聚乙二醇作为活性成分在制备银屑病治疗药物中的应用及其药物的制作方法

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种聚乙二醇作为活性成分在制备银屑病治疗药物中的应用及其药物。

背景技术

银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤病，临床上主要表现为红斑、鳞屑，其组织病理有特异性，表现为表皮角质细胞过度增殖，角化过度伴角化不全，棘层肥厚，真皮浅层血管周围稀疏炎症细胞浸润等。银屑病在自然人群中的发病率为0.1％～3％，其发病机制复杂，易反复发作。大多数银屑病是轻中型患者，外用药物治疗是主要的治疗方法，占有不可或缺的地位。

常用的银屑病外用药物有糖皮质激素、维a酸、维生素dr衍生物、地蒽酚、焦油制剂以及钙调磷酸酶抑制剂等。地蒽酚、焦油制剂和糖皮质激素因副作用较大使用受限，维a酸、钙调磷酸酶抑制剂和维生素dr衍生物的治疗效果不是十分理想。最近上市的糖皮质激素与维生素dr衍生物的复方制剂卡泊三醇倍他米松软膏的效果较卡泊三醇稍优，但其成本高昂，因此开发治疗银屑病的新药意义重大。

技术实现要素：

基于此，有必要提供一种疗效较好、成本较低的治疗银屑病的药物。

本发明提供了一种聚乙二醇作为活性成分在制备银屑病治疗药物中的应用。

在其中一个实施例中，所述银屑病治疗药物的剂型为溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂或贴剂。

本发明还提供了一种银屑病治疗药物，其活性成分主要由聚乙二醇组成。

在其中一个实施例中，所述银屑病治疗药物中，所述聚乙二醇的质量百分比为50％～100％。

在其中一个实施例中，所述银屑病治疗药物中还包括质量百分比为0％～15％的甘油。

在其中一个实施例中，所述银屑病治疗药物主要由以下质量百分比的组分组成：88％～93％聚乙二醇和7％～12％甘油。

在其中一个实施例中，所述银屑病治疗药物主要由以下质量百分比的组分组成：45％～55％聚乙二醇400、35％～45％聚乙二醇4000和5％～15％甘油。

在其中一个实施例中，所述聚乙二醇的数均分子量为400～4000。

在其中一个实施例中，所述银屑病治疗药物中还包括赋形剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂和芳香剂中的一种或多种。

在其中一个实施例中，包括以下步骤：将聚乙二醇于50℃～70℃加热搅拌，冷却后加入甘油搅拌即得所述银屑病治疗药物。

聚乙二醇(peg)具有水溶性、不挥发性、生理惰性、温和性和润滑性等优良性质，因此常常作为润湿剂、助悬剂、增稠剂和载体基质等助剂被广泛地应用于化妆品、制药、化纤和食品加工等行业中，例如在清洗剂中添加聚乙二醇作为悬浮剂和增稠剂，在药物和化妆品中添加聚乙二醇作为油膏、乳剂、软膏和栓剂的基质等等，然而聚乙二醇在疾病治疗方面的性质尚未被发掘，因此其作为药物活性成分的应用也未见报道。本发明的申请人通过试验发现，聚乙二醇对银屑病有显著的治疗作用，能有效减轻脾大及mdscs(骨髓来源的抑制性细胞)细胞群的增多，根据银屑病皮损面积和严重程度指数(pasi)评分证明聚乙二醇的治疗效果优于临床上银屑病外用治疗的一线用药卡泊三醇，且聚乙二醇无毒副作用，不会引起皮肤过敏，稳定不易变质，同时通过大量氢键固定水分子使水分保留在皮肤角质层或真皮层，增加皮肤水分的保有量，增强皮肤的通透性，起到保湿效果，并确保持续发生疗效，对皮肤的ph值没有影响，制药成本也远低于卡泊三醇等临床药物，能够显著降低患者的经济负担，具有极其广阔的市场前景。

附图说明

图1为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组至第十二组小鼠第七天的背部照片；

图2为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组、第二组、第八组、第十组、第十一组和第十二组的小鼠背部皮损第一天到第七天pasi评分图；

图3为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组、第二组、第八组、第十组、第十一组和第十二组的小鼠背部皮损第七天的pasi综合评分图；

图4为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组至第十二组小鼠背部皮损he染色电镜结果图；

图5为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组、第二组、第八组、第十组、第十一组和第十二组的小鼠背部表皮厚度图；

图6为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组、第二组、第八组和第十组的小鼠脾脏细胞流式结果图；

图7为imq诱导小鼠银屑病模型试验中第一组、第二组、第八组和第十组的小鼠背部皮肤细胞流式结果图；

图8为临床试验中第一位患者分别使用卡泊三醇和实施例7的银屑病治疗药物治疗后的照片；

图9为临床试验中第二位患者分别使用卡泊三醇和实施例7的银屑病治疗药物治疗后的照片。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明提供了一种聚乙二醇作为活性成分在制备银屑病治疗药物中的应用。

