本发明涉及用于生产药物递送系统的方法，表面反应的碳酸钙(surface-reactedcalciumcarbonate)用于改善药物递送系统的脆碎度及用于改善药物递送系统的流动性的用途以及通过所述方法获得的药物递送系统。设计药物递送系统以向人或动物体释放药物活性剂。这样的系统中已经使用了许多载剂，包括蜡、油、脂肪、可溶性聚合物等。另一种方法提供了将药物活性剂分散在整个固体基质材料中，所述活性剂通过扩散通过所述固体基质材料释放。另一种方法提供了将药物活性剂封闭在具有聚合物壁的胶囊内，所述活性剂可通过扩散通过所述聚合物壁。例如，pawar等(gastroretentivedosageforms：areviewwithspecialemphasisonfloatingdrugdeliverysystems.drugdelivery.2011年2月；18(2)：97-110)将漂浮药物递送系统(floatingdrugdeliverysystems，fdds)视为关于grdds开发之制剂和技术方面的容易且有逻辑的方法。us3,976,764公开了一种即刻漂浮片剂(instantlyfloatingtablet)，其具有涂覆有若干下包衣(under-coatings)的基于明胶的空心球，其中治疗活性成分包含在下包衣之一中。de3527852a1公开了一种比密度(specificdensity)低于1的药物制剂，其中将在水中形成凝胶的物质与药物活性剂以及在室温下为固体的脂肪/油混合。凝胶形成物质为纤维素、葡聚糖或淀粉的衍生物。ep0338861a2涉及一种具有延长的胃滞留时间的抗酸组合物。抗酸剂(例如水滑石(hydrotalcite)或汞齐(amalgate))形成固体核心(solidcore)，其被包含疏水性物质(例如甘油与棕榈酸或硬脂酸的酯、羟基化聚烯烃和非离子型乳化剂)的固体外相包围。ep0717988a1涉及一种膨胀模制件，其为具有网状截面且表观密度小于1的扩展结构，所述结构主要是耐酸聚合物化合物并且另外包含至少一种辅助发泡剂和药物物质。由于其截面中的网状结构，所以本发明的膨胀模制件具有多个连续或不连续的微细内孔。所述耐酸聚合物化合物选自例如乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或邻苯二甲酸酯。us4,451,260涉及一种包含药物活性成分的多层结构，其中多层结构中包覆空气，因此促进漂浮。us4,814,179涉及一种漂浮缓释治疗组合物。未经压制的缓释片剂包含亲水水胶体胶凝剂、治疗上可接受的惰性油、经选择的治疗剂和水。ep2719376a1涉及使用官能化碳酸钙的胃滞留药物制剂和递送系统及其制备方法。在这点上，碳酸钙似乎有前景用于制备药物递送系统，因为其表现出将颗粒强烈地抓握在一起的具有片状表面结构的高度多孔性网状结构，参见例如ep2719373a1。因此，提供将其配制成颗粒剂、丸剂、胶囊剂或将其压实成片剂或小片剂(mini-tablet)的可能性。在1998年，一种新型的表面反应的碳酸钙首先描述在fr2787802b1中，随后描述在wo00/39222a1和us2004/0020410a1中，并且基于天然研磨碳酸钙与气态co2以及与一种或更多种中强至强h3o+离子供体的反应。所获得的产物为多孔性碳酸钙，其具有特殊表面结构、孔隙率和比表面积，当其用作所述纸的颜料或涂料填充剂时，对于恒定表面积提供降低的纸张重量而不损失物理性质。在wo2004/083316a1中，描述了该表面反应的碳酸钙的制备中的另一种有利修改，其中涉及硅酸铝、合成二氧化硅、硅酸钙、硅酸盐和/或单价盐，并且其也用于造纸应用。另外，wo2005/121257a2涉及在所述表面反应的碳酸钙的生产中(其中添加一种或更多种式r-x的化合物)添加有利的添加剂，其例如选自脂肪酸、脂肪胺或脂肪醇。wo2009/074492a1尤其涉及关于沉淀碳酸钙的已知方法的优化，结果是由于碳酸钙沉淀中的特殊条件，可用于天然研磨碳酸钙的方法没有为合成沉淀碳酸钙的表面反应提供同样良好的结果。用于制备表面反应的碳酸钙的方法的若干进一步优化和修改遵循例如在ep2264108a1(wo2010/146530a1)和ep2264109a1(wo2010/146531a1)中所描述的那些，涉及在表面反应的碳酸钙的制备中使用弱酸。wo2014/001063涉及高固体水性矿物填料悬浮液，其在低温和酸性环境下保持其悬浮液的机械性质。然而，前述文件均没有明确提及用于生产包含表面反应的碳酸钙的药物递送系统的有效压实方法。因此，持续需要药物递送系统及其生产方法，其比现有药物递送系统提供更好的性能并且尤其允许使用微晶纤维素代替表面反应的碳酸钙生产与常规药物递送系统相比具有改善的脆碎度和/或流动性的药物递送系统。此外，需要提供用于生产药物递送系统的方法，其有效且允许充分压实所述系统。因此，本发明的一个目的是提供用于生产药物递送系统的方法。还可看出另一个目的是提供用于生产药物递送系统的高效压实方法。还可看出另一个目的是提供使用微晶纤维素代替表面反应的碳酸钙生产与常规药物递送系统相比具有改善的脆碎度和/或流动性的药物递送系统的方法。一个或更多个上述问题和其他问题通过如本文中在独立权利要求中所限定的主题来解决。在相应的从属权利要求(sub-claim)中限定了本发明的一些有利实施方案。本发明的第一方面涉及用于生产药物递送系统的方法。所述方法包括以下步骤：a)提供表面反应的碳酸钙，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应；b)提供至少一种药物活性剂或其药物无活性前体；c)提供至少一种配制助剂；d)将步骤a)的所述表面反应的碳酸钙、步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的所述至少一种配制助剂混合；以及e)通过辊压机在4至20巴的压实压力下将步骤d)中获得的混合物压实；以及f)将步骤e)中获得的辊压的混合物压实以用于获得所述药物递送系统。根据本发明的另一方面，提供了表面反应的碳酸钙用于改善药物递送系统的脆碎度的用途，其中表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，其中所述药物递送系统a)根据ph.eur.4在100mpa下压制的片剂上测量的脆碎度≤1.10％；和/或b)满足式(ii)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcph的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力为至少15巴；(frrcpl)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcpl的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力小于用于获得所述药物递送系统rcph的压实压力。根据本发明的又一方面，提供了表面反应的碳酸钙用于改善药物递送系统的流动性的用途，其中表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，其中所述药物递送系统满足式(ii)(flrcp)/(fl参考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的所述药物递送系统的流动性(以g/s计)；(fl参考)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的相同药物递送系统的流动性(以g/s计)，其中所述表面反应的碳酸钙被微晶纤维素代替。根据本发明的另一方面，用于生产药物递送系统的方法包括以下步骤：a)提供表面反应的碳酸钙，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应；b)不使用任何黏合剂和/或加工助剂，通过辊压机并且在4至20巴的压实压力下将步骤a)的表面反应的碳酸钙压实以获得辊压的材料；以及c)任选地转化步骤b)中获得的辊压的材料以获得包括片剂、小片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂的药物递送系统。根据上述方法的另一个实施方案，步骤b)中获得的辊压的材料进行碾磨步骤和分类步骤，其中辊压的材料在分类之后的粒度(grainsize)为180μm至710μm。这样的分类步骤可以例如通过在不同筛孔径(meshsize)上筛分来进行。这样的筛孔径优选为710μm、500μm、355μm、250μm和180μm。根据上述方法的另一个实施方案，步骤b)的辊压的材料为颗粒形式。本发明的另一方面是通过上述方法获得的颗粒，其中所述颗粒是经压实的表面反应的碳酸钙，不具有黏合剂和/或加工助剂，粒度为180μm至710μm，并且其中表面反应的碳酸钙i)根据iso9277使用氮和bet法测量，bet比表面积为20.0m2/g至200.0m2/g，优选20.0m2/g至180.0m2/g，更优选30.0m2/g至160.0m2/g，甚至更优选40.0m2/g至150.0m2/g，并且最优选50.0m2/g至140.0m2/g；和/或ii)包含体积中位粒径(volumemediumgraindiameter)d50为2.0至50.0μm，优选2.5至25.0μm，更优选2.8至20.0μm，甚至更优选3.0至10.0μm，并且最优选4.0至8.0μm的颗粒；和/或iii)如实验部分所述通过压汞孔隙率测定法(mercuryinstrusionporosimetry)测量计算，颗粒内压入的比孔体积(specificporevolume)均为0.15至1.35cm3/g，优选0.30至1.30cm3/g，并且最优选0.40至1.25cm3/g。根据本发明的另一方面，提供了由所述方法获得的药物递送系统，优选片剂、小片剂、胶囊剂或丸剂。根据本发明方法的一个实施方案，天然研磨碳酸钙选自包含碳酸钙的矿物，所述矿物选自包含以下的组：大理石(marble)、白垩(chalk)、白云石(dolomite)、石灰石(limestone)及其混合物；或者沉淀碳酸钙选自包含以下的组：具有文石(aragonitic)、球霰石(vateritic)或方解石(calcitic)矿物学晶形及其混合物的沉淀碳酸钙。根据本发明方法的另一个实施方案，表面反应的碳酸钙a)根据iso9277使用氮和bet法测量，bet比表面积为20.0m2/g至200.0m2/g，优选20.0m2/g至180.0m2/g，更优选30.0m2/g至160.0m2/g，甚至更优选40.0m2/g至150.0m2/g，并且最优选50.0m2/g至140.0m2/g；和/或b)包含体积中位粒径d50为2.0至50.0μm，优选2.5至25.0μm，更优选2.8至20.0μm，甚至更优选3.0至10.0μm，并且最优选4.0至8.0μm的颗粒；和/或c)通过压汞孔隙率测定法测量计算，颗粒内压入比孔体积为0.15至1.35cm3/g，优选0.30至1.30cm3/g，并且最优选0.40至1.25cm3/g。根据本发明方法的另一个实施方案，至少一种药物活性剂或其药物无活性前体选自包含以下的组：合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂或药物无活性前体。根据本发明方法的一个实施方案，至少一种配制助剂a)是至少一种内相润滑剂(inner-phaselubricant)和/或外相润滑剂(outer-phaselubricant)；和/或b)基于药物递送系统的总重量，以约0.1重量％至约10.0重量％，优选约0.3重量％至约5.0重量％，更优选约0.5重量％至约2.5重量％的总量提供。根据本发明方法的另一个实施方案，辊压步骤e)为4至15巴，更优选4至10巴并且最优选4至7巴的辊压压力下进行。根据本发明方法的另一个实施方案，压实步骤f)是造粒(pelletizing)或压片(tableting)步骤。根据本发明方法的一个实施方案，辊压步骤e)中获得的辊压的混合物在进行压实步骤f)之前进行碾磨步骤。根据本发明方法的另一个实施方案，辊压的混合物通过在不同筛孔径上(优选用180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔径)筛分获得的180至710μm的粒度。根据本发明方法的另一个实施方案，所述药物递送系统a)根据ph.eur.4在100mpa下压制的片剂上测量的脆碎度≤1.10％；和/或b)满足式(i)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcph的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力为至少15巴；(frrcpl)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcpl的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力小于用于获得所述药物递送系统rcph的压实压力。