一种微型LED探针的制作方法

本发明实施例涉及神经诊疗技术，尤其涉及一种微型led探针。

背景技术

微型神经探针是用于神经科学的重要工具。神经探针目前在医学领域主要用于脑疾病，如癫痫，偏头痛，阿尔茨海默氏症，痴呆等神经疾病。近年来，在微电子技术和光遗传学不断发展完善的背景下，神经探针的研究也取得了快速的进步和发展。通过将神经探针植入大脑的不同区域，以记录和刺激大脑中特定的位点，从而能够进行细胞级的检测、处理以及解释神经数据，从而帮助医学人员深入了解神经疾病并做出合理对策。

然而，现有的神经探针，虽然能够实现对大脑神经细胞的刺激和监测，但是需要对大脑进行解剖，以观察神经细胞中的荧光物质发出的光信号。在不解剖的情况下，无法将神经细胞的活动状况实时直观的表现出来，从而阻碍医学人员进一步了解神经疾病。

技术实现要素：

本发明提供一种微型led探针，以实现对神经细胞的直接刺激和监测，在不进行人体解剖的情况下就能将神经细胞的活动状况实时成像。

第一方面，本发明实施例提供了一种微型led探针，包括探针头和与所述探针头连接的连接部；

所述探针头包括有源面板、驱动电路、微型led阵列和单光子雪崩二极管spad荧光探测器；所述驱动电路集成在所述有源面板的第一侧面，包括多个呈阵列排布的驱动单元，所述微型led阵列位于所述驱动电路远离所述有源面板的一侧，包括多个呈矩阵排布的微型led；所述驱动单元与所述微型led一一对应，每个所述驱动单元用于驱动对应所述微型led；

所述spad荧光探测器集成在所述有源面板的第二侧面，包括多个呈阵列排布的spad荧光探测元件，所述spad荧光探测元件与所述驱动单元一一对应。

具体地，所述spad荧光探测元件包括spad、第一电阻和存储元件；所述第一电阻的第一端与所述有源面板上的第一电压线电连接，第二端与所述存储元件的第一极以及所述spad的阴极电连接，所述存储元件的第二极以及所述spad的阳极接地。

具体地，所述存储元件是第一电容。

具体地，所述微型led探针还包括第一包覆层，所述第一包覆层等厚包覆所述微型led探针除所述微型led以及所述spad之外的区域。

具体地，所述第一包覆层的材料为聚对二甲苯parylenec。

或者，所述微型led探针还包括第二包覆层以及第三包覆层，所述第二包覆层等厚包覆所述探针头除所述微型led以及所述spad之外的区域，所述第三包覆层等厚包覆所述连接部。

具体地，所述驱动单元包括第一晶体管、第二晶体管以及第二电容；所述第一晶体管的栅极与所述驱动单元的控制端电连接，所述第一晶体管的第一极与所述驱动单元的输入端电连接，所述第一晶体管的第二极与所述第二晶体管的栅极以及第二电容的第一极电连接；所述第二晶体管的第一极和所述第二电容的第二极与所述有源面板上的第二电压线电连接，所述第二晶体管的第二极与所述驱动单元对应的微型led的阳极电连接；所述驱动单元对应的微型led的阴极接地。

具体地，所述微型led的尺寸为5μm。

具体地，所述探针头的厚度为10μm。

具体地，所述微型led探针包括衬底，所述衬底包括第一子部和第二子部，所述第一子部为所述有源面板的衬底，所述第二子部为所述连接部的衬底；所述衬底的材料为柔性材料。

具体地，所述柔性材料为parylenec。

本发明实施例提供的技术方案，通过在探针头中设置有源面板、驱动电路、微型led阵列和spad荧光探测器，使微型led阵列发出可见光刺激大脑神经细胞中的荧光物质发光，spad荧光探测器接收荧光物质发出的光并进行光电信号的转换，将荧光物质发出的光信号转换成电信号，传输至外部设备中进行图像显示，从而实现了对神经细胞的直接刺激和监测，在不对人体进行解剖的情况下就能够将神经细胞的活动状况实时成像。另一方面，驱动电路和spad荧光探测器均采用有源驱动的方式，因此微型led阵列发光、刺激荧光物质发光和spad荧光探测器接收荧光物质发射的光信号的三个过程均可持续进行，从而实现了对神经细胞活动的持续监测。此外，由于每个微型led由对应驱动单元独立控制发光效果，因此可以实现对单个或多个神经细胞的刺激，进而得到神经细胞的三维视图效果。

