用于阴道递送的冻干药物组合物的制作方法

本申请要求2016年10月13日提交的美国临时申请号62/407,709的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用结合于本文中。

发明领域

本申请涉及适合于阴道递送的药物剂型和用于阴道递送各种活性成分的方法。更具体地，本发明涉及用于阴道递送的冻干药物剂型及制备和使用所述冻干药物剂型的方法。

发明背景

已针对用于感染或疾病的预防、治疗和缓解的治疗剂的阴道递送开发药物制剂。具体地，这类用于阴道递送的制剂适合于：

-治疗剂的局部(Local/topical)递送，

-药物特别是容易受首过代谢影响的那些的全身递送，

-大分子如蛋白质和肽的全身递送，和

-疫苗的粘膜递送。

阴道递送是相对非侵入性的且回避了首过肝清除以提高容易受首过代谢影响的分子的生物利用度并还能降低胃肠道副作用的发生率和严重性。而且阴道具有大的富于血管化的渗透区域，这使得其成为许多活性药物成分吸收的更可取且有效的位置。

蛋白质和肽的阴道递送具有这样的优势：其避免了降解这些分子导致生物利用度差的胃肠道苛刻环境。

类似地，本发明的具有粘膜粘附性质和快速分散性质两者的新型冻干给药制剂理想地适合于用于治疗感染如HPV、HIV、衣原体、淋病奈瑟菌和乙型肝炎的疫苗的阴道递送。

用于阴道递送的组合物需要提供能在阴道腔内释放活性药物成分(API)的制剂。该组合物还必须适合于被处理和插入而不破裂。优选地，该组合物还在阴道腔内在合理的时间内体内溶解或崩解而不产生过量排出。此外，用于阴道递送的制剂需要避免过度干扰阴道腔环境以避免炎症或其它潜在并发症。

常规阴道递送方法使用诸如乳膏、溶液剂、阴道栓剂、泡沫剂、软膏、片剂的制剂并且通常优选在给药部位短的停留时间。对于阴道递送，短的分散时间和/或良好的粘膜粘附是期望的以使得阴道流体的生理分泌物的冲洗作用的影响最小化。生物粘附剂如插入物、片剂和凝胶可用于将剂型附着在阴道粘膜上以达到与组织的足够接触时间。目前，阴道递送方法被用于抗菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗病毒剂、催产素、杀精剂、前列腺素、类固醇和杀微生物剂的局部递送。与现有制剂相关的一些问题是漏出、气味、有色排出物、刺激、发痒、发烫和/或肿胀以及对性交的潜在不利影响，给使用者造成不方便，有时导致差的患者顺从性。

呈快速溶解剂型(FDDF)的冻干口服制剂使用方便且经常用于解决口腔内放置片剂的问题使得它容易分散且不会被移动。有许多形式的FDDF，例如，包含大量芯吸(wicking)/崩解剂的“松散”压缩的片剂、包含大量泡腾剂的片剂和冻干片剂。最常见地，被设计在口腔内释放活性成分的冻干FDDF使用快速溶解的基于明胶的基质来配制。这些剂型是众所周知的并可用于递送各种各样的药物。一些快速溶解剂型使用明胶和甘露醇作为载体或基质形成剂(Seagar，H.，″Drug-Delivery Products and Zydis Fast Dissolving Form，″J.Pharm.Pharmaco，第50卷，第375-382页(1998))。

典型地，明胶用作聚合物基质形成剂并与糖醇如甘露醇一起赋予剂型足够的强度以防止从包装中移出时破裂，但一旦放入口中，该基质能让剂型基本上立即分散。水解了的哺乳动物明胶通常是FDDF中备选的基质形成剂，因为它在冷却后快速凝胶化。合适的水解了的哺乳动物明胶可为牛明胶。还可使用非胶化的鱼明胶。在加工过程中，配分的(dosed)溶液剂/混悬剂优选通过穿过气体介质来冷冻以达到快速冷冻。在某些实施方案中，剂型可包含至少一种鱼明胶和至少一种牛明胶。