根据本发明方法的一个实施方案，所述药物递送系统满足式(ii)(flrcp)/(fl参考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的所述药物递送系统的流动性(以g/s计)；(fl参考)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的相同药物递送系统的流动性(以g/s计)，其中所述表面反应的碳酸钙被微晶纤维素代替。根据本发明方法的另一个实施方案，所述药物递送系统是片剂、小片剂、胶囊剂或丸剂。应理解，出于本发明的目的，下列术语具有以下含义。出于本发明的目的，“酸”定义为布朗斯特-劳里酸(-lowryacid)，也就是说其为h3o+离子供体。“酸式盐”定义为被正电性元素部分地中和的h3o+离子供体，例如含氢盐。“盐”定义为由阴离子与阳离子形成的电中性离子化合物。“部分结晶盐”定义成这样的盐：在xrd分析时呈现基本上离散的衍射图样。根据本发明，pka是表示与给定酸中的给定可电离氢相关的酸解离常数的符号，并且表示在给定温度下在水中平衡时该氢从该酸的自然解离程度。这种pka值可以见于例如harris，d.c.“quantitativechemicalanalysis：第3版”，1991，w.h.freeman&co.(usa)，isbn0-7167-2170-8的参考书中。在本发明的含义中，“天然研磨碳酸钙”(groundcalciumcarbonate，gcc)是从天然来源例如石灰石、大理石、白云石或白垩获得并且例如通过旋风分离器(cyclone)或分类器(classifier)通过湿法和/或干法处理(例如研磨、筛分和/或分级(fractionating))处理的碳酸钙。在本发明的含义中，“沉淀碳酸钙”(precipitatedcalciumcarbonate，pcc)是通过二氧化碳与石灰在水性、半干或潮湿环境中反应后沉淀或者通过钙与碳酸根离子源在水中沉淀获得的合成材料。pcc可以是球霰石、方解石或文石晶形。出于本发明的目的，“表面反应的碳酸钙”为包含碳酸钙和优选从碳酸钙的至少部分表面延伸的水不可溶性、至少部分结晶的非碳酸钙盐的材料。形成所述至少部分结晶的非碳酸钙盐的钙离子主要源自还用于形成表面反应的碳酸钙核心的起始碳酸钙材料。这样的盐可包含oh-阴离子和/或结晶水。在本发明的含义中，“水不可溶性”材料被定义为这样的材料：当其与去离子水混合并在20℃下在0.2μm孔径的过滤器上过滤以回收液体滤液时，100g的所述液体滤液在95℃至100℃下蒸发之后提供小于或等于0.1g的回收的固体材料。“水溶性”材料被定义为这样的材料：100g的所述液体滤液在95℃至100℃下蒸发之后导致回收大于0.1g的回收的固体材料。在整个本文件中，碳酸钙和其他材料的“粒径”由其粒径分布来描述。dx值表示这样的直径：相对于该直径，按重量计x％的颗粒的直径小于dx。这意指d20值为20重量％的所有颗粒的粒径小于该粒径，并且d75值为75重量％的所有颗粒的粒径小于该粒径。因此d50值为重量中位粒径，即50重量％的所有晶粒大于该粒径且其余50重量％的颗粒小于该粒径。出于本发明的目的，除非另外指明，否则粒径表示为重量中位粒径d50。对于确定重量中位粒径d50值，可使用沉降图(sedigraph)。出于本发明的目的，表面反应的碳酸钙的“粒径”被描述为体积决定的粒径分布。对于确定表面反应的碳酸钙的体积决定的粒径分布，例如，体积中位粒径(d50)或体积决定的顶切粒径(d98)，可以使用malvernmastersizer2000。如果所有颗粒的密度相等，则重量决定的粒径分布可相当于体积决定的粒径。在本发明的含义中，碳酸钙的“比表面积”(ssa)定义为碳酸钙的表面积除以其质量。本文中使用的比表面积是使用bet等温线(iso9277：2010)通过氮气吸附测量的，并且以m2/g表示。出于本发明的目的，“孔隙率”或“孔体积”是指颗粒内压入的比孔体积。使用micromeriticsautoporeiv9500汞孔隙计测量孔隙率或孔体积，所述汞孔隙计的最大施加压力为414mpa，等于0.004μm的拉普拉斯喉直径(laplacethroatdiameter)。在本发明的含义中，“悬浮液”或“浆体”包含不可溶性固体和水，并且任选地还包含添加剂，并且通常包含大量的固体，因此比形成它的液体更黏稠且可具有更高的密度。在本发明的含义中，术语“压实”意指孔隙率的降低和在压力下获得的片剂硬度的提高。当在本说明书和权利要求书中使用术语“包含/包括”时，其并不排除其他要素。出于本发明的目的，术语“由...组成”认为是术语“包含/包括...”的一个优选实施方案。如果在下文中将一个组限定为包含/包括至少一定数量的实施方案，则这还应理解为公开了优选地仅由这些实施方案组成的组。除非另外明确说明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。术语如“可获得的”或“可限定的”和“获得的”或“限定的”可互换使用。例如，这意指除非上下文另外明确地指出，否则术语“获得的”不意味着表示例如实施方案必须通过例如术语“获得的”之后的步骤顺序获得，尽管这样的限制性理解总是作为优选的实施方案包括在术语“获得的”或“限定的”中。根据本发明，已经发现按一定方式表面处理的碳酸钙可用作药物递送系统中的赋形剂并且提供有效压实药物递送系统的可能性。下文中涉及本发明以及尤其是用于生产药物递送系统的方法的前述步骤的更多细节。根据本方法的步骤a)，提供表面反应的碳酸钙，其为天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应。根据本发明使用的表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和至少一种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应。在本发明的含义中，词语“酸处理”是指天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与至少一种酸在水性介质中的反应。通过该反应，二氧化碳可在水性介质中原位形成。天然研磨碳酸钙(gcc)理解为天然存在的碳酸钙形式，其开采自沉积岩例如石灰石或白垩或者变质大理石。已知碳酸钙主要以三种类型的晶体多晶形物存在：方解石、文石和球霰石。方解石(最常见的晶体多晶形物)被认为是碳酸钙的最稳定晶型。较少见的是文石，其具有离散或聚集的针状斜方晶体结构。球霰石是最罕见的碳酸钙多晶形物并且通常不稳定。天然碳酸钙几乎完全是方解石型多晶形物，其被称为三方-菱面体(trigonal-rhombohedral)并且代表最稳定的碳酸钙多晶形物。在本发明的含义中，术语碳酸钙的“来源”是指获得碳酸钙的天然存在的矿物材料。碳酸钙的来源可包含其他天然存在的组分，例如碳酸镁、硅酸铝等。根据一个实施方案，天然研磨碳酸钙选自包含碳酸钙的矿物，所述矿物选自：大理石、白垩、白云石、石灰石及其混合物。根据本发明的一个实施方案，通过干法研磨获得gcc。根据本发明的另一个实施方案，通过湿法研磨和任选地后续干燥获得gcc。通常来说，研磨步骤可以例如在使得粉碎主要由次生体(secondarybody)的冲击造成的条件下使用任何常规研磨装置进行，即，在以下一种或更多种中进行：球磨机(ballmill)、棒磨机(rodmill)、振动研磨机(vibratingmill)、辊式破碎机(rollcrusher)、离心冲击碾磨机(centrifugalimpactmill)、垂直珠磨机(verticalbeadmill)、磨碎机(attritionmill)、针磨机(pinmill)、锤磨机(hammermill)、粉磨机(pulveriser)、粉碎机(shredder)、碎料机(de-clumper)、切割机(knifecutter)或技术人员已知的其他这样的设备。在包含碳酸钙的矿物材料包含含有经湿法研磨的碳酸钙的矿物材料的情况下，研磨步骤可在使得自体研磨发生的条件下和/或通过水平球磨，和/或技术人员已知的其他这样的方法进行。应注意相同的研磨方法可用于干法研磨包含碳酸钙的矿物材料。由此获得的湿法加工的包含研磨碳酸钙的矿物材料可通过已知方法进行洗涤和脱水，例如在干燥之前通过絮凝、过滤或强制蒸发进行。干燥的后续步骤可以以单个步骤(例如喷雾干燥)或以至少两个步骤进行。还常见的是使这种矿物材料进行选矿(beneficiation)步骤(例如浮选、漂白或磁性分离步骤)来除去杂质。在本发明的含义中，“沉淀碳酸钙(pcc)”是合成材料，其通常通过二氧化碳与石灰在水环境中反应之后沉淀或者通过钙与碳酸根离子源在水中沉淀或者通过钙离子和碳酸根离子(例如cacl2和na2co3)从溶液中沉淀来获得。产生pcc的另外的可能方式是石灰苏打法，或者苏尔维法(solvayprocess)，其中pcc是氨生产的副产物。沉淀碳酸钙以三种主要晶形存在：方解石、文石和球霰石，并且这些晶形各自具有许多不同的多晶形物(晶体习性)。方解石具有三方结构，其典型晶体习性例如偏三角面体(s-pcc)、菱面体(r-pcc)、六方棱柱形、轴面、胶状(c-pcc)、立方体和棱柱形(p-pcc)。文石为斜方结构，其典型晶体习性为双六方棱柱形晶体以及不同类别的薄细长棱柱形、弯曲叶片状、陡锥状、凿形晶体、分枝树状及珊瑚或蠕虫样形式。球霰石属于斜方晶晶体系统。所获得的pcc浆体可进行机械脱水和干燥。根据本发明的一个实施方案，沉淀碳酸钙选自：具有文石、球霰石或方解石矿物学晶形及其混合物的沉淀碳酸钙。在一个优选实施方案中，天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙在用至少一种酸和二氧化碳处理之前进行研磨。研磨步骤可以用技术人员已知的任何常规研磨装置(例如碾磨机)进行。在一个优选方法中，将天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙(例如通过研磨呈细粉状或不呈细粉状)悬浮于水中。优选地，基于浆体的重量，浆体的天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的含量为1重量％至80重量％，更优选3重量％至60重量％，并且甚至更优选5重量％至40重量％。根据本发明的一个实施方案，天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的重量中位粒径d50为0.1至50μm，优选0.5至25μm，更优选0.8至20μm，甚至更优选1.0至10μm，并且最优选1.2至8μm。在下一个步骤中，向包含天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮液中添加至少一种酸。所述至少一种酸可以是在制备条件下产生h3o+离子的任何强酸、中强酸或弱酸或其混合物。根据本发明，所述至少一种酸还可是在制备条件下产生h3o+离子的酸式盐。根据一个实施方案，所述至少一种酸是在20℃下pka为0或更小的强酸。根据另一个实施方案，所述至少一种酸是在20℃下pka值为0至2.5的中强酸。如果在20℃下的pka为0或更小，则所述酸优选选自硫酸、盐酸或其混合物。如果在20℃下的pka为0至2.5，则所述酸优选选自h2so3、h3po4、草酸或其混合物。根据一个优选实施方案，所述至少一种酸是h3po4。所述至少一种酸还可是通过相应阳离子例如li+、na+或k+至少部分地中和的酸式盐，例如，hso4-或h2po4-；或者通过相应阳离子例如li+、na+、k+、mg2+或ca2+至少部分地中和的hpo42-。所述至少一种酸还可是一种或更多种酸和一种或更多种酸式盐的混合物。根据另一个实施方案，所述至少一种酸是当在20℃下测量时pka值大于2.5并且小于或等于7与第一可用氢的电离相关并且具有在该第一可用氢损失时形成的相应阴离子(其能够形成水溶性钙盐)的弱酸。根据优选的实施方案，所述弱酸在20℃下的pka值为2.6至5，并且更优选地，所述弱酸选自：乙酸、甲酸、丙酸及其混合物。在使用弱酸的情况下，在向包含天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮液中添加所述酸之后，另外添加至少一种水溶性盐，在含氢盐的情况下，当其在20℃下测量时，pka大于7，与第一可用氢的电离相关，并且其盐阴离子能够形成水溶性钙盐。所述水溶性盐的阳离子优选选自：钾离子、钠离子、锂离子及其混合物。在一个更优选的实施方案中，所述阳离子是钠离子。应注意的是根据阴离子的电荷，可以存在多于一种所述阳离子以提供电中性离子化合物。所述水溶性盐的阴离子优选选自：磷酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、草酸根、硅酸根、其混合物及其水合物。