本发明属于医疗服务技术领域，涉及高尿酸血症及痛风分子分型指导下的非药物靶向干预。
背景技术：
高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是嘌呤代谢障碍引起的慢性代谢性疾病，是痛风发生最重要的生化基础和最直接病因。高尿酸血症患者出现尿酸盐结晶沉积，导致关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石，称为痛风。
随着社会经济发展、人们生活方式及饮食结构的改变，高尿酸血症的患病率逐年上升，并随着年龄增长发病率增高，患病人群呈现年轻化的趋势。目前高尿酸血症已经成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。
高尿酸血症及痛风病因复杂多样。原发性高尿酸血症及痛风是遗传危险因素与生活方式危险因素共同作用的结果，其中血尿酸水平的遗传度为40～70％，说明遗传因素是发病的重要因素之一。从尿酸代谢功能下降、血尿酸升高，到尿酸达到饱和度时形成尿酸盐结晶沉积而导致痛风，是一个从量变到质变的过程。此外某些疾病或药物也可引起继发性高尿酸血症和痛风。
人体尿酸80％来源于自身内源性的嘌呤代谢，20％来源于饮食提供的外源性嘌呤代谢。当人体尿酸产生多而排泄减少的时候，体内尿酸升高，就会引起包括痛风在内的一系列并发症的发生。目前已揭示的引起尿酸排泄障碍的主要遗传因素包括尿酸分泌蛋白ABCG2基因突变、尿酸重吸收蛋白SLC2A9基因突变等。传统治疗高尿酸血症，考虑有无心血管病危险因素、心血管病或代谢疾病，直接接受药物治疗和(或)生活方式指导。治疗痛风，在急性期接受药物缓解症状；急性症状缓解后，根据不同临床分型，接受药物降尿酸治疗，使血清尿酸(SUA)达标。但依赖药物治疗，忽略了高尿酸血症、痛风的危险因素与主要的遗传缺陷对机体尿酸升高的重要影响，忽略了从尿酸代谢机能方面对因干预，因此降低尿酸的效果不如人意。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种基于分子分型的高尿酸血症及痛风非药物靶向干预系统，可以根据个体分子分型，结合全因筛查，针对检测靶点结果给出匹配的非药物干预方案。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
包括危险因素采集模块、分子分型及风险分群模块以及干预方案制定模块；
所述危险因素采集模块用于采集包括个体的基因突变信息、生活方式与环境信息在内的原发性危险因素、采集包括与个体尿酸升高相关的疾病、药物信息在内的继发性危险因素，和采集个体高尿酸血症、痛风个人病史及家族病史信息；
所述分子分型及风险分群模块用于根据基因突变信息对个体进行分子分型以及根据所有原发性危险因素和继发性危险因素、个体健康状况和相应病史信息对个体进行风险分群；
所述干预方案制定模块用于根据个体的分子分型和风险分群生成与对应个体匹配的非药物(主要包括膳食、营养补充剂)干预措施。
优选的，所述基因突变信息包括尿酸排泄关键路径的基因的等位基因检测结果。
优选的，所述尿酸排泄关键路径的基因选自尿酸分泌蛋白ABCG2基因和/或尿酸重吸收蛋白SLC2A9基因。
优选的，所述分子分型参照基因突变对应的表型将个体分为与临床诊断为尿酸生成过多对应的肾脏超负荷型、与临床诊断为尿酸排泄不良对应的肾脏排泄不良型以及与临床同时诊断为尿酸生成过多和尿酸排泄不良对应的混合型(肾脏超负荷型+肾脏排泄不良型)。
优选的，所述混合型选自尿酸分泌蛋白ABCG2基因和尿酸重吸收蛋白SLC2A9基因同时突变的个体。