附图说明

图1为本发明实施例提供的一种微型led探针的剖视图；

图2为本发明实施例提供的一种微型led探针的俯视图；

图3为本发明实施例提供的一种spad荧光探测元件的结构示意图；

图4为本发明实施例提供的一种读出电路的结构示意图；

图5为本发明实施例提供的一种驱动单元的结构示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本发明相关的部分而非全部结构。

图1为本发明实施例提供的一种微型led探针的剖视图，图2为本发明实施例提供的一种微型led探针的俯视图，本实施例可适用于不对人体进行解剖时直观观察细胞活动状况的场景。如图1和图2所示，该微型led探针包括探针头100和与探针头100连接的连接部200。探针头100包括有源面板110、驱动电路120、微型led阵列130和单光子雪崩二极管spad荧光探测器140；驱动电路120集成在有源面板110的第一侧面111，包括多个呈阵列排布的驱动单元121，微型led阵列130位于驱动电路120远离有源面板110的一侧，包括多个呈矩阵排布的微型led131；驱动单元121与微型led131一一对应，每个驱动单元121用于驱动对应微型led131；spad荧光探测器140集成在有源面板110的第二侧面112，包括多个呈阵列排布的spad荧光探测元件141，spad荧光探测元件141与驱动单元121一一对应。

具体地，微型led阵列130中的微型led可以呈矩阵排布，包括x行y列，共有x×y个微型led131，其中，x和y均为大于等于1的任意整数，且x和y可以相等也可以不相等。对应的，驱动电路120可以包括x×y个驱动单元121，每一个驱动单元121分别对应一个微型led131。示例性地，如图2所示，微型led阵列130包括5×5个阵列排布的微型led131，驱动电路120包括5×5个驱动单元121，每一个驱动单元121分别对应一个微型led131，且每一个驱动单元121驱动其对应的微型led131发光。图2仅是示例性地的对微型led阵列130的说明，而不是限定，微型led阵列130的行数和列数不限于图2所示。每一个驱动单元121的结构可以相同，均包括一个驱动子电路，驱动单元121对应的微型led131正向偏接在驱动子电路的输出端。当驱动单元121的控制端122输出控制信号时使驱动子电路导通，驱动单元121的输入端123输入使微型led131发光的发光信号，则驱动子电路的输出端输出发光信号，发光信号的电压一般比较高，因此将微型led131正向偏接，微型led131根据发光信号的电流值进行发光。驱动单元121与微型led131电连接，示例性地，可以通过焊盘150实现微型led阵列130与驱动电路120中的驱动单元121的电连接，使得驱动单元121中的驱动子电路能够驱动对应的微型led131发光，需要说明的是，微型led发出的光的波长应能够满足使人体细胞中荧光物质发光的波长要求。例如，大脑组织内部细胞的荧光物质受波长范围在420mm-450mm范围内的可见光刺激后发光，则微型led阵列130中微型led发出的可见光的波长范围是420mm-450mm。驱动电路120的多个驱动单元121可以分别驱动微型led阵列130中的多个微型led131，并且互相可以独立驱动对应的微型led131，因此可以任意的选择微型led阵列130中任意微型led131发光，在刺激大脑神经细胞中的荧光物质时可以实现单个或多个神经细胞的刺激，进而可以得到神经细胞的三维视图效果。另外，驱动电路120可以通过互补金属氧化物半导体(complementarymetaloxidesemiconductor，coms)工艺集成在有源面板110上，实现驱动电路120和微型led阵列130的高度集成的单片式效果。在本实施例中，采用有源面板110进行微型led探针的集成，可以通过有源驱动方式来控制微型led阵列130发光，能够使微型led阵列130持续发光，从而可以实现对大脑神经细胞中的荧光物质的持续刺激，实现了对神经细胞活动的持续监测。