可选地，银屑病治疗药物的剂型为溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂或贴剂等，不限于此，可根据需要选择。

本发明一实施方式的银屑病治疗药物，其活性成分主要由聚乙二醇组成。

聚乙二醇(peg)具有水溶性、不挥发性、生理惰性、温和性和润滑性等优良性质，因此常常作为润湿剂、助悬剂、增稠剂和载体基质等助剂被广泛地应用于化妆品、制药、化纤和食品加工等行业中，例如在清洗剂中添加聚乙二醇作为悬浮剂和增稠剂，在药物和化妆品中添加聚乙二醇作为油膏、乳剂、软膏和栓剂的基质等等，然而聚乙二醇在疾病治疗方面的性质尚未被发掘，因此其作为药物活性成分的应用也未见报道。本发明的申请人通过试验发现，聚乙二醇对银屑病有显著的治疗作用，能有效减轻脾大及mdscs(骨髓来源的抑制性细胞)细胞群的增多，根据银屑病皮损面积和严重程度指数(pasi)评分证明聚乙二醇的治疗效果优于临床上银屑病外用治疗的一线用药卡泊三醇，且聚乙二醇无毒副作用，不会引起皮肤过敏，稳定不易变质，同时通过大量氢键固定水分子使水分保留在皮肤角质层或真皮层，增加皮肤水分的保有量，增强皮肤的通透性，起到保湿效果，并确保持续发生疗效，对皮肤的ph值没有影响，制药成本也远低于卡泊三醇等临床药物，能够显著降低患者的经济负担，具有极其广阔的市场前景。

骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcells，mdscs)是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞(dendriticcells，dcs)、巨噬细胞和(或)粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。根据文献报道，银屑病患者mdscs的数量比正常人的明显升高，同时imq诱导的银屑病模型mdscs的数量也较正常小鼠明显升高。其机制是银屑病是一种免疫性疾病，伴随树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞数量增多，负反馈调节mdscs分化为免疫细胞，从而使mdscs的数量增多，因此mdscs可作为判断银屑病活动的标志物。

在一个实施例中，银屑病治疗药物中，聚乙二醇的质量百分比为50％～100％。

进一步地，银屑病治疗药物中还包括质量百分比为0％～15％的甘油。试验表明，聚乙二醇与甘油合用可通过增加局部渗透压进一步提高保湿效果，并能有效地增强聚乙二醇对银屑病的治疗效果，与凡士林等保湿物质合用则没有该疗效增强作用。

在一个实施例中，银屑病治疗药物主要由以下质量百分比的组分组成：88％～93％聚乙二醇和7％～12％甘油。

可选地，聚乙二醇的数均分子量为400～4000，试验表明聚乙二醇分子量越低，改善银屑病皮损的效果越好，低分子量的聚乙二醇为液体，高分子量的聚乙二醇为固体，可根据不同剂型选择搭配，选择数均分子量为400～4000的聚乙二醇更便于生产制备。

在一个实施例中，银屑病治疗药物主要由以下质量百分比的组分组成：45％～55％聚乙二醇400、35％～45％聚乙二醇4000和5％～15％甘油。在该比例组合下药物为半固体，其延展性、涂抹性和流动性最佳，适于制备搽剂、软膏剂等。

可选地，银屑病治疗药物中还包括赋形剂、防腐剂、稳定剂、增溶剂和芳香剂中的一种或多种。可以理解，不限于此，药学上可接受的辅料均可添加。

本发明一实施方式的上述银屑病治疗药物的制备方法，包括以下步骤：将聚乙二醇于50℃～70℃加热搅拌，冷却后加入甘油搅拌即得上述银屑病治疗药物。

以下为具体实施例。

实施例1

称取10g聚乙二醇400，由于聚乙二醇400的分子量较小为液体状态，可直接作为银屑病治疗药物。

实施例2

分别称取8g聚乙二醇400和2g聚乙二醇4000，于60℃恒温水浴下搅拌10min，然后冷却至40℃混合搅拌均匀，即得到液体状态的银屑病治疗药物。

实施例3

分别称取7g聚乙二醇400和3g聚乙二醇4000，于60℃恒温水浴下搅拌10min，然后冷却至40℃混合搅拌均匀，即得到液体状态的银屑病治疗药物。

实施例4

分别称取6g聚乙二醇400和4g聚乙二醇4000，于60℃恒温水浴下搅拌10min，然后冷却至40℃混合搅拌均匀，即得到半固体状态的银屑病治疗药物。

实施例5

分别称取5g聚乙二醇400和5g聚乙二醇4000，于60℃恒温水浴下搅拌10min，然后冷却至40℃混合搅拌均匀，即得到半固体状态的银屑病治疗药物。

实施例6

称取10g聚乙二醇4000，由于聚乙二醇4000的分子量较大为固体状态，故使用时溶解于水中即可。

实施例7

分别称取5g聚乙二醇400和4g聚乙二醇4000，于60℃恒温水浴下搅拌10min，然后冷却至40℃，再加入1g药用甘油混合搅拌均匀，即得到半固体状态的银屑病治疗药物。