提供FDDF的另一方法采用松散压缩的片剂。为了形成这种片剂，将活性成分与水溶性稀释剂混合并在压片机上使用低至中等的压力压缩。这是更常规的方法并且经常不产生具有所需拉伸强度和崩解时间的片剂。这种技术可能依赖于使用超级崩解剂、泡腾剂、高度水溶性赋形剂等。松散压缩的片剂可结合胶囊化药物成分来掩蔽味道或改善释放，但是需要将压力最小化以防止损坏活性药物成分包衣。参见，例如OraSolv^TM技术，美国专利号5,178,878。

此外，已使用合适的结晶糖结构在调适的固化条件下制备快速溶解的片剂。参见，例如美国专利号5,866,163。此外，包含活性成分、由非直接压缩填料组成的基质和润滑剂的压缩的可快速溶解的剂型公开于美国专利号6,221,392中。

在一种冻干形式中，使用活性成分和合适的赋形剂制备悬浮液。将悬浮液分配到泡罩包装中并冻干。参见例如美国专利号4,371,516。这种方法通常产生具有合理拉伸强度和崩解时间的多孔结构的片剂。一些类似的方法描述于美国专利号4,642,903、5,976,577、6,156,359、6,413,549、6,423,342、6,509,040和6,709,669中。

存在几种呈冻干片剂形式的阴道递送体系。Abruzzo的题目为″Chitosan/alginate complexes for vaginal delivery of chlorhexidine digluconate″的论文公开了一种冻干的阴道插入物。该阴道插入物包含壳聚糖和海藻酸盐复合物并用于针对生殖感染的氯己定二葡糖酸盐的局部递送。A.David Woolf son的另一论文″Freeze-dried，mucoadhesive system for vaginal delivery of fthe HIV microbidcide，dapivirine：Optimisation by an artificial neural network″讨论了用于递送HIV杀微生物剂的冻干阴道递送体系。Sherry Y.Wu的另一论文″Vaginal delivery of siRNA using a novel PEGylated lipoplex-entrapped alginate scaffold system″涉及海藻酸盐支架体系，其含有对粘膜惰性的(muco-inert)PEG化的lipoplex来提供lipoplex的体内持续阴道存在并促进siRNA/寡核苷酸递送入阴道上皮。

技术实现要素：

在一个实施方案中，公开了一种固体冻干阴道剂型，其包括：

有效量的至少一种活性成分；

晶体结构形成剂，其量为约5wt％至约40wt％，基于该冻干剂型的总重量；和

至少一种聚合物粘膜粘附性基质形成剂；

其中所述剂型具有约4.0至5.0的pH并在与阴道粘膜接触后120秒内崩解。

在一些实施方案中，本文中公开的药物组合物可作为具有各种尺寸的阴道冻干插入物提供至阴道粘膜，其质量在15mg至300mg范围内。冻干阴道插入物可在插入阴道腔的过程中保持完整并可以合理的停留时间在阴道腔内溶解和/或崩解以允许在给药位点处有足够的接触时间进行药物的粘膜吸收。在一些实施方案中，该固体冻干阴道剂型可在与阴道粘膜接触45秒内崩解。在一些实施方案中，该固体冻干阴道剂型可在大于约10秒至小于约120秒内崩解。在一些实施方案中，该固体冻干阴道剂型可在约90秒内、约10-60秒内或约10-45秒内崩解。可通过润湿时间测试和/或低体积分散时间测试由体外评价估计崩解时间。

在每一个前述实施方案中，所述晶体结构形成剂可为糖醇或糖。在每一个前述实施方案中，所述晶体结构形成剂可选自甘露醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖、半乳糖和海藻糖；以及环状糖如环糊精和前述的两种或更多种的组合。