优选的，所述ABCG2、SLC2A9基因涉及的突变位点选自Q141K(风险等位基因为A)、Q126X(风险等位基因为T)、NG_011540.1:g.51691C>G(风险等位基因为G)中的一个或多个。
优选的，所述风险分群采用综合评估，该综合评估包括以下步骤：将具有痛风个人病史的个体分类为痛风人群；根据个体健康状况(血尿酸)监测结果，将血尿酸值或血尿酸最高值＞420μmol/L且未患过痛风的个体分类为高尿酸血症人群；将血尿酸值及血尿酸最高值≤420μmol/L的个体，再根据生活方式与环境信息、基因突变风险等级、与个体尿酸升高相关的疾病信息、高尿酸血症个人病史或高尿酸血症、痛风家族病史，分类为一般人群和高危人群。
优选的，所述非药物干预措施具体包括：
对一般人群：将第一类措施与第二类措施联合，作为肾脏超负荷型个体、肾脏排泄不良型个体以及混合型个体(即兼具肾脏超负荷型和肾脏排泄不良型个体)匹配的干预措施；
对高危人群：1)将第一类措施、第二类措施与第三类措施联合，作为与肾脏超负荷型个体匹配的干预措施；2)将第一类措施、第二类措施与第四类措施联合，作为与肾脏排泄不良型个体匹配的干预措施；3)将第一类措施、第二类措施与第五类措施联合，作为与混合型个体(即兼具肾脏超负荷型和肾脏排泄不良型个体)匹配的干预措施。
对高尿酸血症人群及痛风人群：1)将第一类措施、第二类措施、第三类措施、第五类措施与第六类措施联合，作为与肾脏超负荷型个体匹配的干预措施；2)将第一类措施、第二类措施、第四类措施、第五类措施与第六类措施联合，作为与肾脏排泄不良型个体匹配的干预措施；3)将第一类措施、第二类措施、第三类措施、第四类措施与第六类措施联合，作为与混合型个体匹配的干预措施；
其中，第一类措施(简称组合1)是生活方式干预措施，第二类措施(简称组合2)是弥补基因突变和/或调控表达措施，第三类措施(简称组合3)是降低肾脏尿酸负荷措施，第四类措施(简称组合4)是抑制尿酸重吸收措施，第五类措施(简称组合5)是降低肾脏尿酸负荷同时促进尿酸排泄措施，第六类措施(简称组合6)是碱化尿液和/或促进尿酸盐结晶溶解措施。
本发明的有益效果体现在：
本发明将高尿酸血症、痛风分子发病机制、临床发病机制、非药物干预机制三个机制贯通，在分子分型指导下，综合其他因素进行风险评估和人群分类，提供非药物手段对分子分型的靶点进行靶向干预，可以提高人体尿酸代谢机能，降低血尿酸浓度，对降低血尿酸、预防痛风有重要作用。
附图说明
图1是本发明的原理框图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做详细说明。所述实施例是对本发明的解释，而非对本发明的限定。
参见图1，基于分子分型的高尿酸血症及痛风非药物靶向干预流程，包括以下步骤：
1)全面采集高尿酸血症&痛风危险因素
危险因素包括个人健康现状、个人高尿酸血症及痛风病史和家族病史，继发性危险因素(与尿酸升高相关的疾病，例如肥胖；药物)和原发性危险因素(生活方式与环境因素，例如高嘌呤饮食、饮酒；遗传因素，例如尿酸排泄关键路径基因突变)。其中，尿酸排泄关键路径基因包括尿酸分泌蛋白ABCG2、尿酸重吸收蛋白SLC2A9基因。除了基因突变信息及个体健康状况(包括采用体检等对血尿酸进行监测)需要检测获得外，其他危险因素的信息通过调查问卷方式获得，一并输入计算机。
2)评估诊断分型、分群
基因分子分型对应高尿酸血症的临床分型“肾脏超负荷型”、“肾脏排泄不良型”和混合型(肾脏超负荷型+肾脏排泄不良型)。结合临床指标和其他危险因素，划分“一般人群、高危人群、高尿酸血症人群、痛风人群”。