对比例1

直接称取10g甘油作为治疗药物。

对比例2

直接称取10g凡士林作为治疗药物。

对比例3

直接称取10g卡泊三醇作为治疗药物。

imq诱导小鼠银屑病模型试验

咪喹莫特诱导的小鼠模型，能够很好地从皮肤增厚、角质形成细胞相关蛋白异常、炎性细胞浸润及相关炎症细胞因子等方面模拟与人相似的银屑病症状。此种模型由于简单易操作，模型稳定，现已成为研究及应用最广的银屑病模型之一。

取40只spf级(无特定病原体级实验动物)8周的balb/c小鼠随机分成10组，每组4只，背部剃毛范围4cm×5cm。第一组为正常组，不做任何处理；第二组背部仅涂抹咪喹莫特；第三组至第九组在背部涂抹咪喹莫特6小时后，分别涂抹实施例1～实施例7的银屑病治疗药物；第十组在背部涂抹咪喹莫特6小时后，涂抹对比例1的治疗药物；第十一组在背部涂抹咪喹莫特6小时后，涂抹对比例2的治疗药物；第十二组在背部涂抹咪喹莫特6小时后，涂抹对比例3的治疗药物。每组连续涂药6天后，对各组小鼠背部皮损进行银屑病皮损面积和严重程度指数(pasi)评分考察小鼠银屑病样症状，然后称重拍照处死小鼠，取背部皮损做he染色实验考察表皮的厚度即角质细胞的增殖情况，并同时取小鼠脾脏称重拍照做细胞流式考察mdscs的数量变化。

如图1所示为各组小鼠第七天的背部照片，可见第二组与第一组的背部皮损相比有明显的红斑、增厚、鳞屑，证明涂抹咪喹莫特后银屑病模型诱导成功。第三组至第九组与第二组相比，可见红斑、浸润、增厚均显著减轻，说明聚乙二醇能够有效地治疗银屑病。第三组至第十组之间相互比较，可见第三组皮损炎症最轻，其次是第四组和第五组，第八组皮损炎症最重，第七组与第九组相比，第九组皮损炎症明显较轻，说明分子量较低的聚乙二醇400含量越多抑制银屑病炎症的效果越好，且在聚乙二醇中加入一定量的甘油比单独使用聚乙二醇抑制炎症的效果更好。第二组与第十组相比，红斑、浸润、增厚略微减轻但远不如聚乙二醇的效果好。第二组与第十一组相比，红斑、磷屑减轻，但增厚无明显改善，说明凡士林只起到保湿作用，没有起到抑制角质细胞增殖的治疗效果，临床上凡士林作为保湿剂是银屑病治疗的辅助用药，在该实验中作为对照证明同样是常用作保湿剂的聚乙二醇能够抑制银屑病炎症，不仅仅具有保湿作用还起到了治疗作用。第三组至第十组与第十二组相比，可见卡泊三醇在银屑病小鼠实验中抑制银屑病样炎症的效果不如聚乙二醇。

如图2所示为第一组、第二组、第八组、第十组、第十一组和第十二组的小鼠背部皮损的第一天到第七天pasi评分图，其中红斑(erythema)指红色或暗红色炎症性斑，压之不完全褪色；浸润(infiltration)指皮损向四周扩散蔓延的趋势，边界模糊不清，压之有实质感；鳞屑(scales)是指银白色片状已经脱落或即将脱落的角质层细胞，常由角化过度、角化不全演变而来；累积(cumulative)是指红斑、浸润和磷屑的总和。图3所示为第一组、第二组、第八组、第十组、第十一组和第十二组的小鼠背部皮损第七天的pasi综合评分图，可见聚乙二醇可有效地治疗银屑病，且疗效优于卡泊三醇。

如图4所示为各组小鼠背部皮损he染色电镜结果图，图5为第一组、第二组、第八组、第十组、第十一组和第十二组的小鼠背部表皮厚度图，说明聚乙二醇能够有效地抑制角质细胞增殖，疗效非常显著。

如图6所示为第一组、第二组、第八组和第十组的小鼠脾脏细胞流式结果图，图7所示为第一组、第二组、第八组和第十组的小鼠背部皮肤细胞流式结果图，可见第二组的mdscs细胞群数量明显增多，而聚乙二醇能明显抑制imq诱导的mdscs增多，皮肤流式显示聚乙二醇和甘油都能抑制mdscs增多，但是聚乙二醇的抑制作用更加明显。

临床单盲试验

对两名中度银屑病患者均分别使用实施例7的银屑病治疗药物和卡泊三醇进行对照治疗，如图8所示为第一位患者分别使用卡泊三醇和实施例7的银屑病治疗药物治疗后的照片，图9所示为第二位患者分别使用卡泊三醇和实施例7治疗后的照片，可见两名患者经实施例7的银屑病治疗药物治疗的皮损比卡泊三醇治疗的皮损改善效果更好，红斑、浸润、增厚均显著减轻。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。