在每一个前述实施方案中，所述聚合物粘膜粘附性基质形成剂可包括选自如下的聚合物材料：衍生自动物或植物蛋白的材料如牛明胶、非哺乳动物类明胶如鱼明胶、胶化或非胶化明胶、水解或非水解明胶、聚维酮、淀粉、改性淀粉包括预胶凝淀粉和羟丙基淀粉、糊精如麦芽糊精、HPMC(麦多秀)、大豆、小麦和车前子蛋白、壳聚糖、葡聚糖、多糖和多肽/蛋白质或多糖复合物如明胶-阿拉伯胶复合物、纤维素和改性纤维素如甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫醇化羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基羟乙基纤维素、琼脂糖、透明质酸、角叉菜胶、果胶、海藻酸盐包括海藻酸钠、聚丙烯酸、交联聚(丙烯酸)如Carbopol^TM粘膜粘附聚合物、聚卡波非、聚丙烯酸酯(盐)、甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸乙基己酯、其它硫醇化聚合物、选自阿拉伯胶、果胶、琼脂、黄芪胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、塔拉胶、刺梧桐树胶、结冷胶、威兰胶和鼠李聚糖胶(rhamsan gum)中的一种或多种的胶，以及前述粘膜粘附性基质形成剂的两种或更多种的任何组合。

在每一个前述实施方案中，所述粘膜粘附性基质形成剂可包含至少一种鱼明胶。在每一个前述实施方案中，所述粘膜粘附性基质形成剂可包含至少一种牛明胶。在每一个前述实施方案中，所述粘膜粘附性基质形成剂可包含至少一种鱼明胶和至少一种牛明胶。

在每一个前述实施方案中，所述剂型可进一步包含一种或更多种另外的基质形成剂，其可任选地为粘膜粘附剂、润滑剂、膨胀剂、防腐剂、粘合剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、pH调节剂、颜料、填料和渗透压调节剂。

在每一个前述实施方案中，所述剂型可包含至少一种选自如下的润滑剂：胶态二氧化硅、西甲硅油和聚氧化丙烯-聚氧化乙烯共聚物。

在每一个前述实施方案中，所述剂型可包含pH调节剂。

在每一个前述实施方案中，所述剂型可具有至少60％的孔隙率。

在每一个前述实施方案中，所述剂型可具有物理坚固性，其特征在于在处理和插入过程中的抗破裂性。

在每一个前述实施方案中，活性药物成分可选自但不局限于抗感染药、抗微生物药、益生元、益生菌、抗病毒药、抗生素、抗真菌剂、避孕药、疫苗抗原和辅药。一些实例包括但不限于阿昔洛韦、氟康唑、孕甾酮及其衍生物、壬基酚聚氧乙烯(9)醚、特布他林、利多卡因、睾酮及其衍生物、地诺前列酮、乳酸菌、雌激素及其衍生物、2-萘磺酸盐、布康唑、硝酸克林霉素/克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素、制霉菌素、克霉唑、糊精硫酸盐、glyminox、硝酸咪康唑、苯扎氯铵、月桂基硫酸钠、替诺福韦、胰岛素、降钙素、达那唑、吖啶黄、醋酸亮丙瑞林、甲硝哒唑、盐酸苄达明、氯霉素、奥昔布宁、乙炔雌二醇、前列腺素、胰岛素、降钙素、HIV、HPV、衣原体、乙型肝炎、淋球菌的疫苗抗原及其组合。