在一个更优选的实施方案中，所述阴离子选自：磷酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、其混合物及其水合物。在一个最优选的实施方案中，所述阴离子选自：磷酸二氢根、磷酸氢根、其混合物及其水合物。水溶性盐添加可以逐滴进行或者在一个步骤中进行。在逐滴添加的情况下，该添加优选地在15分钟的时间内发生。更优选的是在一个步骤中添加所述盐。根据本发明的一个实施方案，所述至少一种酸选自：盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、柠檬酸、草酸、乙酸、甲酸及其混合物。优选地，所述至少一种酸选自：盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸、通过相应阳离子例如li+、na+或k+至少部分地中和的h2po4-、通过相应阳离子例如li+、na+、k+、mg2+或ca2+至少部分地中和的hpo42-及其混合物，更优选地，所述至少一种酸选自：盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、草酸或其混合物，并且最优选地，所述至少一种酸是磷酸。根据本发明的另一个实施方案，所述至少一种酸是一种或更多种酸的混合物。例如，所述至少一种酸是磷酸和柠檬酸的混合物。可以同时或先后添加一种或更多种酸。所述至少一种酸可作为浓溶液或较稀的溶液向悬浮液添加。根据一个实施方案，所述至少一种酸与天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的摩尔比为0.01至0.6，优选0.05至0.55，并且更优选0.1至0.5。或者，还可以在天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙被悬浮之前向水中添加至少一种酸。在下一个步骤中，用二氧化碳处理天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙。二氧化碳可通过酸处理原位形成和/或可由外部来源供应。如果使用强酸(例如硫酸或盐酸)或者中强酸(例如磷酸)进行天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的酸处理，则自动形成足够量的二氧化碳以实现所需要的摩尔浓度。作为替代或补充，二氧化碳可由外部来源供应。根据一个实施方案，表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和至少一种酸的反应产物，其中所述二氧化碳由于至少一种酸与天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙相接触原位形成和/或由外部来源供应。在当使用强酸或中强酸的情况时，酸处理和用二氧化碳处理可以同时进行。也可首先例如使用在20℃下pka为0至2.5的中强酸进行酸处理，其中原位形成二氧化碳，并且因此二氧化碳处理将自动与酸处理同时进行，接着用由外部来源供应的二氧化碳的进行另外的处理。优选地，悬浮液中气态二氧化碳的浓度是在体积方面使得比值(悬浮液的体积)：(气态co2的体积)为1∶0.05至1∶20，甚至更优选1∶0.05至1∶5。在一个优选实施方案中，酸处理步骤和/或二氧化碳处理步骤重复至少一次，更优选若干次。在酸处理和二氧化碳处理之后，在20℃下测量的水性悬浮液的ph自然地达到大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5的值，由此将表面反应的天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙制备为ph大于6.0，优选大于6.5，更优选大于7.0，甚至更优选大于7.5的水性悬浮液。如果允许水性悬浮液达到平衡，则ph大于7。可在不添加碱的情况下当继续搅拌水性悬浮液足够时间(优选1小时至10小时，更优选1小时至5小时)时，将ph调整为大于6.0。或者，在达到平衡(其在ph大于7时发生)之前，可通过在二氧化碳处理后添加碱来将水性悬浮液的ph提高至值大于6。可以使用任何常规的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾。关于制备表面反应的碳酸钙的更多细节在wo00/39222、wo2004/083316、wo2005/121257、wo2009/074492、ep2264108、ep2264109和us2004/0020410中公开。相似地，获得表面反应的沉淀碳酸钙。如由ep2070991可以详细获知，表面反应的沉淀碳酸钙是通过以下步骤获得的：在水性介质中使沉淀碳酸钙与h3o+离子和溶解于水性介质中的并且能够形成水不可溶性钙盐的阴离子接触以形成表面反应的沉淀碳酸钙的浆体，其中所述表面反应的沉淀碳酸钙包含在至少部分沉淀碳酸钙的表面上形成的所述阴离子的不可溶性至少部分地结晶的钙盐。所述溶解的钙离子对应相对于通过h3o+离子溶解沉淀碳酸钙自然产生的溶解钙离子之过量的溶解钙离子，其中所述h3o+离子仅以阴离子的反离子(counterion)形式(即，通过以酸或非钙酸式盐形式添加阴离子)提供，并且不存在任何其他钙离子或钙离子生成源。所述过量的溶解钙离子优选地通过添加可溶性中性盐或酸式钙盐，或者通过添加原位产生可溶性中性或酸式钙盐的酸或者中性或酸式非钙盐来提供。所述h3o+离子可以通过添加所述阴离子的酸或酸式盐或者添加同时用作提供所有或部分所述过量的溶解钙离子的酸或酸式盐来提供。根据本发明的一个实施方案，表面反应的碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：a、)提供天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的悬浮液，b)向步骤a)的悬浮液中添加在20℃下pka值为0或更小或者在20℃下pka值为0至2.5的至少一种酸，以及c)在步骤b)之前、期间或之后用二氧化碳处理步骤a)的悬浮液。根据一个实施方案，在步骤b)中向步骤a)的悬浮液添加在20℃下pka值为0或更小的至少一种酸。根据另一个实施方案，在步骤b)中向步骤a)的悬浮液添加在20℃下pka值为0至2.5的至少一种酸。步骤c)中使用的二氧化碳可以通过步骤b)的酸处理原位形成和/或可以由外部来源供应。根据本发明的一个实施方案，表面反应的碳酸钙通过包括以下步骤的方法获得：a)提供天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙，b)提供至少一种水溶性酸，c)提供气态co2，d)使步骤a)的所述天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与步骤b)的所述至少一种酸和步骤c)的co2接触，所述方法的特征在于i)步骤b)的至少一种酸在20℃下的pka大于2.5并且小于或等于7，与其第一可用氢的电离相关，并且在该第一可用氢缺失时能够形成水溶性钙盐的相应的阴离子，以及ii)在使至少一种酸与天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙接触之后，另外提供至少一种水溶性盐，其在20℃下pka大于7的含氢盐的情况下，与第一可用氢的电离相关，并且其盐阴离子能够形成水不可溶性钙盐。根据制备表面反应的天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的一个实施方案，天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与至少一种酸和/或二氧化碳在选自以下的至少一种化合物的存在下反应：硅酸盐、氧化镁、柠檬酸、硫酸铝、硝酸铝、氯化铝及其混合物。在添加至少一种酸和/或二氧化碳之前，可将这些组分添加至包含天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的水性悬浮液。表面反应的天然碳酸钙或合成碳酸钙可保持在悬浮液中。或者可以干燥上述的水性悬浮液。待用于本发明的表面反应的天然碳酸钙或沉淀碳酸钙优选以干粉末形式提供。可以通过技术人员已知的任何方法进行后续干燥步骤。例如，干燥可以以单个步骤进行(例如喷雾干燥)，或者以至少两个步骤进行，例如，通过向表面反应的碳酸钙应用第一加热步骤来降低相关水分含量，以及向表面反应的碳酸钙应用第二加热步骤来降低剩余水分含量。术语“干燥”表面反应的碳酸钙应理解为相对于表面反应的碳酸钙重量，表面反应的碳酸钙具有小于按重量计1.8％的水。可通过使用根据iso787-2的方法在干燥室中将表面反应的碳酸钙加热至105℃来确定％水。待用于本发明的表面反应的天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙以干燥形式提供。表面反应的碳酸钙优选为粉尘或粉末形式并且最优选为粉末形式。根据本发明的一个实施方案，表面反应的碳酸钙包含至少一种酸的阴离子的不可溶性至少部分地结晶的钙盐，其在天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的表面上形成。根据一个实施方案，所述至少一种酸的阴离子的不可溶性至少部分地结晶的盐至少部分地，优选完全地覆盖天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙的表面。根据所采用的至少一种酸，阴离子可以是硫酸根、亚硫酸根、磷酸根、柠檬酸根、草酸根、乙酸根和/或甲酸根。根据一个优选的实施方案，表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙和至少一种酸(优选磷酸)的反应产物。根据另一个优选实施方案，表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙与磷酸和柠檬酸之组合的反应产物。此外，在一个优选实施方案中，根据iso927777使用氮和bet法测量，表面反应的碳酸钙的bet比表面积为20.0m2/g至200.0m2/g，优选20.0m2/g至180.0m2/g，更优选30.0m2/g至160.0m2/g，甚至更优选40.0m2/g至150.0m2/g，并且最优选50.0m2/g至140.0m2/g。根据一个实施方案，表面反应的碳酸钙包含体积中位粒径d50为2.0至50.0μm，优选2.5至25.0μm，更优选2.8至20.0μm，甚至更优选3.0至10.0μm并且最优选4.0至8.0μm的颗粒。优选地，使用malvernmastersizer2000激光衍射系统测量体积中位粒径。方法和仪器是技术人员已知的并且常用于确定填料和颜料的粒度。作为替代或补充，表面反应的碳酸钙包含顶切粒径(d98)小于或等于40.0μm，优选小于或等于30.0μm，更优选小于或等于20.0μm，更优选小于或等于17.0μm，更优选小于或等于14.0μm的颗粒。优选地，表面反应的碳酸钙包含顶切粒径(d98)为5.0至40μm，优选6至30μm，更优选7.0至20.0μm，仍然更优选8.0至17.0μm，更优选11.0至14.0μm的颗粒。优选地，通过实验部分中所述的压汞孔隙率测定法测量计算，表面反应的碳酸钙的颗粒内压入的比孔体积为0.15至1.35cm3/g，优选0.30至1.30cm3/g并且最优选0.40至1.25cm3/g。累积压入数据中可见的总孔体积可分成两个区域，其中214μm下至约1-4μm的压入数据显示在起重要作用的任何团聚结构之间样品的粗糙填充。低于这些直径的为颗粒本身的细颗粒间填充。如果其还具有颗粒内的孔，则该区域出现双峰。这三个区域的总和得到粉末的总全部孔体积，但是主要取决于初始样品压实/在分布的粗糙孔端部的粉末的沉降。通过取累积压入曲线的一阶导数，揭示基于等价拉普拉斯直径的孔径分布(不可避免地包括孔隙屏蔽)。微分曲线清楚地显示粗糙团聚孔结构区域、颗粒间孔区域以及颗粒内孔区域(如果存在的话)。已知颗粒内孔直径范围，可从总孔体积中减去剩余物颗粒间和团聚物间孔体积以单独地作为每单位质量的比孔体积来提供内部孔所期望的比孔体积。当然，减除的相同原理适用于分离所关注另一些孔径区域中的任一个。通过汞孔隙率测定法测量，表面反应的碳酸钙的孔直径优选为4至500nm，更优选在20至80nm，尤其是30至70nm，例如50nm。根据一个优选实施方案，表面反应的碳酸钙的颗粒内/颗粒间孔为空心的，因此，未负载表面反应的碳酸钙。换言之，表面反应的碳酸钙没有用作运载剂。优选地，如实验部分所述由汞孔隙率测定法计算，表面反应的碳酸钙的颗粒间空隙为50体积％(v/v)至99体积％(v/v)，优选70体积％(v/v)至98体积％(v/v)，尤其是80体积％(v/v)至95体积％(v/v)。作为替代或补充，如实验部分所述由汞孔隙率测定法计算，表面反应的碳酸钙的芯空隙为1体积％(v/v)至30体积％(v/v)，优选5体积％(v/v)至20体积％(v/v)，尤其是10体积％(v/v)至15体积％(v/v)。