分子分型定义为：ABCG2基因突变定义为肾脏超负荷型，与临床诊断尿酸生成过多型对应；SLC2A9基因突变定义为肾脏排泄不良型，与临床诊断尿酸排泄不良型对应；ABCG2基因、SLC2A9基因同时突变定义为混合型(肾脏超负荷型+肾脏排泄不良型)，与临床诊断混合型(尿酸生成过多型+尿酸排泄不良型)对应。目前已知与高尿酸血症及痛风关联的ABCG2、SLC2A9基因位点包括：Q141K(AC)，其定义风险等位基因A；Q126X(CT)，其定义风险等位基因T；NG_011540.1:g.51691C>G(CG，MAF：G)，其定义风险等位基因G。
风险分群采用综合评估，评估结果将不同个体分为一般、高危、高尿酸血症、痛风四种人群状态。所述综合评估包括以下步骤：制定高尿酸血症及痛风疾病调查问卷，分析问卷结果，监测近期体检血尿酸值(反映监测期间波动状况)及血尿酸最高值；血尿酸值及血尿酸最高值≤420μmol/L，是一般人群与高危人群，其中符合高危人群判定标准的，作为高危人群，如基因检测结果风险等级较高、筛选问卷结果有相关疾病史、不良生活达一定程度者以及有高尿酸血症或痛风家族病史者。而不符合高危人群判定标准的属于一般人群。体检血尿酸值或血尿酸最高值＞420μmol/L，且未发作痛风者是高尿酸血症人群。筛选问卷结果有痛风发作病史的是痛风人群。
3)分层干预，标本兼治
非药物干预从消除外源性危险隐患的生活方式，到调控基因表达的膳食营养(如芒果苷)强化，提升机体尿酸代谢(如Uric Acid Cleanse)和排泄机能(如芦丁)，可以靶向预防和控制高尿酸血症、痛风的发生发展。针对痛风患者，在非药物干预方案的同时，给出临床血尿酸筛查方案和临床就医指引。
所述干预方案从以下组合1～6中选取：组合1是生活方式干预措施(例如，根据《2016中国痛风诊疗指南》的原则，避免并矫正高尿酸血症及痛风危险生活方式的具体措施)，组合2是弥补ABCG2、SLC2A9基因突变，调控其表达的措施(参照文献，食用富含芒果苷、芦丁及黄酮类等膳食营养的食物，如，芒果、苦荞麦)，组合3是降低肾脏尿酸负荷措施(每日服用8.3～25.0mg/kg生物类黄酮+维生素C，如，复合黄酮C)，组合4是抑制尿酸重吸收措施(每日服用7.75～23.25mg/kg酸樱桃提取物，如，高活力酸樱桃)，组合5是降低肾脏尿酸负荷、促进尿酸排泄措施(每日服用7.98～23.9mg/kg双孢蘑菇、姜黄根、丝兰属植物根、洋蓟的提取物，如，Uric Acid Cleanse)，组合6是碱化尿液、促进尿酸盐结晶溶解措施(每日服用3.3～10.0mg/kg苹果醋粉，如，双效苹果醋片)。
对一般人群：将组合1与组合2联合，作为干预方案。
对高危人群：1)将组合1、组合2与组合3联合，作为与肾脏超负荷型个体匹配的干预方案；2)将组合1、组合2与组合4联合，作为与肾脏排泄不良型个体匹配的干预方案；3)将组合1、组合2与组合5联合，作为与混合型个体匹配的干预方案。
对高尿酸血症人群：1)将组合1、组合2、组合3、组合5与组合6联合，作为与肾脏超负荷型个体匹配的干预方案；2)将组合1、组合2、组合4、组合5与组合6联合，作为与肾脏排泄不良型个体匹配的干预方案；3)将组合1、组合2、组合3、组合4与组合6联合，作为与混合型个体匹配的干预方案。
有痛风疾病风险或状态的个体(痛风人群)，需要预防这些导致尿酸升高的疾病，选择合适的药物，给予临床就医指引。但非药物治疗是必要的干预措施，可贯穿痛风治疗及预防痛风复发的始终，将组合1、组合2、组合3、组合5与组合6联合，作为与肾脏超负荷型个体匹配的干预方案，将组合1、组合2、组合4、组合5与组合6联合，作为与肾脏排泄不良型个体匹配的干预方案，将组合1、组合2、组合3、组合4与组合6联合，作为与混合型个体匹配的干预方案。