在另一实施方案中，公开了将治疗剂递送到阴道腔的方法。所述方法包括使前述实施方案中任一项的固体冻干阴道剂型与阴道粘膜接触的步骤。

附图简述

图1A显示了实施例1的100mg湿剂量插入物的图片。

图1B显示了实施例1的500mg湿剂量插入物的图片。

图1C显示了实施例1的1000mg湿剂量插入物的图片。

图2A显示了实施例2的100mg湿剂量插入物的图片。

图2B显示了实施例2的500mg湿剂量插入物的图片。

图2C显示了实施例2的1000mg湿剂量插入物的图片。

图3A显示了实施例3的100mg湿剂量插入物的图片。

图3B显示了实施例3的500mg湿剂量插入物的图片。

图3C显示了实施例3的1000mg湿剂量插入物的图片。

图4A显示了实施例4的100mg湿剂量插入物的图片。

图4B显示了实施例4的500mg湿剂量插入物的图片。

图5A显示了实施例5的100mg湿剂量插入物的图片。

图5B显示了实施例5的500mg湿剂量插入物的图片。

图6显示了实施例6的100mg湿剂量插入物的图片。

图7A显示了实施例7的100mg湿剂量插入物的图片。

图7B显示了实施例7的500mg湿剂量插入物的图片。

图8显示了实施例8的500mg湿剂量插入物的图片。

图9A显示了实施例9的500mg湿剂量插入物的图片。

图9B显示了实施例9的1000mg湿剂量插入物的图片。

图10A显示了实施例10的500mg湿剂量插入物的图片。

图10B显示了实施例10的1000mg湿剂量插入物的图片。

图11A显示了实施例11的100mg湿剂量插入物的图片。

图11B显示了实施例11的500mg湿剂量插入物的图片。

图11C显示了实施例11的1000mg湿剂量插入物的图片。

图12A显示了实施例12的100mg湿剂量插入物的图片。

图12B显示了实施例12的500mg湿剂量插入物的图片。

图12C显示了实施例12的1000mg湿剂量插入物的图片。

发明详述

出于说明的目的，通过参考各示例性实施方案描述本公开内容的原理。尽管本文中具体描述了某些实施方案，本领域普通技术人员将容易认识到相同原理同样可适用，并且可用于其它设备和方法。在详细解释本公开内容的公开实施方案之前，应理解本公开内容的应用不限于任何显示的具体实施方案的细节。此外，本文中所用的术语仅用于说明而非限定的目的。

短语或术语的定义可包括若干实例。这种实例不是将被定义的短语或术语的穷尽定义。这种实例还可能相互重叠，可彼此相同，并可作为彼此的实例。

必须注意如本文和附录权利要求中所用的，单数形式“一”(“a”、″an″)和“该”(″the″)包括复数形式，除非上下文另外清楚地指出。此外，术语“一”(″a″或″an″)、“一种(个)或更多种(个)”和“至少一种(个)”在本文中可相互交换使用。术语“包含”、“包括”、“具有”和“由...构成”可相互交换使用。

在一个方面，本发明涉及一种固体冻干阴道剂型，其包括：

有效量的至少一种活性成分；

晶体结构形成剂，其量为约5wt％至约40wt％，基于该冻干剂型的总重量；和

至少一种聚合物粘膜粘附性基质形成剂；

其中所述剂型具有约4.0至5.0的pH并在与阴道粘膜接触后120秒内崩解。

在本发明的某些实施方案中，所述剂型在与阴道粘膜接触约120、约90、约10-60或约10-45秒内崩解。在本发明的某些实施方案中，所述剂型在与阴道粘膜接触45秒内崩解，优选地，所述剂型在与阴道粘膜接触10-60秒且更优选10-45秒内崩解。

所述剂型可具有至少60％或约60-90％或更优选60％-85％、60％至小于85％或60％-75％的孔隙率。孔隙率可通过诸如气体吸收分析和侵入空隙率测定分析的技术测定或可从冻干剂型的质量相对于其湿配分重量估计。所述剂型的孔隙率对于提供快速溶解性质是有利的。这允许本发明的阴道剂型在阴道腔内以相对合理的停留时间递送活性成分。

本发明的剂型可具有物理坚固性，特征在于其在处理和插入过程中的抗破裂性。该剂型的物理强度可展现大于约10N至小于100N的片剂强度，如通过最大破裂负荷(Peak Load to Fracture)测定。由于该剂型的物理坚固性，其不要求使用施药器将该剂型放置到与阴道粘膜接触。这些性质是有利的，因为它们产生更高的患者顺从性，因为减少了不希望的结果的数目。

该剂型可呈小盘(disk)、薄层(sheet)、片等形式。该剂型采取其在当中被制造或包装的模具或泡罩袋的形状。因此，该剂型可为圆形、椭圆形、正方形、矩形、五边形、六边形、八边形等。该剂型可具有许多不同外观中的任一种，如经典的盘状形状、球形或椭圆形、具有圆边的块或立方体或可由合适模具获得的特别的形状。尺寸可从约1.5mm直径或在最长方向上1.5mm尺寸至约20mm直径或最长尺寸变化。在一些实施方案中，该剂型的直径为2至10mm。

给药后，该剂型附着在阴道粘膜上并从粘膜里层(lining)快速吸收水并在120秒内崩解。快的崩解时间使得能够使用粘膜粘附性固体剂型，由此避免可能从阴道腔漏出，这(从阴道漏出)是使用其它类型的剂型可能发生的。并且片剂物理坚固性和快速溶解的组合避免了对笨拙的包装和施药器的需要。