表面反应的碳酸钙可以是粉尘或粉末形式，并且优选为粉末形式。根据一个实施方案，表面反应的碳酸钙不包含纳米级颗粒，例如至少一个尺寸小于200nm的颗粒。在本发明的含义中，“纳米级颗粒”是指至少一个尺寸小于200nm的微细颗粒。根据本发明的一个实施方案，表面反应的碳酸钙不包含基于数目的中位粒径d50小于200nm的颗粒。为了确定基于数目的中位粒径d50值，可以使用malvernzetasizernanozs，其采用动态光散射来确定当量球体水动力斯托克斯直径直径(equivalentsphericalhydrodynamicstokesdiameter)。根据本方法的步骤b)，提供至少一种药物活性剂或其药物无活性前体。词语“至少一种”药物活性剂或其药物无活性前体意指在方法步骤b)中可提供一种或更多种药物活性剂或其药物无活性前体。根据本发明的一个实施方案，在方法步骤b)中仅提供一种药物活性剂或其药物无活性前体。根据本发明的另一个实施方案，在方法步骤b)中提供两种或更多种药物活性剂或其药物无活性前体的混合物。例如，在方法步骤b)中提供两种或三种药物活性剂或其药物无活性前体的混合物。优选地，在方法步骤b)中仅提供一种药物活性剂或其药物无活性前体。所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体优选选自包含以下的组：合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂或药物无活性前体。因此，药物活性剂是指合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物活性剂。另外，药物活性剂的药物无活性前体是指合成来源、半合成来源、天然来源及其组合的药物无活性前体并且将在后期活化成各自的药物活性剂。这样的药物无活性前体的活化是技术人员已知的且通常用于例如胃和/或胃肠道中的活化，例如酸性活化或者胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶切割。所提及的活化方法仅是举例说明性特征，且不旨在具有限制性特征，这在技术人员理解的范围内。应注意，至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可以是技术人员已知的任何这样的化合物。当向人和/或动物施用时，药物活性剂因此包括提供预防和/或治疗性质的任何化合物。实例包括但不限于：药物活性剂、治疗活性剂、兽医活性剂、营养制剂和生长调节剂。例如，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体是防牙垢剂(anti-tartaragent)。本文中可使用的防牙垢剂包含磷酸盐。磷酸盐包括焦磷酸盐、多磷酸盐、多膦酸盐及其混合物。在用于牙科护理产品中最佳已知的磷酸盐中有焦磷酸盐。递送至牙齿的焦磷酸盐离子来源于焦磷酸盐。可用于本发明药物递送系统的焦磷酸盐包括二碱金属焦磷酸盐、四碱金属焦磷酸盐及其混合物。优选非水化和水化形式的焦磷酸二氢二钠(na2h2p2o7)、焦磷酸四钠(na4p2o7)和焦磷酸四钾(k4p2o7)。防牙石磷酸盐包括焦磷酸钾和焦磷酸钠；三聚磷酸钠；二膦酸盐例如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸盐；1-氮杂环庚烷-1，1-二膦酸盐；和直链烷基二膦酸盐；直链羧酸和柠檬酸钠和柠檬酸锌。替代使用上述焦磷酸盐或与其组合的试剂包括例如合成阴离子聚合物的材料，包括聚丙烯酸酯和马来酸酐或马来酸与甲基乙烯基醚的共聚物，例如gantrez，如在gaffar等的美国专利us4,627,977中所述的，其描述此类试剂的内容完整地通过引用并入本文；以及例如聚氨基丙磺酸(amps)、三水合柠檬酸锌、聚磷酸盐例如三聚磷酸盐和六偏磷酸盐、二膦酸盐例如ehdp和amp、多肽例如聚天冬氨酸和聚谷氨酸及其混合物。抗微生物剂也可以作为口腔用试剂和/或全身活性剂存在于本发明的药物递送系统中。此类试剂可包括但不限于：5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚(常称作三氯生)、氯己定(chiorhexidine)、阿来西定、海克替啶、血根碱、苯扎氯铵、水杨酰胺、溴化度米芬(domiphenbromide)、西吡氯胺(cetylpyridiurnchloride，cpc)、十四烷基吡啶氯化物(tetradecylpyridiniurnchloride，tpc)；n-十四烷基-4-乙基吡啶氯化物(n-tetradecyl-4-ethylpyridiniumchloride，tdepc)；奥替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂；锌/二价锡离子试剂；抗生素例如奥格门汀(augmentin)、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素和甲硝唑；以及上述抗微生物剂的类似物、衍生物和盐及其混合物。抗炎剂也可以作为口腔用试剂和/或全身活性剂存在于本发明的药物递送系统中。这种试剂可包括但不限于：非类固醇抗炎剂(non-steroidalanti-inflammatoryagent)或nsaid，例如丙酸衍生物；乙酸衍生物；灭酸衍生物；联苯羧酸衍生物；和昔康类。所有这些nsaid完整地描述在sunshine等的美国专利us4,985,459中，其涉及描述此类nsaid的内容完整地通过引用并入本文。可用的nsaid的实例包括乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、苯洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、microprofen、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸及其混合物。还可用的是胆固醇抗炎药例如氢化可的松等以及cox-2抑制剂，例如美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔、依托昔布或其混合物。可使用任意上述抗炎剂的混合物。可用于本发明药物递送系统的其他材料包括通常已知的口和喉产品。这些产品包括但不限于：上呼吸道试剂，例如去氧肾上腺素(phenylephrine)、苯海拉明、右美沙芬、溴己新和氯苯吡胺(chiorpheniramine)；胃肠剂，例如法莫替丁、洛哌丁胺和西甲硅油；抗真菌剂，例如硝酸咪康唑、抗生素以及镇痛剂例如酮洛芬和氟比洛芬(fluribuprofen)。所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体还可选自维生素e(即生育酚)、维生素c(即抗坏血酸)及其盐、焦亚硫酸钠、丁羟甲苯、丁羟茴醚；和防腐剂，包括对羟苯甲酸酯类、苯扎氯铵、氯丁醇、苄醇、β-苯乙醇、西吡氯铵、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸以及山梨酸及其盐；和螯合剂，例如edta；以及没食子酸酯(gallate)，例如没食子酸丙酯。所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体还可选自维生素，例如维生素b、c和e；矿物，例如氟化物，尤其是氟化钠、磷酸一氟钠和氟化亚锡；除味剂，例如锌和环糊精类；抛射剂，例如任选液化的1，1，2，2-四氟乙烷(hfc-134a)，和任选液化的1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(hfc-227)。所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体还可选自麻黄碱、镁加铝(magaldrate)、伪麻黄碱、西地那非、利多卡因、苯扎氯铵、咖啡因、去氧肾上腺素、安非拉酮、奥利司他、西布曲明、对乙酰氨基酚、阿司匹林、氨基乙酸铝、氨基乙酸铝与氧化镁的组合、氢氧化铝与氧化镁的组合、碳酸钙与氢氧化镁的组合、碳酸钙、碳酸二羟基铝钠、氧化镁、格列酮类、二甲双胍、氯丙嗪、茶苯海明(dimenhydrinat)、多潘立酮、美克洛嗪、甲氧氯普胺、昂丹司琼、泼尼松龙、异丙嗪、阿伐斯汀、西替利嗪、桂利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、地氯雷他定、右氯苯那敏、茶苯海明、依巴斯汀、非索非那定、布洛芬、levolevoproricin、氯雷他定、美克洛嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、咪康唑、维生素b12、叶酸、亚铁化合物、维生素c、双醋酸氯己定(chlorhexidinediacetate)、氟化物、十肽ksl、氟化铝、氨基螯合钙、氟化铵、氟硅酸铵、单氟磷酸铵、氟化钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、乳酸钙、单氟磷酸钙、碳酸钙、尿素、西吡氯铵、氯己定、二葡糖酸氯己定、氯化氯己定、双醋酸氯己定、cpp酪蛋白磷酸肽、海克替啶(hexetedine)、十八烯氟化铵、氟硅酸钾、氯化钾、单氟磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、氟化钠、氟硅酸钠、单氟磷酸钠、三聚磷酸钠、氟化亚锡、硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟酸盐、氯化锶、焦磷酸四钾、焦磷酸四钠、正磷酸三钾、正磷酸三钠、藻酸、氢氧化铝、碳酸氢钠、西地那非、他达拉非、伐地那非、育亨宾、西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、乙酰水杨酸、氯吡格雷、乙酰半胱氨酸、溴己新、可待因、右美沙芬、苯海拉明、那可丁、苯丙醇胺、维生素d、辛伐他汀、比沙可啶、乳糖醇、乳果糖、氧化镁、匹可硫酸钠、番泻叶糖苷类、苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、阿莫曲普坦、依来曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦、佐米曲普坦、钙、铬、铜、碘、铁、镁、锰、钼、磷、硒、锌、氯胺、过氧化氢、甲硝唑、曲安奈德、苄索氯铵、西吡氯铵、氯己定、氟化物、利多卡因、两性霉素、咪康唑、制霉菌素、鱼油、银杏(ginkgobiloba)、人参、姜、紫金花菊、锯棕榈(sawpalmetto)、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、双氯芬酸、氟比洛芬、阿伐斯汀伪麻黄碱、氯雷他定伪麻黄碱、葡糖胺、透明质酸、十肽ksl-w、十肽ksl、白藜芦醇、米索前列醇、安非他酮、昂丹司琼hcl、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、细菌等、洛哌丁胺、西甲硅油、乙酰水杨酸等、硫糖铝、维生素a、维生素b1、维生素b12、维生素b2、维生素b6、生物素、维生素c、维生素d、维生素e、亚叶酸、维生素k、烟酸、q10、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、特比萘芬、别嘌呤醇、丙磺舒、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、烟酸、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、毛果芸香碱、萘普生、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、雷洛昔芬、利塞膦酸盐、苯二氮类、双硫仑、纳曲酮、丁丙诺啡、可待因、右丙氧芬、芬太尼、氢吗啡酮、凯托米酮、酮洛芬、美沙酮、吗啡、萘普生、尼可吗啡、羟考酮、哌替啶、曲马多、阿莫西林、氨苄西林、阿奇霉素、环丙沙星、克拉霉素、多西环素、红霉素、夫西地酸、赖甲环素、甲硝唑、莫西沙星、氧氟沙星、土霉素、青霉素v(phenoxymethylpenicillin)、利福霉素、罗红霉素、磺胺甲二唑、四环素、甲氧苄啶、万古霉素、阿卡波糖、格列苯脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、胰岛素、瑞格列奈、甲苯磺丁脲、奥塞米韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、缬更昔洛韦、氨氯地平、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、维拉帕米、非那雄胺、米诺地尔、可卡因、丁丙诺啡(buphrenorphin)、可乐定、美沙酮、纳曲酮、钙拮抗剂、可乐定、麦角胺、β-阻滞剂、醋氯芬酸、塞来昔布、右旋布洛芬(dexiprofen)、依托度酸、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、美洛昔康、萘丁美酮、oiroxicam、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、阿立哌唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟哌啶醇、碳酸锂、柠檬酸锂、美哌隆、五氟利多、哌氰嗪、奋乃静、哌迷清、匹泮哌隆、丙氯拉嗪、利培酮、硫利哒嗪、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、阿片、苯二氮类、hydroxine、甲丙氨酯、吩噻嗪类、氨基乙酸铝、埃索美拉唑、法莫替丁、氧化镁、尼扎替丁、奥美拉唑、泮托拉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、安非他命、阿替洛尔、富马酸比索洛尔、美托洛尔、美多心安、吲哚洛尔、普萘洛尔、金诺芬和苄达酸。