本发明涉及兽药领域，具体涉及一种齐帕特罗复方兽药组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
近年来，由于经济发展，人民生活水平提高，宠物饲养作为人们生活中的一部分逐渐发展起来。随着宠物的增多，许多细菌性和病毒性传染病广泛传播。
犬瘟热(caninedistemper，cd)是由于犬感染犬瘟热病毒(caninedistempervirus，cdv)而患的一种高度接触性传染病。主要发生于犬科、猫科、鼬科和浣熊科动物，传染性极强，死亡率在80%以上。
以犬为例，犬瘟热初期表现为精神沉郁、食欲不振、喷嚏、腹泻、体温39-41℃，中期出现体温升高、咳嗽、脓性鼻涕，后期会出现典型神经功能障碍、口吐白沫、抽搐。犬瘟热病毒临床表现复杂多样，目前，尚无针对犬热病的特效治疗药物，普通药物，在犬瘟热患病初期，治愈率相对稍高，中后期很难治愈；抗cdv血清和单克隆抗体治疗成本昂贵，且只对发病初期的动物有一定疗效，发病中后期仍效果欠佳；免疫学方法需要特殊的设备以及样品的准备，操作复杂、成本较高。目前还有中药抗菌消炎等措施治疗犬瘟热方面的研究，但由于犬瘟热发病急的病情特点，中药治疗并不能在发病初期就快速、及时的控制病情，因此急需研制更加多样化和更加高效的中西药组合物用于治疗犬瘟热。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供一种齐帕特罗复方兽药组合物及其制备方法和应用。
本发明的第一个目的是提供一种齐帕特罗复方兽药组合物，包括中药成分和西药成分，以重量份数计，
中药成分包括以下各原料药：黄芪15-25份、麻黄15-25份、黄连10-20份、石韦10-20份、苦杏仁5-15份、苍耳子5-15份、薄荷5-10份；
西药成分包括如下原料药：利巴韦林5-7份、齐帕特罗3-4.5份、氟苯尼考1-3份。
进一步的，包括中药成分和西药成分，以重量份数计，
中药成分包括以下各原料药：黄芪20份、麻黄20份、黄连20份、石韦15份、苦杏仁10份、苍耳子10份、薄荷5份；
西药成分包括如下原料药：利巴韦林7份、齐帕特罗4份、氟苯尼考2份。
进一步的，所述齐帕特罗复方兽药组合物还包括药学上可接受的辅料。
进一步的，所述齐帕特罗复方兽药组合物为片剂、散剂、胶囊剂、口服液、注射剂。
本发明的第二个目的是提供上述齐帕特罗复方兽药组合物的制备方法，包括以下步骤：
s1：按权利要求1或2所述配比称取原料；
s2：黄芪、麻黄、黄连、石韦、苦杏仁、苍耳子、薄荷制备提取物备用；
s3：利巴韦林、齐帕特罗、氟苯尼考与s2获得产物混匀，加入制剂所需的辅料制备成所需剂型。
进一步的，所述方法具体步骤为：
s1：按权利要求1或2所述配比称取原料药；
s2：薄荷采用水蒸气蒸馏法或co2超临界提取法提取挥发油；将黄芪、麻黄、黄连、石韦、苦杏仁、苍耳子粉碎，过50-80目筛，加乙醇回流提取，提取液回收乙醇后，浓缩至相对密度为60℃时相对密度1.05-1.15的清膏i，备用；将醇提药渣及薄荷提取挥发油后的药渣混合，加水煎煮，提取液滤过，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.25的清膏ii，备用；将清膏i、清膏ii与薄荷挥发油混合均匀，制得混合清膏；