短语“崩解快的剂型”或FDDF是在固体剂型中递送活性成分的剂型，其在暴露于水后快速崩解。

术语“崩解”、其形容词形式如“崩解的”以及其动词形式如“崩解”与该剂型在水、水溶液或流体(如可在粘膜上发现的)中的物理反应相关。该剂型的崩解意味着该剂型的结构从固体或固体状形式破裂成非均匀的混合物、溶液、悬浮液或胶体。由于该剂型组分性质的差异，溶液、悬浮液、胶体或非均匀的混合物的形成在崩解后发生。

崩解测试的实例是United States Pharmacopeia(美国药典)，(701)Disintegration或European Pharmacopoeia(欧洲药典)或Japanese Pharmacopoeia(日本药典)的等同测试。

所述剂型将包括至少一种活性成分。所述活性成分可为用于治疗人或牲畜(veterinary)疾病的活性药物成分、生物或疫苗抗原。所述活性成分为所述固体冻干阴道剂型用于递送的组分。所述活性成分可为可通过粘膜吸收的成分。活性成分可为抗菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗病毒剂、催产素、杀精剂、前列腺素、类固醇和杀微生物剂、蛋白质/肽和疫苗抗原中的一种或更多种。优选地，所述活性成分为活性药物成分。

活性药物成分可为单一活性药物成分，如单一化学个体，或者其可为几种活性药物成分的混合物。活性药物成分可为许多类活性药物成分中的任一种。活性药物成分可选自但不局限于阿昔洛韦、氟康唑、孕甾酮及其衍生物、壬基酚聚氧乙烯(9)醚、特布他林、利多卡因、睾酮及衍生物、地诺前列酮、乳酸菌、雌激素及衍生物、2-萘磺酸盐、布康唑、硝酸克林霉素/克林霉素磷酸酯、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素、制霉菌素、克霉唑、糊精硫酸盐、glyminox、硝酸咪康唑、苯扎氯铵、月桂基硫酸钠、替诺福韦、胰岛素、降钙素、达那唑、吖啶黄、醋酸亮丙瑞林、甲硝哒唑、盐酸苄达明、氯霉素、奥昔布宁、乙炔雌二醇、前列腺素、胰岛素、降钙素及其组合。活性药物成分也可为疫苗抗原如用于治疗乙型肝炎、HIV、HPV、衣原体、淋球菌感染的那些。

活性成分可包括任何前述活性成分的盐、酯、水合物、溶剂合物以及衍生物。合适的衍生物是技术人员已知具有与活性成分相同活性(尽管活性水平可能更低或更高)的那些。活性成分还可包括与口服递送方法或组合物不相容的任何活性成分。

活性成分可以高达60wt％或1-50wt％或2-40wt％或5-25wt％的量存在于该冻干剂型中，基于该冻干剂型的总重量。

活性成分可为经过预处理的。预处理的活性成分的实例包括包衣的活性成分、微胶囊化的成分、纳米胶囊化的成分、胶囊化的成分。这种预处理可用于提高剂型的稳定性或可用于改变活性成分在延长时间上的释放曲线(release profile)。

晶体结构形成组分是提供产品的所需形状和拉伸强度的化合物。晶体结构形成组分的实例包括糖、糖醇。所述晶体结构形成剂可选自甘露醇、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、右旋糖、半乳糖和海藻糖；以及环状糖如环糊精以及前述两种或更多种的任何组合。优选的糖和糖醇是非还原性的。