可用的至少一种药物活性剂或其药物无活性前体的另一些实例包含选自以下治疗组的活性成分，包括：止痛剂、麻醉剂、解热剂、抗变态反应剂、抗心律失常剂、食欲抑制剂、抗真菌剂、抗炎剂、支气管扩张剂、心血管药物、冠状动脉扩张剂、脑舒张剂、外周血管扩张药、抗感染剂、精神药物、抗躁狂剂、兴奋剂、抗组胺剂、轻泻剂、减充血剂、胃肠道镇静剂、性功能障碍剂、消毒剂(desinfectant)、止泻剂、抗心绞痛物质、血管扩张剂、抗高血压剂、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定剂、抗精神病剂(antipsychotic)、抗肿瘤药物、抗凝血剂、抗血栓形成剂、催眠药、镇静剂、镇吐剂、抗恶心剂(anti-nauseant)、抗惊厥药、神经肌肉剂、生血糖和降血糖剂、甲状腺药和抗甲状腺药、利尿药、解痉药、子宫松弛药、减肥药、厌食剂、解痉药、蛋白同化剂、红细胞生成剂、抗哮喘剂、祛痰剂、镇咳剂、黏液溶解剂、抗尿毒症剂(anti-uricemicagent)、牙科介质、呼吸清新剂、抗酸剂、抗利尿药、抗胃肠胀气药(anti-flatulent)、β阻滞剂、牙齿增白剂、酶、辅酶、蛋白质、能量加强剂、纤维、益生菌、益生元、抗微生物剂、nsaid、镇咳药、减充血剂、抗组胺剂、祛痰剂、止泻剂、氢拮抗剂、质子泵抑制剂、全身非选择性cns抑制剂、全身非选择性cns兴奋剂、选择性cns功能调节药、抗帕金森综合征剂、麻醉性镇痛剂、镇痛-解热剂、精神药理学药物和性功能障碍剂。可用的至少一种药物活性剂或其药物无活性前体的实例还可包括：酪蛋白糖巨肽(caseinglyco-macro-peptide，cgmp)、三氯生、西吡氯铵、氯化度米芬、季铵盐、锌成分、血根碱、氟化物、阿来西定、奥替尼啶(octonidine)、edta、阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、二氟尼柳、非诺洛芬钙、萘普生、托美丁钠、吲哚美辛、苯佐那酯、乙二磺酸卡拉美芬、薄荷醇、氢溴酸右美沙芬、盐酸可可碱、盐酸氯苯达诺(chlophendianolhydrochloride)、盐酸伪麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、硫酸伪麻黄碱、马来酸溴苯那敏、马来酸氯苯吡胺、马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、马来酸右旋氯苯吡胺、盐酸苯海拉明、diphenpyralidehydrochloride、马来酸阿扎他定、柠檬酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、盐酸异丙嗪、马来酸吡拉明、枸橼酸曲吡那敏(tripellenaminecitrate)、盐酸曲普利啶、阿伐斯汀、氯雷他定、溴苯那敏、右溴苯那敏(dexbrompheniamine)、愈创甘油醚、吐根、碘化钾、水合萜二醇、洛哌丁胺、法莫替丁、雷尼替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、脂肪醇类、巴比妥类、咖啡因、士的宁、印防己毒素、戊四氮、苯海因(phenyhydantoin)、苯巴比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺(etoxsuximide)、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、地西泮、苯二氮类、苯乙酰脲、苯丁酰脲、乙酰唑胺、舒噻美、溴化物、左旋多巴、金刚烷胺、吗啡、海洛因、氢吗啡酮、美托酮、羟吗啡酮、左吗南、可待因、氢可酮、羟考酮(xycodone)、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、水杨酸盐类、保泰松、吲哚美辛、非那西丁、氯丙嗪、左美丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、利血平、丙米嗪、反苯环丙胺、苯乙肼、锂、枸橼酸西地那非、他达拉非和伐地那非cl。可用的至少一种药物活性剂或其药物无活性前体的实例还可包含选自以下的活性成分：ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心率失常剂、平喘剂、抗胆甾醇血剂、镇痛剂、麻醉剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止泻制剂、解毒剂、抗组胺剂、抗高血压药、抗炎剂、抗脂质剂、抗躁狂剂、抗恶心剂、抗卒中剂、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒药、痤疮药物、生物碱类、氨基酸制剂、镇咳剂、抗尿毒症剂、抗病毒药、蛋白同化制剂、全身和非全身性抗感染剂、抗肿瘤剂、抗帕金森综合征剂、抗风湿剂、食欲刺激药、生物应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药物、中枢神经系统兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕剂、减充血剂、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂例如枸橼酸西地那非(目前作为viagratm销售)、生育剂、胃肠剂、顺势治疗剂、激素、血钙过多和血钙过少控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、晕动病治疗剂、肌肉松弛药、肥胖控制剂、骨质疏松症制剂、催产药、抗副交感神经剂、拟副交感神经剂、前列腺素类、精神治疗剂、呼吸系统药剂、镇静剂、戒烟助剂(例如溴隐亭)、交感神经阻滞剂、颤动制剂、泌尿道剂、血管扩张剂、轻泻剂、抗酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡病剂、抗炎物质、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、周围血管扩张药、拟精神药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定剂、抗精神病剂、抗肿瘤药、抗凝血剂、抗血拴形成药、催眠剂、镇吐剂、抗恶心剂、抗惊厥剂、神经肌肉药物、升血糖剂和降血糖剂、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉剂、子宫松弛剂(terinerelaxant)、减肥药、红细胞生成药、平喘剂、咳嗽抑制剂、黏液溶解剂、dna和基因修饰药物、及其组合。预期用于本发明的药物递送系统中至少一种药物活性剂或其药物无活性前体的可用实例可以包括抗酸剂、h2-拮抗剂和镇痛剂。例如，可以使用单独的成分碳酸钙或其与氢氧化镁和/或氢氧化铝组合制备抗酸剂剂型。此外，可以将抗酸剂与h2-拮抗剂组合。镇痛剂包括阿片类和阿片衍生物例如oxycontintm、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚及其组合，其可任选地包括咖啡因。用于一些实施方案的另一些可用的至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可以包括：止泻剂(例如immodiumtmad)、抗组胺剂、镇咳剂、减充血剂、维生素和呼吸清新剂。还考虑用于本文中的是抗焦虑剂例如xanaxtm；抗精神病剂例如clozariltm和haldoltm；非甾体抗炎剂(nsaid′s)例如布洛芬、萘普生钠、voltarentm和lodinetm；抗组胺剂，例如claritintm、hismanaltm、relafentm和tavisttm；镇吐剂，例如kytriltm和cesamettm；支气管扩张剂，例如bentolintm、proventiltm；抗抑郁剂，例如prozactm、zolofttm和paxiltm；抗偏头痛剂，例如imigratm；ace-抑制剂，例如vasotectm、capotentm和zestriltm；抗阿尔茨海默病剂，例如nicergolinetm；以及cah-拮抗剂，例如procardiatm、adalattm和calantm。预期用于本发明的普及的h2-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、必沙替丁(pisatidine)和乙酰罗沙替丁(aceroxatidine)。活性抗酸剂成分可包括但不限于以下：氢氧化铝、甘羟铝(dihydroxyaluminiumaminoacetate)、氨基乙酸、磷酸铝、二羟化铝碳酸钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、次水杨酸铋、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合铝酸硫酸镁、镁加铝、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、磷酸钙二氢铝或磷酸钙氢铝(aluminiummono-orbasiccalciumphosphate)、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸及盐。多种营养补充剂也可以用至少一种药物活性剂或其药物无活性前体，实际上包括任意的维生素或矿物。例如，可以使用维生素a、维生素c、维生素d、维生素e、维生素k、维生素b6、维生素b12、硫胺、核黄素、生物素、叶酸、烟酸、泛酸、钠、钾、钙、镁、磷、硫、氯、铁、铜、碘、锌、硒、锰、胆碱、铬、钼、氟、钴及其组合。可用作活性成分的营养补充剂的实例在美国专利申请公开no.us2003/0157213a1、us2003/0206993和us2003/0099741a1中列出，其出于所有目的整体通过引用并入本文。多种草本植物也可以用作至少一种药物活性剂或其药物无活性前体，例如那些具有不同药用或膳食补充剂特性的草本植物。草本植物一般是可以药用或用于矫味的芳香植物或植物部位和或其提取物。适合的草本植物可以单独使用或在不同的混合物中使用。常用的草本植物包括紫锥花属(echinacea)、白毛茛(goldenseal)、金盏花属(calendula)、迷迭香(rosemary)、百里香(thyme)、卡法椒(kavakava)、芦荟(aloe)、血根(bloodroot)、葡萄柚子提取物、黑升麻(blackcohosh)、人参属(ginseng)、瓜拉那(guarana)、蔓越莓(cranberry)、银杏(ginkobiloba)、圣约翰草(st.john′swort)、月见草油(everningprimroseoil)、育亨宾树皮(yohimbebark)、绿茶(greentea)、麻黄(mahuang)、玛卡(maca)、越桔(bilberry)、叶黄素(lutein)、及其组合。在一些实施方案中，矿物可包括但不限于：钠、镁、铬、碘、铁、锰、铜、氟化物、钾、磷、钼、硒、锌、及其组合。在一些实施方案中，至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可包括但不限于l-肉碱、胆碱、辅酶q10、α-硫辛酸、ω-3-脂肪酸、胃蛋白酶、植酸酶、胰蛋白酶、脂肪酶、蛋白酶、纤维素酶、及其组合。