s3：将利巴韦林、齐帕特罗、氟苯尼考研磨成细粉与s2制得的混合清膏充分搅拌；喷雾干燥，所得喷干粉加入制剂所需的辅料制备成片剂、散剂、胶囊剂或口服液；或调整ph值到4.6～6.0，将配置好的原液，再灭菌消毒，包装，制备成注射剂。
进一步的，所述s2中co2超临界提取法提取薄荷挥发油的萃取压力22-36mpa，温度40-60℃，co2流速10-30l/h，萃取30-90min。
本发明的第三个目的是提供上述齐帕特罗复方兽药组合物在预防和治疗犬瘟热病中的应用。
本发明的第四个目的是提供上述齐帕特罗复方兽药组合物在治疗禽畜钩端螺旋体病中的应用。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的该组合物为中西药复方制剂，由多味中草药和西药复配而成，多种药物配伍合理，标本兼治，疗效确切，且剂型多样，混饲、混饮、注射均可，使用方便、药效持久、生物利用度高。
利巴韦林与齐帕特罗缓解呼吸道症状，帮助支气管扩张，有平喘作用，对犬瘟热引起的咳嗽，打喷嚏，呼吸有罗音、流脓性鼻液、支气管炎、哮喘有显著效果，控制并缓解患病动物的全身症状。氟苯尼考对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有高效抗菌作用，通过与病原微生物核糖体结合，影响菌体蛋白质的合成而呈抑菌和杀菌作用，抗炎、抗内毒素、抗休克。三药协同抑制犬瘟热病毒和禽畜钩端螺旋体病，在患病早期疗效尤为明显，在病程中后期仍能迅速控制病情发展。
黄芪补气固表，利尿托毒，排脓。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，痈疽难溃，久溃不敛，血虚萎黄，内热消渴，具有增强机体免疫力和抗病毒作用，能激活机体非特异性免疫系统，激活巨噬细胞、白细胞的吞噬活性，增强特异性免疫功能，诱导t细胞产生干扰素等多种淋巴因子，提高b细胞对抗原的应答反应，促进抗体形成。
麻黄性温，味辛、微苦，有宣肺平喘、利水消肿的功效，其所含的多种麻黄生物碱，对支气管平滑肌有明显的松弛作用，可明显镇咳、祛痰、平喘，控制犬瘟热导致的支气管哮喘等病症。同时，麻黄的解热作用，对犬瘟热所引起的发热有很好的退热作用。
黄连清热燥湿，泻火解毒。用于温病高热、口渴烦躁、高热神昏，心火亢盛、血热妄行、以及热毒疮疡。
石韦利水通淋，清肺泄热。用于肺热喘咳，治疗支气管哮喘。
苦杏仁降气止咳平喘，润肠通便。用于咳嗽气喘，胸满痰多，血虚津枯，肠燥便秘。其所含的杏仁甙成份，水解后产生氢氰酸，有镇咳和镇静、抗炎、镇痛、增强机体免疫的功能。
苍耳子发散风寒，通鼻窍，祛风湿，止痛。治风寒头痛，鼻渊，风寒湿痹，四肢挛痛，疥癞，瘙痒。
薄荷清利头目，利咽透疹，疏肝行气，用于目赤、喉痹、胸胁涨闷。
以上各药以本发明所提供的配比相互协同，使用本品对于犬瘟热病毒有极强的抑制或杀灭作用，干扰病毒进入细胞，阻止脱壳及核酸释放，对cdv病毒有特效，具有抗病毒快速、彻底的特点，在犬瘟热病患病的前、中、后期均有明显效果。除此之外对预防和治疗钩端螺旋体病也有明显效果，并提高机体免疫力，增强机体的抵抗力除此之外，对支原体、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等细菌有杀灭作用，解热镇痛、抗菌消炎、泻火解毒、清肺利咽。各药组成后产生很强的协同作用，可成倍提高疗效。
本发明提供的制备方法具有操作简单，效果好，易于产业化应用等优点。
具体实施方式
实施例1
1、处方组成