基于上述流程，可形成基于分子分型的高尿酸血症及痛风非药物靶向干预系统，系统设置处理单元，根据基因突变信息、生活方式与环境信息、升高尿酸的疾病、药物信息等危险因素，完成个体的分子分型、风险分群，然后为个体自动匹配干预方案，并输出。若未输入危险因素，因系统的处理单元无识别信息，故无法进行个体的分型和分群，输出的匹配结果为错误。
为验证以上组合干预方案的效果，进行了小样本人群病例-对照研究。按照病例-对照统计学方法研究对样本的要求，在某省会城市三甲医院健康体检中心，筛选出血尿酸值＞420μmol/L的50名体检者组成病例组，从300名申请人(健康人群)中随机选择了100名体检者组成对照组，监测血尿酸水平，检测ABCG2、SLC2A9基因。150名体检者中，血尿酸值＞420μmol/L，且出现痛风有1人；肾脏超负荷型Q141K风险等位基因有69人，Q126X风险等位有1人；肾脏排泄不良型NG_011540.1:g.51691C>G风险等位基因有32人；混合型Q141K、NG_011540.1:g.51691C>G风险等位基因有6人，Q126X、NG_011540.1:g.51691C>G风险等位基因有1人。病例组分为2组每组各25名受试者，按照肾脏超负荷型、肾脏排泄不良型、混合型的分型，一组接受其对应的组合干预方案，另一组接受安慰剂干预；对照组分为2组每组各50名受试者，按照肾脏超负荷型、肾脏排泄不良型、混合型的分型，一组接受其对应的组合干预方案，另一组接受安慰剂干预。
研究中：复合黄酮C选用斯旺森(SWANSON)公司的产品“Supreme C Complex”，其主要成分为提取自柑橘的生物类黄酮和维生素C；高活力酸樱桃选用斯旺森(SWANSON)公司的产品“HiActives Tart cherry”，主要含有酸樱桃25:1浓缩提取物；Uric Acid Cleanse为斯旺森(SWANSON)公司的产品，主要含有双孢蘑菇，姜黄根，丝兰属植物根4:1提取物及洋蓟4:1提取物；双效苹果醋片选用斯旺森(SWANSON)公司的产品；参照服用剂量范围，以上产品均按照一日2次，一次1粒服用。
每5天检测一次血尿酸值。总结数据后发现，接受组合干预方案病例组的受试者血尿酸值均下降，2个月后其血尿酸值均≤420μmol/L，其中19名受试者血尿酸值＜360μmol/L。数据还表明，针对性的组合干预方案不会引起健康人群血尿酸水平显著降低，但明显降低(P＜0.05)病例组血尿酸水平，并且存在时间依赖性。研究结果说明，肾脏超负荷型、肾脏排泄不良型、混合型对应的组合干预方案效果是可取的，对降低血尿酸、预防痛风有重要作用。
本发明的特点：
1)评估诊断分型，检测尿酸排泄关键路径尿酸分泌蛋白ABCG2(肾脏超负荷型基因)、尿酸重吸收蛋白SLC2A9(肾脏排泄不良型)基因突变，同时分别定义了高尿酸血症及痛风的临床分型：“肾脏超负荷型”、“肾脏排泄不良型”以及“混合型”，是干预方案选择的基础。
2)直指干预目标，通过采集高尿酸血症、痛风危险因素，包括生活方式与环境危险因素、继发性危险因素等，特别是分子靶点尿酸分泌蛋白ABCG2(肾脏超负荷型)、尿酸重吸收蛋白SLC2A9(肾脏排泄不良型)基因检测，可以找到约90％原发性高尿酸血症的病因。
3)标本兼治，通过评估诊断分型分群、不同病因的分层干预，提供与高尿酸血症、痛风等不同状态匹配的干预措施，干预重点从病因、抑制尿酸生成和(或)促进尿酸排泄，到消除或改善这些危险因素，整体提高尿酸代谢机能。
总之，本发明可以实现分子诊断精准降尿酸、靶向干预高效防痛风。