至少一种药物活性剂或其药物无活性前体还可以包括抗坏血酸、柠檬酸、迷迭香油、维生素a、维生素e、维生素e磷酸酯、生育酚类、二-α-生育酚磷酸酯、生育三烯酚类、α硫辛酸、二氢硫辛酸、黄叶素、β隐黄质、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、虾青素、β-胡萝卜素、胡萝卜素、混合类胡萝卜素、多酚类、黄酮类、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自例如以下的植物化学物质：类胡萝卜素、叶绿素(chlorophyll)、叶绿酸(chlorophyllin)、纤维、黄酮类、花青苷类、氰化物(cyaniding)、花翠素(delphinidin)、锦葵色素(malvidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、芍药花色素(peonidin)、牵牛花色素(petunidin)、异黄酮醇类、儿茶素(catechin)、表儿茶素(epicatechin)、表没食子儿茶素(epigallocatechin)、表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate)、茶黄素(theaflavin)、茶红素(thearubigin)、原花青素(proanthocyanin)、黄酮醇、槲皮素、山柰酚(kaempferol)、杨梅黄酮(myricetin)、异鼠李素(isorhamnetin)、黄酮橙皮素(flavononeshesperetin)、柚皮素(naringenin)、圣草酚(eriodictyol)、桔皮素(tangeretin)、黄酮类、芹菜素(apigenin)、木犀草素(luteolin)、木脂素类(lignans)、植物雌激素(phytoestrogen)、白藜芦醇(resveratrol)、异黄酮类、大豆苷元(daidzein)、染料木素(genistein)、大豆黄素(glycitein)、大豆异黄酮类、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自镇痛剂/麻醉剂，例如薄荷醇、苯酚、己雷琐辛、苯佐卡因、盐酸达克罗宁、苄醇、水杨醇、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自缓和剂，例如光滑赤榆皮(slipperyelmbark)、果胶、明胶、及其组合。在一些实施方案中，至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自杀菌剂成分，例如西吡氯铵、溴化度米芬、地喹氯铵、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自镇咳成分，例如盐酸氯苯达诺、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、右美沙芬、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸苯海拉明和盐酸苯海拉明、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自润喉剂，例如可包括蜂蜜、蜂胶、芦荟(aloevera)、甘油、薄荷醇及其组合。在另一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自咳嗽抑制剂。这样的咳嗽抑制剂可以分成两组：改变痰的结构或产生的那些，例如黏液溶解剂和祛痰剂；和抑制咳嗽反射的那些，例如可待因(麻醉性咳嗽抑制剂)、抗组胺药、右美沙芬和异丙肾上腺素(非麻醉性咳嗽抑制剂)。在一些实施方案中，可以包括来自任一组或这两组的成分。在另一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可以是选自包含以下之组的镇咳药：可待因、右美沙芬、右啡烷、苯海拉明、氢可酮、那可丁、羟考酮、喷托维林及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自抗组胺剂，例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛庚啶、右溴苯那敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、羟嗪、美克洛嗪、苯茚胺、苯托沙敏、异丙嗪、美吡拉敏、曲吡那敏、曲普利啶及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自无镇静作用的抗组胺剂，例如阿司咪唑、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、特非那定、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自祛痰剂，例如氯化铵、愈创甘油醚、吐根流浸膏、碘化钾及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自黏液溶解药，例如乙酰半胱氨酸、氨溴索、溴己新及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自镇痛剂、解热剂和抗炎剂，例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康、咖啡因及其混合物。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自局部麻醉药，例如利多卡因、苯佐卡因、苯酚、达克罗宁、苯佐那酯及其混合物。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自鼻减充血剂和提供鼻清空感觉的成分。在一些实施方案中，例如鼻减充血剂可包括但不限于：苯丙醇胺、假麻黄碱、麻黄碱、去氧肾上腺素、羟甲唑啉、及其组合。在一些实施方案中，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体可选自提供鼻清空感觉的成分，例如薄荷醇、樟脑、冰片、麻黄碱、桉叶油、薄荷油、水杨酸甲酯、乙酸冰片酯、熏衣草油、山葵提取物、辣根提取物、及其组合。在一些实施方案中，鼻清空感觉可以由有香气的精油、来自木材、树胶、花和其他植物的提取物、树脂、动物分泌物和合成芳香材料提供。例如，所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体为对乙酰氨基酚。应理解，药物递送系统还可包含此类系统中通常使用的添加剂，例如着色剂、矫味剂、崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮或羟乙酸淀粉钠、煅制二氧化硅如(例如，evonikindustriesag，germany的200)等。根据本发明方法的步骤c)，提供至少一种配制助剂。表述“至少一种”配制助剂的意指可在方法步骤c)中提供一种或更多种配制助剂。根据本发明的一个实施方案，在方法步骤c)中仅提供一种配制助剂。根据本发明的另一个实施方案，在方法步骤c)中提供两种或更多种配制助剂的混合物。例如，在方法步骤c)中提供两种或三种配制助剂的混合物。优选地，在方法步骤c)中仅提供一种配制助剂。在一个实施方案中，所述至少一种配制助剂是至少一种内相润滑剂和/或外相润滑剂。例如，至少一种配制助剂是至少一种内相润滑剂或外相润滑剂，优选至少一种内相润滑剂。或者，所述至少一种配制助剂是至少一种内相润滑剂和外相润滑剂。所述至少一种内相润滑剂可选自包含以下的组：脂肪酸的脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯化氢化篦麻油(例如，以商品名销售的产品)、环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物(例如，以商品名和poloxamer销售的产品)、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸脱水山梨糖醇酯和聚氧乙烯硬脂酸酯类、硬脂醇、二山萮酸甘油酯、硬脂富马酸钠、二硬脂酸甘油酯及其组合。优选地，所述至少一种内相润滑剂为硬脂富马酸钠。所述至少一种外相润滑剂可选自包含以下的组：卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、脂肪酸盐、可食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的单和二乙酰基酒石酸酯、可食用脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯、脂肪酸的蔗糖酯、脂肪酸的聚甘油酯、酯交换的蓖麻油酸的聚甘油酯(e476)、硬脂酰乳酸钠、硬脂酸镁和/或硬脂酸钙、氢化植物油、硬脂酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、胶体二氧化硅、滑石及其组合。优选地，所述至少一种外相润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂酸钙，更优选硬脂酸镁。在一个实施方案中，基于药物递送系统的总重量，所述至少一种配制助剂以约0.1重量％至约10.0重量％，优选约0.3重量％至约5.0重量％，更优选约0.5重量％至约2.5重量％的总量提供所述至少一种配制助剂。根据本方法的步骤d)，将步骤a)的所述表面反应的碳酸钙、步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的所述至少一种配制助剂混合。步骤a)的所述表面反应的碳酸钙与步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的所述至少一种配制助剂的混合可以同时进行或者以任意顺序单独进行从而形成混合物。在本发明的一个实施方案中，方法步骤d)是以将步骤a)的所述表面反应的碳酸钙与步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的所述至少一种配制助剂同时组合的方式进行。例如，方法步骤d)是以将步骤a)的所述表面反应的碳酸钙与由步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的所述至少一种配制助剂组成的共混物组合的方式进行。也就是说，可在向步骤a)的所述表面反应的碳酸钙添加之前，将步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的至少一种配制助剂预混合。优选地，混合步骤d)是以将步骤b)的所述至少一种药物活性剂或其药物无活性前体和步骤c)的所述至少一种配制助剂彼此独立地添加至步骤a)的所述表面反应的碳酸钙的方式进行。出于本发明的目的，可以使用本领域中已知的任何适当的混合方式。然而，混合步骤d)优选地在混合器和/或搅拌器，优选混合器(例如转式混合器(tumblingmixer))中进行。优选地，方法步骤d)中获得的混合物不合团聚体。因此，在进行方法步骤e)之前，优选将方法步骤d)中获得的混合物进行筛分，例如通过1000μm筛子。根据本方法的步骤e)，通过辊压机以4至20巴的压实压力将步骤d)中获得的混合物压实。术语“辊压”是指使微细粉末挤进两个反向转动辊之间并且压成固体压实物或带状物(ribbon)的方法。出于本发明的目的，可以使用技术人员已知的任何适当的辊压机进行辊压。例如，使用fitzpatrickcompany，usa的chilsonatorir220辊压机进行辊压。本方法的一个要求是，方法步骤e)在4至20巴的压实压力下进行。优选地，辊压步骤e)在4至15巴，更优选4至10巴且最优选4至7巴的辊压压力下进行。作为替代或补充，调整辊压步骤e)期间的加料速度和/或辊速，使获得的带状物厚度为0.4至0.8mm，优选0.5至0.7mm，并且最优选约0.6mm。例如，调整辊压步骤e)期间的加料速度或辊速，使获得的带状物厚度为0.4至0.8mm，优选0.5至0.7mm，并且最优选约0.6mm。或者，调整辊压步骤e)期间的加料速度和辊速，使获得的带状物厚度为0.4至0.8mm，优选0.5至0.7mm，并且最优选约0.6mm。根据本方法的步骤f)，将步骤e)中获得的辊压的混合物压实以获得药物递送系统。可用技术人员已知的任何常规压实机进行压实。例如，使用压片机(例如来自medel’pharm，france的styl’one105ml压片机)进行压实。优选地，压实步骤f)为造粒或压片步骤。在本发明的含义中，术语“造粒”是指将材料压实或模制成团粒形状的方法。在本发明的含义中，术语“压片”是指将材料压实或模制成片剂形状的方法。优选地，方法步骤f)在5至500mpa的压缩压力下进行。应注意，步骤f)中使用的压缩压力取决于步骤b)中提供的具体的至少一种药物活性剂或其药物无活性前体。因此，技术人员将相应地改变压缩压力。压实步骤f)优选在6至400mpa，并且最优选10至400mpa的压缩压力下进行。例如，压实步骤f)在50至300mpa，并且最优选50至200mpa或100至200mpa的压缩压力下进行。在一个实施方案中，辊压步骤e)中获得的辊压的混合物在进行压实步骤f)之前进行辗磨步骤。