在微型led131的制程中，电极制造完毕后可以通过激光剥离技术除去微型led阵列130的衬底，示例性地，衬底可以是蓝宝石衬底。上述衬底的剥离操作使得当微型led阵列130中的微型led131发光后，微型led131发出的光可以直接射入大脑组织而避免微型led阵列130的衬底对光的吸收，使光源能够深入到大脑组织内部，从而实现对大脑组织内部的荧光物质的刺激，使荧光物质发光。其中，大脑组织内部的荧光物质可以是细胞内本身具备的，也可以是人为放入细胞的。

如图1所示，第一侧面111和第二侧面112平行相对，单光子雪崩二极管(singlephotonavalanchediode,spad)荧光探测器中也可以包括x×y个spad荧光探测元件141，每个spad荧光探测元件141中的发光二极管在有源面板110的有源驱动下进行发光，当spad荧光探测元件141发出的光的波长与荧光物质发射的光信号的波长相匹配时，spad荧光探测元件141对荧光物质发射的光信号进行接收并存储。spad荧光探测元件141与驱动单元121一一对应，spad荧光探测元件141的排布与微型led阵列131的排布可以相同，也可以不同。示例性地，如图2所示，微型led阵列130中的微型led131以5×5矩阵排布，spad荧光探测元件141同样以5×5矩阵排布，spad荧光探测元件141的排布与微型led阵列131的排布相同，并且spad荧光探测元件141与微型led131沿有源面板110的第一侧面111的垂直方向对齐。具体的，spad荧光探测元件141与其对应的驱动单元121可以共用有源面板110上的同一接地端。

当驱动电路120中的驱动单元121驱动对应的微型led131发光，刺激大脑中神经细胞中的荧光物质发光后，spad荧光探测器140中的spad荧光探测元件141在有源面板110的有源驱动下发光，波长与大脑神经细胞中的荧光物质的发射的光信号的波长相匹配，使spad荧光探测器140接收大脑神经细胞中的荧光物质发射的光信号，并将荧光物质发射的光信号转换为电信号进行存储，通过与探针头100连接的连接部200发送至大脑外部的设备中，从而在该设备中形成图像，反映出神经细胞的活动状况。驱动电路120和spad荧光探测器140均是通过有源驱动的方式驱动微型led131和spad荧光探测元件141发光，因此微型led阵列可以持续发光，刺激神经细胞中的荧光物质持续发光，spad荧光探测器140持续接收神经细胞发射的光信号，并发送至外部设备形成图像，从而实现持续监测神经细胞的活动。

探针头100通过连接部200与外部设备连接，因此，连接部200包括探针头100与外部电源连接的连接端121，能够为探针头100上的驱动电路120和spad荧光探测器140持续提供电源。另外，spad荧光探测器140通过连接部200将spad荧光探测元件141存储的电信号传输至外部设备，因此，连接部200还包括传输信号的连接端121。综上所述，连接部200包括多个连接端121，用于探针头100与外部设备连接。

示例性地，本发明提供的微型led探针可用于转基因老鼠中进行试验，利用光遗传学技术在转基因老鼠表达的chr2作为荧光物质，并通过光遗传学技术使微型led探针插入转基因老鼠大脑组织中，对选定的脑区域中特定细胞的chr2荧光物质进行照射刺激，当微型led阵列130通过有源驱动方式发出的光达到荧光物质chr2的激发波长时，chr2荧光物质将会被激发发光，此时spad荧光探测器140通过有源驱动方式发出的光的波长对应chr2荧光物质被激发发出的光的波长，spad荧光探测器140接收chr2荧光物质发射的光信号，并将chr2荧光物质发射的光信号转换为电信号进行存储，通过与探针头100连接的连接部200发送至大脑外部的设备中，从而在设备中形成图像，从而可以观测神经细胞的活动状况。因驱动电路120和spad荧光探测器140均是通过有源驱动的方式驱动微型led131和spad荧光探测元件141发光，因此微型led阵列可以持续发光，从而可以刺激chr2荧光物质持续发光，spad荧光探测器140持续接收chr2荧光物质发射的光信号，并发送至外部设备形成图像，从而实现持续监测神经细胞的活动。微型led阵列130由驱动单元121独立支配控制发光效果，因此可以实现刺激单个或多个神经细胞活动，实现神经细胞的三维视图效果。

