双蒸水中。连续搅拌混合物直至获得澄清溶液。然后将适量的ps溶解在冷的pm溶液中，同时在室温下连续搅拌直至形成澄清溶液。结果：将该制剂中的ps作为滴眼剂局部施用于新西兰白兔的眼睛。通过hplc测定在3小时和6小时时ps在眼部组织中的生物分布。下表总结了发现。允许将ps递送至眼睛前段的示例性制剂包括以下纳米颗粒制剂。组成：~3.0-3.5％ps，96.5~97％甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙交酯)(mpeg-pla)。制备方法：油相：将150mgps和1gpeg-pla(akina,inc)溶于20ml二氯甲烷(dcm)中。水相：将365mg胆酸钠溶于60ml纯净水中。将5ml油相温和地加入在50mleppendorf锥形管中的15ml水相中。为了制备乳液，我们在75％输出下使用robe超声2分钟(branson150,fisherscientific™,usa)；瓦特输出为12-13。将乳液转移到100ml烧杯中并在化学通风橱中以600rpm搅拌过夜，直至dcm完全蒸发。然后以14,000rpm离心1h(dupont,rc-5c)。然后，将上清液转移到另一管中，向其中加入3mlpbs以重悬纳米颗粒。将纳米颗粒溶液离心6-7秒以除去聚集物。该上清液是最终制剂。结果：ps纳米颗粒的表征：有效直径=109.4nm；粒度分布：多分散指数=0.163；药物包封率(ee)=46.4％(其计算为％ee=包封的药物/添加的药物*100)。局部施用后ps的生物分布：将如上所述在纳米颗粒中配制的ps作为滴眼剂局部施用于新西兰白兔。通过hplc测定在施用后指定时间点ps在眼部组织中的生物分布。下表总结了发现。玻璃体内注射后ps的生物分布：将如上所述在纳米颗粒中配制的ps直接注射到新西兰白兔的玻璃体中。通过hplc测定在施用后指定时间点ps在眼部组织中的生物分布。下表总结了发现。ps在人眼睛中的生物分布(离体)：使人眼睛的前表面(对应于略大于睑裂的区域)与ps纳米颗粒溶液(ps浓度为0.2％、1％和2％)直接接触并进行如上对ps溶液制剂所述的处理。下表总结了结果。ps在猪眼睛中的生物分布(离体)：将移植的猪眼睛暴露于ps纳米颗粒溶液(ps浓度为2％)并像人眼睛一样进行处理。总结在下表中的结果证明了眼部组织对ps的摄取是快速的，大部分在1分钟或更短时间内发生，并且到巩膜的过渡时间是时间依赖性的，在60分钟内达到观察到的最大值。实施例13-局部应用的ps具有强眼部抗炎作用在白内障手术和施用促炎细菌脂多糖(lps)后评价ps在新西兰白兔中的抗炎作用。简而言之，将晶状体通过超声乳化和抽吸除去，并用疏水性丙烯酸人工晶状体(ar40e,amo)代替。手术完成后，将溶解在10μlpbs中的1μglps注射入玻璃体内以诱导葡萄膜炎。兔用每天三次作为滴眼剂局部应用的配制在纳米颗粒中的3.5％ps或媒介物(不含ps的纳米颗粒)处理。第一次应用是在手术完成后1小时内进行的。每天检查兔，并在注射lps后第1天、第3天和第5天通过针吸采集房水(ah)样品。按照标准方法测定ah中的浸润细胞数。在第5天，对兔实施安乐死，并将植入的晶状体取出并固定在2.5％戊二醛中，并在解剖显微镜下检查附着于晶状体的炎性细胞的数量。白内障手术和lps注射的组合在眼睛和眶周组织中产生明显的炎性反应，使得兔由于眶周水肿而不能完全睁开眼睛(图13)。用媒介物处理未能改善眼部炎症，而ps在处理的最初24小时期间基本上消除了眼部炎症。两组兔(媒介物与ps)的临床表现差异引人注目。该临床作用与ps对ah中炎性细胞数量的作用类似。如图14所示，在第3天，媒介物处理的兔具有增加的细胞数量(24-35x104/ml)，而用ps处理的兔的细胞数量<7x104/ml，这是与炎性反应的临床表现类似的作用。类似地，我们发现在第5天，植入的晶状体被取出并检查时；来自媒介物处理的兔的晶状体附着有丰富的炎性细胞。相比之下，来自ps处理的兔的晶状体上面很少或没有细胞(图14，下图)实施例14-ps的示例性的基于环糊精的制剂组成：3-4％ps，80％(2-羟丙基)-β-环糊精(hp-β-cd)，以及0.1％克列莫佛el(f1)或1％吐温80(f2)。制备方法：将6ghp-β-cd(casno128446-35-5)溶于在55℃水浴中的5ml纯净水中。将380mgps加入上述溶液中，并在55℃水浴中保持过夜或直至ps完全溶解。将kolliphorel或吐温80分别加入pshp-β-cd溶液中。将所得溶液以3000rpm离心10分钟以除去未溶解的颗粒。收集上清液。结果：局部施用后ps的生物分布：将制剂中的ps作为滴眼剂局部施用于新西兰白兔的眼睛。通过hplc测定0.5h、1h和3h时眼部组织中ps的水平。下表总结了发现。ps在人眼睛中的生物分布(离体)：通过lionseyebankforlongisland,valleystream,ny获得人尸体眼睛。将它们保存在冰上，并在从供体中取出后2小时内使用。使人眼睛的前表面(对应于略大于睑裂的区域)与pshp-β-cd溶液(ps浓度为0.5％、2.0％和3.3％)直接接触并在37˚c孵育10分钟。然后用10％二甲基亚砜(dmso)冲洗眼睛以从眼睛表面除去残留的ps，并在pbs中孵育60分钟。(对照实验显示该dmso浓度完全去除ps而不损害眼部组织)。在指定的时间，解剖眼部组织并通过hplc测定ps水平。下表总结了发现。*nd:未测定。在白内障手术和施用促炎细菌脂多糖(lps)后评价ps在新西兰白兔中的抗炎作用。简而言之，将晶状体通过超声乳化和抽吸除去，并用疏水性丙烯酸人工晶状体(ar40e，amo)代替。手术完成后，将溶解在10μlpbs中的1μglps注射入玻璃体内以诱导葡萄膜炎。