黄芪1.5kg、麻黄1.5kg、黄连2kg、石韦1.5kg、苦杏仁1kg、苍耳子0.5kg、薄荷0.5kg份；利巴韦林0.7kg、齐帕特罗0.45kg、氟苯尼考0.1kg。
2、制备方法
薄荷采用水蒸气蒸馏法提取挥发油；将黄芪、麻黄、黄连、石韦、苦杏仁、苍耳子粉碎，过50-80目筛，加乙醇回流提取，提取液回收乙醇后，浓缩至相对密度为60℃时相对密度1.05-1.15的清膏i，备用；将醇提药渣及薄荷提取挥发油后的药渣混合，加水煎煮，提取液滤过，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.25的清膏ii，备用；将清膏i、清膏ii与薄荷挥发油混合均匀，制得混合清膏；将利巴韦林、齐帕特罗、氟苯尼考研磨成细粉与制得的混合清膏充分搅拌；喷雾干燥，所得喷干粉加入制剂所需的辅料，制成片剂。
3、使用方法
给患病动物灌服或混饲。患病初期每日2次，每次1片，连用3-4天。患病中、后期每日3次，每次1片，连用4-5天。
实施例2
1、处方组成
黄芪2.5kg、麻黄2kg、黄连1.5kg、石韦1kg、苦杏仁1.5kg、苍耳子1.5kg、薄荷0.5kg份；利巴韦林0.5kg、齐帕特罗0.4kg、氟苯尼考0.3kg。
2、制备方法
薄荷采用co2超临界提取法提取挥发油，萃取压力30mpa，温度55℃，co2流速25l/h，萃取40min。；将黄芪、麻黄、黄连、石韦、苦杏仁、苍耳子粉碎，过50-80目筛，加乙醇回流提取，提取液回收乙醇后，浓缩至相对密度为60℃时相对密度1.05-1.15的清膏i，备用；将醇提药渣及薄荷提取挥发油后的药渣混合，加水煎煮，提取液滤过，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.25的清膏ii，备用；将清膏i、清膏ii与薄荷挥发油混合均匀，制得混合清膏；将利巴韦林、齐帕特罗、氟苯尼考研磨成细粉与制得的混合清膏充分搅拌；喷雾干燥，所得喷干粉加入制剂所需的辅料，分装制成散剂。
4、使用方法
给患病动物混饮或拌入食物中混饲。患病初期每日2次，每次10g，连用3-4天。患病中、后期每日3次，每次10-15g，连用4-5天。
实施例3
1、处方组成
黄芪1kg、麻黄2.5kg、黄连1kg、石韦2kg、苦杏仁0.5kg、苍耳子1kg、薄荷1kg份；利巴韦林0.7kg、齐帕特罗0.3kg、氟苯尼考0.1kg。
2、制备方法
薄荷采用co2超临界提取法提取挥发油，萃取压力22mpa，温度40℃，co2流速10l/h，萃取90min。；将黄芪、麻黄、黄连、石韦、苦杏仁、苍耳子粉碎，过50-80目筛，加乙醇回流提取，提取液回收乙醇后，浓缩至相对密度为60℃时相对密度1.05-1.15的清膏i，备用；将醇提药渣及薄荷提取挥发油后的药渣混合，加水煎煮，提取液滤过，浓缩至60℃时相对密度1.15-1.25的清膏ii，备用；将清膏i、清膏ii与薄荷挥发油混合均匀，制得混合清膏；将利巴韦林、齐帕特罗、氟苯尼考研磨成细粉与制得的混合清膏充分搅拌；调整ph值到4.6～6.0，将配置好的原液，灌入5ml西林瓶中，再灭菌消毒，包装，制备成注射剂。
3、使用方法
给患病动物肌肉注射或静脉滴注。患病初期每日2次，每公斤体重0.5～1ml，连用3-4天。患病中、后期每日3次，每次0.5-1.5ml，连用4-5天。如静脉滴注建议用5％葡萄糖注射，150～250ml混合稀释缓慢滴注射(用量按体重大小而定)。
实施例4犬瘟热病临床试验