所述晶体结构形成剂可以5-40wt％或6-30wt％或7-25wt％或8-20wt％的量存在，基于该冻干剂型的总重量。

聚合物粘膜粘附性基质形成剂可包括选自如下的聚合物材料：衍生自动物或植物蛋白质的材料如牛明胶、非哺乳动物类明胶如鱼明胶、胶化或非胶化明胶、水解或非水解明胶、聚维酮、淀粉、改性淀粉包括预胶凝淀粉和羟丙基淀粉、糊精如麦芽糊精、HPMC(麦多秀)、大豆、小麦和车前子蛋白质、壳聚糖、葡聚糖、多糖；和多肽/蛋白质或多糖复合物如明胶-阿拉伯胶复合物、纤维素和改性纤维素如甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫醇化羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基羟乙基纤维素、琼脂糖、透明质酸、角叉菜胶、果胶、海藻酸盐包括海藻酸钠、聚丙烯酸、交联聚(丙烯酸)如Carbopol^TM粘膜粘附聚合物、聚卡波非、聚丙烯酸酯(盐)、甲基丙烯酸聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸乙基己酯、其它硫醇化聚合物、选自阿拉伯胶、果胶、琼脂、黄芪胶、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、塔拉胶、刺梧桐树胶、结冷胶、威兰胶和鼠李聚糖胶中的一种或多种的胶，以及前述粘膜粘附性基质形成剂的两种或更多种的任何组合。

所述粘膜粘附性聚合物基质形成剂可以约1-60wt％，或1.5-55wt％或2-50wt％的量存在，基于所述冻干剂型的总重量。

将活性成分、晶体结构形成组分、粘膜粘附聚合物基质形成剂和形成崩解快的剂型所需的其余成分溶解或悬浮于含水液体中。其它成分的实例包括其它基质形成剂，其可任选为粘膜粘附剂、润滑剂、膨胀剂、防腐剂、粘合剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、pH调节剂、颜料、填料和渗透压力调节剂。

合适防粘剂/润滑剂/展开剂/润湿剂可包括胶态二氧化硅、西甲硅油和聚氧化丙烯-聚氧化乙烯共聚物作为防粘剂/润滑剂/展开剂/润湿剂。

除了活性成分，根据本发明的分散快的剂型还可包含晶体结构形成组分和一种或更多种粘膜粘附性聚合物基质形成剂和一种或更多种其它次要组分。

适合用于本发明的其它基质形成剂包括无机盐如磷酸钠、氯化钠和硅酸铝；具有2-12个碳原子的氨基酸如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羟脯氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。

一种或更多种基质形成剂可在固化之前结合到溶液或悬浮液中。该基质形成剂可除了表面活性剂以外或者排除表面活性剂而存在。除了形成基质，基质形成剂可帮助维持任何活性成分在溶液、悬浮液或混合物中的分散或悬浮。这在活性剂不充分溶解于水中并因此一定是悬浮而不是溶解的情况下是特别有益的。

次要组分如防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂、增粘剂、着色剂、pH调节剂也可结合到组合物中。合适的着色剂包括红色、黑色和黄色氧化铁和FD&C染料如FD&C Blue No.2和FD&C Red No.40。合适的pH调节剂包括柠檬酸、酒石酸、磷酸、盐酸、马来酸、碳酸氢钠和氢氧化钠。

该剂型还可包含以下中的一种或更多种：赋形剂、其它结构形成剂、流动助剂、助滑剂、润滑剂、膨胀剂、防腐剂、粘合剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、渗透压力调节剂、缓冲剂以及类似化合物。

通过将明胶和甘露醇以表1中所示的量加入纯净水来制备基质。然后加热混合物以帮助赋形剂的掺入，然后冷却至室温或低于室温的温度。然后将活性成分和pH调节剂加入混合物中。如果在制造之前不知道pH调节剂的量，接着可将另外的纯净水加入混合物中以获得100份批量大小。

在此步骤之后，将制剂按重量计(湿剂量)配分到预成形的泡罩包装袋中。一旦活性成分的溶液或悬浮液已配分到预成形的泡罩包装中，通过穿过温度不高于-30℃的液氮冷冻通道使它们冷冻。然后使用合适的干燥温度和真空将该冷冻产品冻干。本领域技术人员可确定适合于特定制剂的合适的冻干条件。