可以使用技术人员已知的任意常规辗磨机进行辗磨。例如，使用来自fitzpatrickcompany，usa的进行辗磨。作为替代或补充，辊压步骤e)中获得的辊压的混合物在进行压实步骤f)之前进行筛分步骤。如果所述方法包括辊压步骤e)中获得的混合物的辗磨和筛分，在进行压实步骤f)之前，所述混合物优选首先进行辗磨步骤然后筛分步骤。也就是说，通过筛分获得的材料进行压实步骤f)。可以使用技术人员已知的任何常规筛分手段进行筛分。例如，使用vibroretsch，switzerland的振动筛分塔(vibratingsievetower)进行筛分。为了获得稳健的药物递送系统，进行压实步骤f)的辊压的混合物优选具有特定的稳定性。所述稳定性优选在稳定性测试中确定。进行压实步骤f)的辊压的混合物的稳定性优选通过辊压的混合物的剩余分数来确定。优选地，在500μm筛孔径的筛子上筛分辊压的混合物之后，进行压实步骤f)的辊压的混合物的剩余分数为至少为60重量％，通过式(iii)计算所述剩余分数其中mtot为最初施加在筛子上的总质量(g)，且mres为振动10分钟之后筛子上的剩余量(g)。在本发明的一个实施方案中，如果进行压实步骤f)的辊压的混合物具有特定的粒度分布，则获得有利的药物递送系统。因此，通过在不同筛孔径上筛分，优选通过用依次为180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔径筛分所获得的进行压实步骤f)的辊压的混合物的粒度优选为180至710μm。更优选地，通过用依次为180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的筛孔径筛分以及通过合并经筛分的辊压的混合物，使得将小于180μm以及大于710μm的粒度排除在外。因此，用于生产药物递送系统的方法优选包括：在将辊压的混合物在上述500μm筛孔径的筛子上筛分之后，使具有至少60％剩余分数之稳定的辊压的混合物进行研磨和筛分，使得通过在不同筛孔径筛分所获得的辊压的混合物的粒度为180至710μm。在这种情况下，在进行压实步骤f)之前，在步骤e)中获得的辊压的混合物优选首先进行如上文所述的稳定性测试，然后通过辗磨和筛分稳定的辊压的混合物，使得通过在不同筛孔径上筛分所获得的辊压的混合物的粒度为180至710μm。也就是说，通过筛分获得的材料使得具有通过在不同筛孔径上筛分获得的180至710μm的粒度的辊压的混合物进行压实步骤f)。所得的药物递送系统可以是片剂、小片剂、胶囊剂或丸剂。因此，可以在宽尺寸范围内制备药物递送系统，其中可通过常规方式(例如筛分)来分离不同尺寸级分。通常来说，药物递送系统的重量中位粒度(weightmedianparticlesize)可以是0.1至20.0mm，优选0.2至15.0mm，并且最优选0.3至10.0mm。已经证明通过根据本发明的方法获得的药物递送系统具有低的脆碎度。优选地，根据ph.eur.4在100mpa下压制的片剂上测量的药物递送系统的脆碎度≤1.10％。更优选地，根据ph.eur.4在100mpa下压制的片剂上测量的药物递送系统的脆碎度≤1.0％，甚至更优选≤0.8％，并且最优选≤0.6％，如0.4％至0.6％。作为替代或补充，药物递送系统满足式(i)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcph的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力为至少15巴；(frrcpl)是根据ph.eur.4测定的药物递送系统rcpl的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力小于用于获得药物递送系统rcph的压实压力。优选地，药物递送系统满足式(ia)，更优选式(ib)，并且最优选式(ic)(frrcph)/(frrcpl)≥1.5(ia)(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ib)2.5≥(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ic)其中(frrcph)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcph的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力为至少15巴；(frrcpl)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcpl的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力小于用于获得药物递送系统rcph的压实压力。作为替代或补充，已经证明通过根据本发明的方法获得的药物递送系统具有高的脆碎度。优选地，所述药物递送系统满足式(ii)(flrcp)/(fl参考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的药物递送系统的流动性(以g/s计)；(fl参考)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的相同药物递送系统的流动性(以g/s计)，其中表面反应的碳酸钙被微晶纤维素代替。优选地，药物递送系统满足式(iia)，更优选式(iib)，并且最优选式(iic)2.0≥(flrcp)/(fl参考)≥1.1(iia)1.8≥(flrcp)/(fl参考)≥1.1(iib)1.5≥(flrcp)/(fl参考)≥1.1(iic)其中(flrcp)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的药物递送系统的流动性(以g/s计)；(fl参考)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的相同药物递送系统的流动性(以g/s计)，其中表面反应的碳酸钙被微晶纤维素代替。鉴于所获得的良好结果，本发明在另一方面涉及通过所述方法获得的药物递送系统，优选片剂、小片剂、胶囊剂或丸剂。另一方面涉及表面反应的碳酸钙用于改善药物递送系统的脆碎度的用途，其中表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，其中所述药物递送系统a)根据ph.eur.4在100mpa下压制的片剂上测量的脆碎度≤1.10％；和/或b)满足式(ii)(frrcph)/(frrcpl)≥1.2(i)其中(frrcph)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcph的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力为至少15巴；(frrcpl)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcpl的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力小于用于获得药物递送系统rcph的压实压力。当讨论表面反应的碳酸钙和本发明的药物递送系统的技术细节时，关于表面反应的碳酸钙、药物递送系统及其优选的实施方案的定义，参考以上提供的陈述。在一个实施方案中，根据ph.eur.4在100mpa下压制的片剂上测量的药物递送系统的脆碎度≤1.0％，甚至更优选≤0.8％，并且最优选≤0.6％，如0.4％至0.6％。作为替代或补充，药物递送系统满足式(ia)，更优选式(ib)，并且最优选式(ic)(frrcph)/(frrcpl)≥1.5(ia)(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ib)2.5≥(frrcph)/(frrcpl)≥1.7(ic)其中(frrcph)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcph的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力为至少15巴；(frrcpl)是根据ph.eur.4测量的药物递送系统rcpl的脆碎度(以％计)，其中步骤e)中的压实压力小于用于获得药物递送系统rcph的压实压力。本发明的另一个方面涉及表面反应的碳酸钙用于改善药物递送系统的流动性的用途，其中所述表面反应的碳酸钙是天然研磨碳酸钙或沉淀碳酸钙与二氧化碳和一种或更多种酸在水性介质中的反应产物，其中所述二氧化碳通过酸处理原位形成和/或由外部来源供应，其中所述药物递送系统满足式(ii)(flrcp)/(fl参考)≥1.1(ii)其中(flrcp)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的药物递送系统的流动性(以g/s计)；(fl参考)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的相同药物递送系统的流动性(以g/s计)，其中表面反应的碳酸钙被微晶纤维素代替。当讨论表面反应的碳酸钙和本发明的药物递送系统的技术细节时，关于表面反应的碳酸钙、药物递送系统及其优选的实施方案的定义，参考以上提供的陈述。在本发明的一个实施方案中，药物递送系统满足式(iia)，更优选式(iib)，并且最优选式(iic)2.0≥(flrcp)/(fl参考)≥1.1(iia)1.8≥(flrcp)/(fl参考)≥1.1(iib)1.5≥(flrcp)/(fl参考)≥1.1(iic)其中(flrcp)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的药物递送系统的流动性(以g/s计)；(fl参考)是根据ph.eur.4以7mm的开口直径测量的相同药物递送系统的流动性(以g/s计)，其中表面反应的碳酸钙被微晶纤维素代替。附图简述图1：作为压缩压力之函数的基于fcc片剂制剂的抗张强度。片剂含有不同量的对乙酰氨基酚(p)并且使用fcc粉末(虚线)或者在5巴(短划线/虚线和深色符号)或20巴(黑实线)下通过辊压获得的fcc颗粒来制备。所有的颗粒包含1重量％硬脂富马酸钠。值为n＝3次实验的平均值±sd。图2：包含对乙酰氨基酚(p)与fcc或avicel之混合物的颗粒的压实。作为压缩压力之函数的片剂抗张强度的比较。所有的制剂在20巴下造粒并且含有1％硬脂富马酸钠。值为n＝3次实验的平均值±sd。图3：压实后fcc的孔隙率。经压实的fcc粉末(p-fcc)或fcc颗粒(g-fcc)的比较。g-fcc在5巴下造粒。使用汞孔隙率分析在提高的压实压力下fcc的孔径分布。值为n＝2次测量的平均值。以下实施例和测试将举例说明本发明，但是不旨在以任何方式限制本发明。实施例材料和方法1.1材料将官能化的碳酸钙(functionalizedcalciumcarbonate，fcc)(来自omyainternationalag，switzerland)与微晶纤维素(ph102，fmcbiopolymer，ireland)进行比较。官能化的碳酸钙的更多细节总结在下表1中：表1选择对乙酰氨基酚作为药物活性剂(acetaminophenusp/paracetamolpheurpowder，mallinckrodt，usa)。硬脂富马酸钠(ssf，pharmatranssanaqag，switzerland)在辊压期间用作内相润滑剂，而硬脂酸镁(mgst，sandoz，switzerland)在压片期间用作外相润滑剂。汞(sigma-aldrich，germany)作为非润湿液体用于压力压入孔隙率测定法测量。1.2方法1.2.1辊压和辗磨在辊压之前，将各粉末通过1000μm筛子进行筛分以破坏团聚体。将赋形剂与对乙酰氨基酚混合以获得24.75％(w/w)、49.50％(w/w)、74.25％(w/w)和99％(w/w)的相对对乙酰氨基酚含量。此外，制备不含对乙酰氨基酚的参照制剂。出于比较的原因，所有的制剂含有1重量％硬脂富马酸钠作为内润滑剂。将粉末在转式混合器(turbulat2c，willya.bachofenag，switzerland)中以32rpm混合10分钟。用chilsonatorir220辊压机(thefitzpatrickcompany，usa)进行造粒。将压力设置为5巴或20巴。调整加料速度和辊速以获得0.6mm厚的带状物。在辊压之后，用l1a(thefitzpatrickcompany，usa)以500rpm辗磨带状物。1.2.2筛分进行筛分。对于各制剂，分别将10g带状物置于筛孔径为500μm的筛子上。借助于振动筛分塔(vibroretsch，switzerland)在1.5mm的振动位移下将筛振动10分钟。借助以下等式计算剩余分数(remainingfraction，rf)：其中mtot为最初施加到筛子上的总质量(g)，且mres为振动10分钟之后筛子上的剩余量(g)。