1、临床症状：
患病动物精神沉郁，行动迟缓，食欲减退，体温升高40℃以上、咳嗽，打喷嚏，呼吸有罗音，呕吐、眼内有大量粘性、脓性眼眦、有出现痉挛、癫痫、惊厥、抽搐、站立不稳等间歇性发作等神经症状。继之出现腹泻、便血后出现严重的脱水现象，消瘦、眼球塌陷，皮肤弹性下降，捏起皮肤皱褶消失缓慢。由于脱水出现酸中毒，心力衰竭而死亡。
2、实验材料
（1）药物：犬瘟热病常用中药方瘟灵汤，常用注射用药头孢噻肟钠，本发明实施例1制得片剂，本发明实施例2制得散剂，本发明实施例3制得注射剂。
（2）动物：患犬瘟热病犬、猫，患病前、中、后期病例均有。
3、实验方法
本实验犬和猫各分为6组，每组20只，分别为中药方瘟灵汤组，头孢噻肟钠注射组，本发明实施例1制得片剂组，本发明实施例2制得散剂组，本发明实施例3制得注射剂组，按说明书和使用方法足量给药，以及未用药对照组。
4、疗效标准
治愈：呼吸道、胃肠道及神经系统患病症状均消失；
有效：呼吸道、胃肠道及神经系统患病症状基本消失；
无效：呼吸道、胃肠道及神经系统患病症状未消失或病情恶化甚至死亡。
其中，有效率为治愈和有效的百分比之和。
5、治疗结果
结果见表1，从治疗效果看，采用本发明的药物对猫和犬的犬瘟热病治疗有效率为90%以上，高于对照组。
在实验过程中，本发明实施例所得组合物治疗的6组在用药1-2天时即大部分显示症状明显缓解，腹泻停止，体温、精神、食欲开始恢复正常，犬瘟热得到有效控制，而对照组在用药3-4天时大部分仍有呕吐、腹泻、发热情况，精神萎靡、食欲不振，粪便中血丝及粘液较明显。本发明提供的组合物与对照组相比，使用本发明实施例1、实施例2及实施例3的药物治疗犬瘟热病，具有明显的起效迅速、疗效显著、治愈率高的优点。
实施例5钩端螺旋体病临床试验
1、临床症状：
患病动物在疾病初期，经常发热伴有颤抖、不愿运动，以及肌炎所致的全身肌肉敏感，如未及时控制，可能出现昏睡、多尿和烦渴、食欲不振、呼吸异常，呕吐以及腹泻。犬肝脏受损时出现黄疸。除了急性肾脏和肝脏损伤外，一些患病动物可能表现出渴欲降低和排尿减少。严重时出现胸闷、咳嗽、咯血、紫绀等，病情凶险，死亡率高。
2、实验材料
（1）药物：钩端螺旋体病常用多西环素片，常用注射用药氨苄西林，本发明实施例1制得片剂，本发明实施例2制得散剂，本发明实施例3制得注射剂。
（2）动物：患钩端螺旋体病犬、小鼠。
3、实验方法
本实验小鼠和犬各分为6组，每组20只，分别为多西环素片组，氨苄西林注射组，本发明实施例1制得片剂组，本发明实施例2制得散剂组，本发明实施例3制得注射剂，按说明书和使用方法足量给药，以及未用药对照组。
4、疗效标准
治愈：体温、呼吸和食欲、排泄均恢复正常；
有效：体温、呼吸和食欲、排泄基本恢复正常；
无效：症状未消失或病情恶化甚至死亡。
其中，有效率为治愈和有效的百分比之和。
5、治疗结果
结果见表2，从治疗效果看，采用本发明的药物对犬和小鼠的钩端螺旋体病治疗有效率为95%以上，高于对照组。
在实验过程中，本发明实施例所得组合物治疗的6组在用药3天时即大部分显示症状明显缓解，用药14天病情得到有效控制，停药14天后观察，未见复发。服药本发明提供的组合物与对照组相比，使用本发明实施例1、实施例2及实施例3的药物治疗禽畜钩端螺旋体病，具有明显的起效迅速、疗效显著、治愈率高的优点。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。