需要说明的是，连接部200分别与探针头100上的驱动电路120、spad荧光探测器140以及外部设备电连接，可以实现对驱动电路120和spad荧光探测器140的电源供应，同时可以接收spad荧光探测器140发送的电信号，在外部设备中形成图像，观测大脑内神经细胞的活动状况。

本实施例的技术方案，通过在探针头中设置有源面板、驱动电路、微型led阵列和spad荧光探测器，使微型led阵列发出可见光刺激大脑神经细胞中的荧光物质发光，spad荧光探测器接收荧光物质发出的光并进行光电信号的转换，将荧光物质发出的光信号转换成电信号，传输至外部设备中进行图像显示，从而实现了对神经细胞的直接刺激和监测，在不对人体进行解剖的情况下就能够将神经细胞的活动状况实时成像。另一方面，驱动电路和spad荧光探测器均采用有源驱动的方式，因此微型led阵列发光、刺激荧光物质发光和spad荧光探测器接收荧光物质发射的光信号的三个过程均可持续进行，从而实现了对神经细胞活动的持续监测。此外，由于每个微型led由对应驱动单元独立控制发光效果，因此可以实现对单个或多个神经细胞的刺激，进而得到神经细胞的三维视图效果。

可选的，在上述各实施例的基础上，微型led探针包括衬底，衬底包括第一子部和第二子部，第一子部为有源面板的衬底，第二子部为连接部的衬底；衬底材料可选为柔性材料。

具体地，衬底包括作为有源面板110的衬底的第一子部和作为连接部200的衬底的第二子部。如图2所示，有源面板110应该包括衬底的第一子部和第一子部上的走线(图中未示出)。连接部200包括由探针头100的连接线引出的连接端201和衬底的第二子部。示例性地，衬底的第二子部可以是第一子部的延伸。连接端201和与连接端201连接的引出线印刷在衬底的第二子部上，固定连接端201和与连接端201连接的引出线，探针头100通过连接端201与外部设备实现电连接。微型led探针的探针头100和连接部200共用一个衬底，可以简化结构。

另外，衬底材料可以采用柔性材料，使微型led探针减少对大脑组织施加的牵引力，增加了生物相容性和亲和力，减少人体排异反应，从而增加了微型led探针的使用范围。示例性地，有源面板110的柔性材料为可以为聚对二甲苯parylenec。

图3为本发明实施例提供的一种spad荧光探测元件的结构示意图，在上述技术方案的基础上，spad荧光探测元件可以包括spad、第一电阻r1和存储元件c；第一电阻r1的第一端与有源面板上的第一电压线vss电连接，第二端与存储元件c的第一极a以及spad的阴极电连接，存储元件c的第二极b以及spad的阳极接地。

具体地，spad是一种单光子探测器件，可将不同光子的数量转换成不同的电信号。spad的阳极与第一电压线vss电连接，阴极接地。在外加电场的作用下，spad中的自由载流子电子和空穴会在电场的作用下漂移，分别向spad的两个电极运动，这样在外回路上形成光电流，产生一定的压降，从而探测出光信号。一般情况下，第一电压线vss的电压比较高，使spad反向击穿，spad由光信号产生的光电流可以倍增的得到放大，使spad可以应用在弱光功率的场合。当spad荧光探测元件接收荧光物质发出的光信号后，spad吸收光信号的能量，将光信号转换成光电流，形成电信号，并将电信号存储到存储元件c上。进一步的，存储于存储元件中的电信号可以通过对应设置的读出电路传输至外部设备，该读出电路形成于连接部。图4为本发明实施例提供的一种读出电路的结构示意图，读出电路与spad荧光探测元件中存储元件c两端电连接，读取存储元件c上的电信号。读出电路采用列并行读取方式，加快读出电路读取电信号的速度。

示例性的，如图3所示，存储元件c可以是第一电容c1。第一电阻r1与spad串联，当spad反向击穿时，电流骤增，此时第一电阻r1能够起到限流的作用，使得电路免受损害。

需要说明的是，第一电压线vss的电压值与spad发光的亮度有关，而spad发光的波长与荧光物质发光的发射波长有关，因此根据荧光物质的发射波长和spad选择合适的电压值。