所得冻干插入物具有至少60％的非常高的孔隙率，其允许快速崩解。然后用封盖箔密封包含所述冻干插入物的泡罩包装。

一般地，本发明的合适的固体冻干阴道剂型可包含在下表所列范围内的一种或更多种组分。

表1

以上各组分的百分比表示各组分的重量百分比，基于最终固体冻干阴道剂型的总重量。

下表2显示冻干之前三种湿配分重量的液体制剂的实施例中呈现的每片中存在的药物组合物的mg范围。

表2

本发明还涉及用于活性成分的阴道递送的方法，其包括将如上所述的剂型插入阴道腔的步骤。阴道给药途径相比于口服途径提供许多优点。例如，阴道途径可用于避免活性成分的首过代谢，这可能由于口服给药而发生，例如在消化道中。而且，阴道给药途径可导致胃肠副作用的发生率和严重性降低。并且，阴道递送方法利用了阴道的大渗透区域和富于血管化。

本发明的一个重要优点产生于剂型的物理坚固性及其在120秒或更少时间内溶解的能力的组合。这使得该剂型通常能够进行自插入而不需要特殊包装或特殊施药器。这是重要的优点，因为它典型地通过使得产品容易使用导致患者顺从性显著提高。本发明的阴道剂型还可制备成无气味和/或无色的。这避免从阴道腔漏出、混乱或胀满感的问题并且该剂型典型地避免了刺激、发痒、发烫或肿胀。最后，该剂型可制备成对性交无不利影响并可在性交之前按照治疗要求在合适时间施加。

用于阴道递送的冻干药物组合物可提供方便的剂型，其可由患者给药而不需要施药器。冻干插入物是坚固的并因此可在阴道内施加而不破裂。在给药后，插入物将开始崩解并且活性药物成分将开始在阴道腔内溶解。用于冻干阴道插入物的组合物可包含一种或更多种具有防止从阴道腔漏出的粘膜粘附性质的组分。

以下实施例对本公开内容的方法和组合物进行说明而非限定。本领域中通常遇到且对本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的其它合适改进和调适属于本公开内容的精神和范围内。本文中引用的所有专利和公开物通过引用其全部内容完全结合于本文中。

实施例1和2是可用于口服递送的冻干片剂的典型参照组合物。实施例3-12是在本文中描述的冻干阴道插入物下提出的制剂组合物。

实施例

实施例1-牛明胶(参照组合物)

下面描述制备药物组合物和冻干片剂的过程：

混合过程：通过将明胶和甘露醇加入纯净水中来制备成品的基质。然后将混合物加热到60℃以帮助赋形剂的掺入，然后冷却到室温(23℃)。然后将活性药物成分和pH调节剂加入混合物中。如果在制造之前不知道pH调节剂的量，接着可将另外的纯净水加入混合物中以获得100％批量大小。

牛明胶用于该药物组合物中。阿昔洛韦用作模型药物。

配分、冷冻和冻干过程：将制剂按照重量(湿剂量)配分到预成形的泡罩包装袋中。一旦配分，使泡罩包装穿过液氮冷冻通道，在此混合物中的水在泡罩袋内冷冻。从冷冻通道出来后，在冻干之前将产品冷冻储存在冷冻柜中。然后将冷冻的插入物负载在冻干机架子上，在此通过在低压下升华从插入物中除去冰晶。所得冻干插入物具有非常高的孔隙率，典型地至少60％，这使得能够快速崩解。

在各实施例表格中，“湿剂量”是指冻干之前的材料。

实施例2-鱼明胶(参照组合物)

针对以下组分重复如上所述的实施例1的过程，所不同的是使用鱼明胶代替牛明胶。如下所示调节鱼明胶和甘露醇的量。

实施例3-鱼明胶(用于阴道插入物的组合物)

针对实施例3重复如上所述的实施例2的过程，所不同的是如下所示提高鱼明胶和甘露醇的量。

实施例4-鱼明胶加HPMC(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例3的过程，所不同的是在制剂中加入羟丙基甲基纤维素(麦多秀E15LV))。将羟丙基甲基纤维素与甘露醇手动混合以促进其结合。在pH调节之前需要均质化以确保混合物是均质的。

实施例5-鱼明胶加胶态二氧化硅(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述实施例3的过程，所不同的是在组合物中加入胶态二氧化硅。

实施例6-鱼明胶加西甲硅油和聚氧化丙烯-聚氧化乙烯共聚物(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例3的过程，所不同的是加入西甲硅油和聚氧化丙烯-聚氧化乙烯共聚物(poloxamer 188)，它们以此顺序并在pH调节之前掺入。