认为剩余分数大于60％的制剂对于压片过程是足够稳健的。1.2.3颗粒分析为了确实用辊压方法获得的细粉分数，收集辊压方法的产物(包含细粉的带状物)、称重(mtot)，并通过筛孔径为180μm的筛子进行筛分。将从辊压过程获得的相应产品置于筛孔径为180μm的筛子上来进行筛分。借助于振动筛分塔(vibroretsch，switzerland)在1.5mm的振动位移下将筛振动10分钟。使用振动筛分塔(vibroretsch，switzerland)进行粒径分布分析。使筛分塔在1.5mm的振动位移下振动10分钟。使用筛孔径依次为180μm、250μm、355μm、500μm和710μm的钢制网筛(vibroretsch，200×25mm，germany)。称量各筛网上剩余粉末的量。尺寸小于180μm或大于710μm的颗粒被排除在外。借助于以下等式计算细粉分数(finefraction，ff)：其中mtot为最初施加至筛子上的质量(g)，且mres为振动10分钟之后筛子上的剩余量(g)。将尺寸为180μm至710μm的颗粒级分合并，并且进行以下测试：根据pheur(europeanpharmacopeia.第7版.strasbourg(france)：councilofeurope；2011)测量所选择的颗粒级分的流动性以及堆密度(bulkdensity)和振实密度(tappeddensity)。使用mettlerpm460天平(mettlertoledo，switzerland)进行流动性测量。选择三种不同的开口(5mm、7mm和9mm)。用stav2003体积计(j.engelsmann，germany)测量堆密度和振实密度。根据pheur(europeanpharmacopeia.第7版.strasbourg(france)：councilofeurope；2011)计算豪斯纳比(hausnerratio)(振实密度/堆密度)。1.2.4片剂制备对于片剂制备，使用尺寸为180μm至710μm的所有颗粒。在kvts11型真空干燥柜(salvis，switzerland)中在氮流下将颗粒干燥过夜(12-15h)，然后使颗粒在转式混合器(turbulat2c，willya.bachofenag，switzerland)中以32rpm混合10分钟。使用styl’one105ml压片机(medel’pharm，france)，用10mm圆形扁平工具压制颗粒。压片机装有2.01版的analis软件(medel’pharm，france)。在压实期间，由于原材料高度可变的孔隙率，因此在最低压缩压力下片剂体积保持恒定。调整各制剂的冲头间隙(punchgap)从而在6.37mpa(0.50kn)的压缩压力下获得6mm的片剂高度。冲头间隙在各制剂的整个压缩压力范围内保持恒定。制剂在6mpa至500mpa的10个不同的压缩压力下一式三份进行压实。如果裂片(lamination)在低于500mpa时发生，则停止进一步提高压缩压力。用硬脂酸镁手动润滑冲头和模具。通过将最低的冲头的升和降设置成750ms并且“保持”相设置为0ms，在最小可能停留时间进行压制片剂。片剂制备和分析期间的温度和相对湿度分别为22.3℃至25.9℃以及28.5％至50.0％。1.2.5片剂分析(重量、尺寸、高度、破碎力、抗张强度和脆碎度)在片剂压制之后，立即一式三份地测量片剂重量、尺寸、高度和破碎力。用deltarangeax204天平(mettlertoledo，switzerland)测定重量。用cd-15cpx(mitutoyo，japan)型测微螺旋测量直径和高度。使用片剂硬度测试仪(8m，dr.schleunigerpharmatron，switzerland)以1mm/s的冲击速度测量低于400n的破碎力。如stirnimannt等，compactionoffunctionalizedcalciumcarbonate，aporousandcrystallinemicroparticulatematerialwithalamellarsurface.internationaljournalofpharmaceutics.15.may2014；466(1-2)：266-75中描述的用styl’one压片机(medel’pharm，france)测试较硬的片剂(＞400n)。用以下等式计算抗张强度：其中σt为径向抗张强度(mpa)，f为破碎力(n)，d为片剂直径(mm)，并且h为片剂厚度(mm)。根据pheur(europeanpharmacopeia.第7版.strasbourg(france)：councilofeurope；2011)用鼓筒(erweka，germany)测量在100mpa下压制的片剂的脆碎度。1.2.6赫克尔(heckel)方程和经修改的赫克尔方程借助于originpro软件版本8.5(originlabcorporation，usa)，根据以下等式拟合赫克尔表达式(另参见heckelrw.density-pressurerelationshipsinpowdercompaction.transmetallsocaime.1961；221：671-5和heckelrw.ananalysisofpowdercompactionphenomena.transmetallsocaime.1961；221：1001-8)：其中ρ为片剂密度(g/cm3)，k为赫克尔参数(mpa-1)，σ为压缩压力(mpa)，并且a为常数。考虑50mpa与200mpa之间的4个数据点用于赫克尔分析。根据以下等式计算密度(ρ)其中m为片剂质量(g)，r为片剂半径(cm)，h为片剂高度(cm)，并且ρ真安为多孔片剂内骨架形成物质的真实密度(g/cm3)。用以下等式计算平均屈服压力(σy，mpa)：其中k为赫克尔参数(mpa-1)。根据以下等式拟合经修改的赫克尔方程(另参见m.kuentz等，pressuresusceptibilityofpolymertabletsasacriticalproperty：amodifiedheckelequation.journalofpharmaceuticalsciences.1999；88(2)：174-9)其中σ为压缩压力(mpa)，c为常数(mpa-1)，ρrc为相对临界密度(g/cm3)，并且ρ为片剂的相对密度。对于经修改的赫克尔分析，考虑5mpa与200mpa之间的6个数据点。1.2.7片剂中的孔径分布为了测量孔径分布，如1.2.4部分所述制备片剂。使用autoporeiv9500汞孔率计(micromeritics，usa)进行分析。低压和高压汞压入范围分别为3.59kpa至206.64kpa和206.78kpa至206.78mpa。在整个压力范围内平衡时间设定为10s。结果和讨论2.1筛分为了压片，优选颗粒应当显示出用于进一步加工的一定的刚度。细粉级分(＜500μm)给出带状物的刚度的指示。用18种制剂进行筛分得到10种目的制剂，因为它们均显示出大于60％的(w/w)剩余分数(＞500μm)。这意味着，在振动10分钟之后，仅40％的固体(以带状物的形式)崩塌成尺寸小于500μm的细粉。在辊压期间，具有ssf的fcc显示出非常高的剩余分数(约90％)，与所施加的辊压力无关(在20巴下制备的颗粒的剩余分数的值在5巴下的值的标准偏差之内)。该结果显示，即使在低压下(5巴)也可以将由fcc制成的刚性的带状物进行辊压。通常来说，观察到更高的剩余分数，因此，经更高的压力(20巴)辊压的用于粉末共混物的刚性带状物更多。对于含有微晶纤维素avicel的混合物，该效果更加明显。在5巴的辊压力下处理的具有ssf掺合物的avicel显示出仅10％(w/w)的剩余分数，这是非常脆的带状物的迹象。因此假设，与fcc相比，5巴的压力不足以使avicel形成足够数量的颗粒间结合。在20巴下，avicel和ssf粉末混合物不进入压制区，并导致辊压机的加料区内的故障。2.2颗粒特性表2示出所制备制剂在辊压期间的细粉分数。可以看出，在辊压期间在从5巴至20巴提高压缩压力之后，fcc混合物显示出细粉分数50％的降低。与现有技术的微晶纤维素(avicel)相比，通过提高混合物中对乙酰氨基酚的量，对于fcc观察到更高的细粉分数。然而，在74.25％药物负载下所观察到的细粉分数比现有技术的微晶纤维素(avicel)低得多。通过采用辊压fcc，可以显著提高fcc的流动性。关于流动性，表1示出了在辊压期间相同的药物负载和相同的压缩压力下，fcc混合物总是比现有技术的混合物(包含avicel)更快。表2还示出，由于来源于辊压期间的更低的施加压力的更松散的堆积，因此与在20巴下压实的颗粒相比，在5巴下压实的颗粒显示出更低的密度。通常来说，与avicel混合物相比，fcc混合物的密度总是较高。所有混合物的豪斯纳比在1.04和1.11之间，这意味着振实期间的加固最小。注意到通过提高对乙酰氨基酚的量豪斯纳比变得更小。可能的原因是对乙酰氨基酚的结构和光滑表面质地，这不允许最初的堆积之后的重排。fcc薄片和avicel纤维可以紧密连接，并且防止颗粒形成密集的堆积。制剂中对乙酰氨基酚的量越高，avicel和fcc的紧密连接作用越小，因而降低豪斯纳比。2.3片剂特性表2示出不同的制剂的所得片剂重量。由于辊压期间更小的致密化，在5巴下辊压的颗粒得到比在20巴下的颗粒更轻的片剂。与现有技术的微晶纤维素avicel(约0.57g/cm3)相比，由于更高的fcc堆密度(约0.64g/cm3)，所以在20巴下加工的对乙酰氨基酚混合物中，与相同药物-赋形剂比值下的avicel-对乙酰氨基酚混合物相比，fcc-对乙酰氨基酚混合物产生更重的片剂。表2还示出，与avicel-对乙酰氨基酚共混物相比，fcc-对乙酰氨基酚混合物的片剂脆碎度显著更低。在微晶纤维素avicel制剂中，仅可测定49.50％药物负载片剂的脆碎度。假设对乙酰氨基酚的弹性不能被avicel补偿，因此片剂不显示出足以通过脆碎度测试的物理强度。具有硬脂富马酸钠掺合物的fcc(与辊压期间施加的压力无关)的脆碎度值以及与低药物负载组合的fcc(在5巴下辊压)的脆碎度值低于1％。此外，在5巴下获得的fcc颗粒生产的片剂比在20巴下压制的片剂具有显著更低的脆碎度。在图1中也解释了该结果。图1示出作为压缩压力之函数的基于fcc之片剂制剂的片剂抗张强度。所有的制剂在提高的压缩压力下抗张强度几乎线性提高，直至250mpa的压力。特别地，脆碎度取决于片剂抗张强度，其为可用于接触的表面的函数。辊压期间的压力越高，颗粒的堆积越紧密并且表面面积的损失越高。在非常高的压力下(～400mpa)，由5巴的颗粒和20巴的颗粒制成的片剂的抗张强度相当。在这种应力下，颗粒(以及颗粒内的颗粒)可能破裂，并因此可为形成结合接触提供另外的表面积。与5巴下获得的颗粒相比，在20巴下压实的颗粒需要更多的压缩压力来破坏颗粒。与由粉末共混物制成的片剂相比，使用fcc颗粒的片剂在更高压缩压力下分层的风险降低。通过fcc-对乙酰氨基酚和avicel-对乙酰氨基酚混合物的片剂抗张强度结果来支持高比表面积对片剂稳定性的积极作用。图2示出作为具有fcc和avicel之对乙酰氨基酚混合物的压缩压力之函数的抗张强度。除了具有24.75％fcc的制剂之外，与avicel和对乙酰氨基酚的混合物相比，具有fcc的混合物达到高得多的抗张强度值。对于具有74.25％对乙酰氨基酚的混合物，fcc在50mpa下已经达到最大抗张强度(0.16mpa)。在施加150mpa的压缩压力之后，具有相同药物负载的avicel制剂达到该值。具有74.25％药物负载的avicel制剂达到比fcc与对乙酰氨基酚的组合高3.4倍的抗张强度，但是达到该值需要10倍的更高压力。药物负载越高，fcc显示出与avicel相比优异的特性，在较低的压力范围内尤其如此。表3示出赫克尔分析和经修改的赫克尔分析的值。辊压期间的压力越高，片剂的赫克尔参数(k)的值越低。低的“k”值表示在相同的抗张强度下需要更高的压力以获得稳定的片剂。相对临界密度(ρrc)的值，即可以首先形成稳定压实物的片剂密度，支持来自赫克尔分析的结果。2.4汞孔隙率测定图3示出由粉末和颗粒制成的fcc片剂的孔径分布的汞孔隙率测定图。片剂在三个不同的压缩压力下进行压制。通过提高压缩压力，由于fcc致密化和颗粒表面的薄层塌陷，因此特征峰偏移至更小的孔直径(图3)。对于所有类型的原材料(粉末或颗粒)，在相同的压缩压力下压制的片剂的图几乎一致。注意到的仅有差异是，与粉末相比，颗粒在较大的孔直径下的孔体积更高。fcc的颗粒内结构(直径小于0.02μm的孔)不受辊压过程的影响，也不受压片的影响。结论fcc的辊压揭示了在辊压期间甚至在低压下在低细粉分数下的刚性带状物。由fcc和药物活性剂制成的所得颗粒显示出比基于对应的微晶纤维素(avicel)的制剂更好的流动性。此外，由颗粒fcc和药物活性剂构成的片剂在整个压力范围内显示出比基于微晶纤维素(avicel)的制剂显著更高的抗张强度。因此，与基于微晶纤维素(avicel)的制剂或非颗粒的fcc制剂相比，fcc的颗粒制剂在关于流动性和致密性方面具有优异的特性。当前第1页12当前第1页12