在上述各个实施例的基础上，微型led探针还可以包括第一包覆层，第一包覆层等厚包覆微型led探针除微型led以及spad之外的区域。

具体地，第一包覆层可以整体包覆探针头和连接部。第一包覆层为生物相容性的材料，使微型led探针具有较高的生物相容性和较强的亲和力，微型led探针能够在大脑组织中保持自由的浮动，从而可以对选定的脑区域中特定的细胞进行监测，并且不会造成很大的伤害。示例性地，第一包覆层的材料为parylenec。另外，在微型led探针工作过程中，需要微型led阵列和spad荧光探测元件中的spad进行发光，因此，第一包覆层包覆微型led探针时需要将微型led以及spad除外，避免遮挡微型led以及spad发光。

与上述实施例并列的一种实施例是，微型led探针可以包括第二包覆层以及第三包覆层，第二包覆层等厚包覆探针头除微型led以及spad之外的区域，第三包覆层等厚包覆连接部。

具体地，第二包覆层和第三包覆层的材料均为生物相容性的材料，可以相同也可以不同。包覆微型led探针的过程可以分为两步进行，先采用第二包覆层对探针头进行包覆，其包覆过程与采用第一包覆层包覆微型led探针的过程一致，需要将微型led以及spad裸露在外，避免遮挡微型led以及spad发光；然后采用第三包覆层对连接部进行包覆。

需要说明的是，采用第一包覆层对微型led探针进行整体包覆，或者采用第二包覆层和第三包覆层分别对探针头和连接部进行包覆，只要各包覆层的材料为生物相容性的材料，就可以使微型led探针具有较高的生物相容性和较强的亲和力，微型led探针能够在大脑组织中保持自由的浮动，从而可以对选定的脑区域中特定的细胞进行监测，并且不会造成很大的伤害。

图5为本发明实施例提供的一种驱动单元的结构示意图，驱动单元121包括第一晶体管t1、第二晶体管t2以及第二电容c2；第一晶体管t1的栅极与驱动单元121的控制端ctrl电连接，第一晶体管t1的第一极与驱动单元121的输入端in电连接，第一晶体管t1的第二极与第二晶体管t2的栅极以及第二电容c2的第一极电连接；第二晶体管t2的第一极和第二电容c2的第二极与有源面板上的第二电压线vdd电连接，第二晶体管t2的第二极与驱动单元121对应的微型led的阳极电连接；驱动单元121对应的微型led的阴极接地。

当驱动单元121的控制端ctrl控制第一晶体管t1导通时，第一晶体管t1的第一极接收驱动单元121的输入端in输入的信号，传输至第二晶体管t2的栅极。当驱动单元121的输入端in输入的信号为使微型led发光的信号，则控制第二晶体管t2导通，从而使第二电压线vdd的电压加载在微型led的阳极上，一般情况下，第二电压线vdd的电压大于零，而微型led的阴极接地，因此，当第二晶体管t2导通时，微型led发光。

需要说明的是，第二电压线vdd的电压值同样根据荧光物质的激发波长和微型led选择合适的电压值。

在上述各实施例的基础上，微型led的尺寸可以为5μm。探针头的厚度可以为10μm。

具体地，微型led的尺寸越小集成度越高。在本实施例中，微型led的尺寸为5μm，其尺寸与亚细胞尺寸相近，因此在相同大小的微型led阵列上可以集成更多的微型led，从而实现微型led探针的高分辨率。另外，spad荧光探测器中的呈阵列排布的spad的尺寸也可以为5μm。同样，探针头的厚度越薄，微型led探针的生物相容性和亲和力越好。在选择微型led的尺寸和spad的尺寸后，第一包覆层或者第二包覆层和第三包覆层的厚度在满足微型led探针的生物相容性和亲和力后尽可能的薄，示例性地，探针头的厚度为10μm，可以兼顾微型led探针的单片式结构和较高的生物相容性和亲和力。

注意，上述仅为本发明的较佳实施例及所运用技术原理。本领域技术人员会理解，本发明不限于这里所述的特定实施例，对本领域技术人员来说能够进行各种明显的变化、重新调整和替代而不会脱离本发明的保护范围。因此，虽然通过以上实施例对本发明进行了较为详细的说明，但是本发明不仅仅限于以上实施例，在不脱离本发明构思的情况下，还可以包括更多其他等效实施例，而本发明的范围由所附的权利要求范围决定。