实施例7-鱼明胶加羟乙基纤维素(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例3的过程，所不同的是在组合物中加入羟乙基纤维素。在API加入之前加入HEC。

实施例8-鱼明胶加羟乙基纤维素(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例3的过程，所不同的是在组合物中加入壳聚糖。在API加入之前加入壳聚糖。

实施例9-牛明胶(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例1的过程，所不同的是如下所示提高牛明胶和甘露醇的量。

麦芽糊精

实施例10-鱼明胶和麦芽糊精(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例3的过程，所不同的是加入麦芽糊精，其在该过程中与明胶和甘露醇同时掺入。此外，降低鱼明胶和甘露醇的量。

羟丙基淀粉(HP淀粉)

实施例11-HP淀粉与鱼明胶(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例1的过程，所不同的是加入HP淀粉，其在该过程中与鱼明胶和甘露醇同时掺入。降低鱼明胶和甘露醇的量。

实施例12-HP淀粉与牛明胶(用于阴道插入物的组合物)

针对以下组分以所示量重复如上所述的实施例3的过程，所不同的是加入HP淀粉，其在该过程中与牛明胶和甘露醇同时掺入。降低牛明胶和甘露醇的量。

已展示以上实施例仅用于示例说明和描述的目的，不应解释为以任何方式限定本发明范围。本发明的范围由附录于本文的权利要求确定。

测试

润湿时间评估测试：润湿时间评估测试是在线(in-process)测试。润湿时间定义为单元视觉上润湿所需的时间。在20℃±0.5°℃下测试最少3个单元在纯净水中的润湿时间。该测试在烧杯中在约200ml水中进行。

低体积分散时间评估：低体积分散时间评估测试是在线测试。该时间定义为片剂视觉上显示片剂的最厚部分第一次溶解或破裂迹象所需的时间。在37℃±2℃下测试最少三个单元在pH为4.5±0.5的缓冲溶液的低体积分散时间。该测试在表面玻璃中在5ml缓冲溶液中进行。

片剂破裂强度(破裂最大负荷)：通过如通过断裂或折断片剂所需的最大负荷来测定的片剂的破裂强度评价片剂坚固性。该测试使用三点折弯模具进行，支点之间的间隙为6mm。片剂支撑在任一端并用刀状探针在其中心使其变形，导致其破裂并在最薄弱点断裂。测试速度为0.05mm/s并在检测到断裂时停止测试。最大破裂负荷指示片剂的断裂强度。越坚固的片剂将产生越高的最大破裂负荷。此信息可用于估算片剂对阴道插入物插入阴道腔过程中可能发生的损坏的抵抗力。

阴道插入物孔隙率：阴道插入物的孔隙率是基于冻干片剂/插入物的重量和冻干之前的湿剂量重量的理论估计。对于各冻干片剂/插入物，将等份的药物组合物计量到泡罩体的预成形袋中。通过泡罩体袋的几何形状确定插入物的尺寸和形状。通过升华除去作为冰晶的水来形成冻干插入物的多孔性质。由于冻干之前和之后插入物的尺寸和形状保持不变，％孔隙率可通过如下估计：％孔隙率＝(冻干片剂的干重量/湿剂量重量)x100。

本文中引用的所有文献通过引用其全文结合到本文中。

本申请在文本和图中公开了若干数值范围。本文中公开的数值范围固有地支持所公开的数值范围内的任何范围或值，包括端点，尽管说明书中没有逐字陈述精确的范围限定，这是因为本公开内容可在整个所公开的数值范围内实践。

提供以上说明以使得本领域技术人员能够制备和利用本公开内容，并在具体应用及其要求的背景下提供。对优选实施方案的各种改进对本领域技术人员而言将是显而易见的，本文中描述的总原理可应用于其它实施方案和应用而不背离本公开的精神和范围。因此，本公开内容将不局限于所示的实施方案，而将被赋予同本文中公开的原理和特征一致的最宽范围。最后，本申请中提及的专利和公开物的全部公开内容通过引用由此结合于本文中。