实施例15-组合有抗生素的ps不抑制抗微生物功效评估将ps与抗生素的组合局部应用于眼睛是否会影响抗生素的抗微生物活性。为此，使用纸片扩散法。简而言之，将培养物中生长的金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)以2x108菌落形成单位/ml的标准浓度均匀地接种在muller-hintonii琼脂平板(bddiagnosticsystems)上。用六种浓度的ps(0％、1％、2％、3％、6％、9％)中的一种浸渍抗生素抗微生物敏感性纸片(thermoscientificoxoid™)；将各自的10μl均匀地分配在每个纸片上。附加对照是没有ps和没有媒介物的纸片。将各种纸片轻轻压在琼脂表面上，如图15所示。监测每个纸片周围细菌的生长，并在24小时后测量每个纸片周围的“无生长”区域。结果：如下表所总结的，与对照(0％ps，即仅媒介物)相比，ps没有明显改变每种抗生素的抑制区。没有ps且没有媒介物的纸片给出了与媒介物对照实质上相同的结果(未显示)。因此，这两种喹诺酮抗生素的抗微生物活性在ps存在下得以保持，甚至在显著超过作为滴眼剂应用于眼睛的浓度(通常为3％)的浓度下该抗微生物活性也得以保持。用其他抗生素获得了类似的结果。实施例16-ps分布于眼睛的各种组织为了评估前述制剂对ps在眼部组织中pk/生物分布的贡献，研究了ps在纯丙二醇(pg)中的溶液。眼睛很好地耐受pg。将作为滴眼剂的3.5％ps溶液(在pg中)局部施用于新西兰白兔的眼睛，并通过hplc测定其1小时的生物分布。表格总结了发现。组织ps,µm,1h角膜38.8结膜3.3房水0.7玻璃体0.0视网膜0.0脉络膜0.0巩膜0.0泪腺0.1不限于本发明的任何一种理论，这些发现表明本文举例说明的各种制剂中的每一种以具体方式使ps靶向眼部组织。通过引用并入本文提及的所有出版物和专利均特此通过引用整体并入，如同每个单独的出版物或专利被具体和单独地指出通过引用并入。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文中的任何定义)为准。等同物虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明书是说明性的而非限制性的。在检阅本说明书和下面的权利要求后，本发明的许多变化对于本领域技术人员而言将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求及其等同物的全部范围和说明书以及这种变化来确定。参考文献1.thedefinitionandclassificationofdryeyedisease:reportofthedefinitionandclassificationsubcommitteeoftheinternationaldryeyeworkshop(2007).oculsurf2007;5(2):75-92.2.phadataresp,mominm,nighojkarp,askarkars,singhkk.acomprehensivereviewondryeyedisease:diagnosis,medicalmanagement,recentdevelopments,andfuturechallenges.advancesinpharmaceutics2015;2015:1-12.3.paulsenaj,cruickshankskj,fischerme,huanggh,kleinbe,kleinr等人，dryeyeinthebeaverdamoffspringstudy:prevalence,riskfactors,andhealth-relatedqualityoflife.amjophthalmol2014;157(4):799-806.4.theepidemiologyofdryeyedisease:reportoftheepidemiologysubcommitteeoftheinternationaldryeyeworkshop(2007).oculsurf2007;5(2):93-107.5.linh,yiusc.dryeyedisease:areviewofdiagnosticapproachesandtreatments.saudijophthalmol2014;28(3):173-81.6.depaivacs,pflugfeldersc.rationaleforanti-inflammatorytherapyindryeyesyndrome.arqbrasoftalmol2008;71(6suppl):89-95.7.hessenm,akpekek.dryeye:aninflammatoryoculardisease.jophthalmicvisres2014;9(2):240-50.8.lanw,petznicka,heryatis,rifadam,tongl.nuclearfactor-kappab:centralregulatorinocularsurfaceinflammationanddiseases.oculsurf2012;10(3):137-48.9.pengwj,yanjw,wanyn,wangbx,taojh,yanggj等人，matrixmetalloproteinases:areviewoftheirstructureandroleinsystemicsclerosis.jclinimmunol2012;32(6):1409-14.10.yoo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