本发明关于化合物，尤指一种活化ampk(amp-活化蛋白激酶)的化合物及其在制备用于治疗可被ampk活化剂改善的疾病或生理状况预防或治疗疾病，包括前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、x-症候群、代谢症候群及肥胖的药物中的用途。
背景技术：
ampk明确为细胞能量的感应器及能量需求的响应者。ampk为异三元体由催化性α次单元体、调节性β、γ次单元体组成，所有次单元体在真核生物中具高度保留性。ampk活化通过其上游激酶如lkb1、钙离子/携钙素依赖的蛋白质磷酸激酶(ca2+/calmodulindependentkinase)及tak1磷酸化α次单元体具保留性的第172苏胺酸残基，由生理或病理压力造成高amp/atp比例亦活化ampk。ampk活化后会促进分解代谢路径进行并抑制合成代谢，通过减少atp消耗及促进atp生成进而恢复细胞的能量平衡。
作为一种能量代谢平衡调节者，ampk被认为是对代谢症候群，包括第二型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等的一具潜力的药物标的。许多代谢症候群都与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗为一病理状态，在此状况下细胞无法对胰岛素进行响应，因此血液中过多的葡萄糖无法移除至骨骼肌或脂肪组织。在肌肉细胞中，ampk活化以非胰岛素依赖性方式，通过转录调控增加葡萄糖运输蛋白(glut4)的表现量，并诱导glut4转移至细胞膜上导致细胞摄取葡萄糖速率增加。ampk活化亦分别通过抑制乙酰辅酶a羧化酶(acetyl-coacarboxylase)及羟甲基戊二酸单酰辅酶a还原酶(hmg-coareductase)而抑制脂肪酸及胆固醇的合成。此外，ampk活化导致多个转录因子的抑制，包括固醇调节元件结合蛋白(srebp-1c),碳水化合物反应元件结合蛋白转录因子(chrebp)和肝核因子4a(hnf-4a)，并下降调节脂肪酸的合成及糖质新生作用相关酵素的蛋白质表现。上述提及的研究发现，均支持ampk作为代谢症候群尤其糖尿病的治疗标的。
amp为天然ampk活化剂，然而，amp为一不稳定化合物，且于细胞外施用amp会引发嘌呤受体(purinergicreceptor)传达的讯息传递(可能导致细胞凋亡等)。因此，许多研究人员致力于ampk活化剂的开发。目前已知高浓度的5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-d-呋喃核糖苷(aicar)及美弗明(metformin)化合物可活化生物体内的ampk。其中metformin已经用于治疗前期糖尿病、胰岛素抵抗、x-症候群、第二型糖尿病。然而，此种ampk活化剂具有副作用包括乳酸中毒症，尤其当病人有肾功能不全情况。因此迫切需要发展新颖且具较低有效浓度及较少副作用的ampk活化剂。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种活化ampk的化合物及其在制备用于治疗可被ampk活化剂改善的疾病或生理状况预防或治疗疾病，包括前期糖尿病、第二型糖尿病、x-症候群、代谢症候群及肥胖的药物中的用途。
为达到上述目的，本发明提供式(1)及式(2)化合物及其互变异构体：
及其医药上可接受的盐，其中r2表示氢原子、卤素原子、羟基、胺基、胺基带一或二个最长十个碳的取代基、氢硫基、羧基、硝基、磺基、烷基、烷胺基、烷氢硫基、烷氧基、环烷基、被取代烷基、被取代烯基、被取代炔基、酰基、芳烃基、被取代芳烃基、芳氧基；r6表示羟基、胺基、氢硫基、—nhr(单取代胺基)其中r表示卤素原子、羟基、胺基、胺基带一或二个最长十个碳的取代基、氢硫基、羧基、硝基、磺基、烷基、烷胺基、烷氢硫基、烷氧基、环烷基、被取代烷基、被取代烯基、被取代炔基、酰基、芳烃基、被取代芳烃基、芳氧基；r3表示氢原子或最多十碳的烷基；或其互变异构体或其医药上可接受的盐，并且一ampk活化剂包括所述嘌呤及嘧啶及其衍生物或其医药上可接受的盐以作为一活性化合物。
通用取代基含义与定义相同，其中
所述羟基表示氢氧基—oh；
所述卤素原子表示氟、氯、溴、碘；
所述胺基表示—nh2；
所述氢硫基表示—sh；
所述羧基表示—c(o)or，其中此处r定义为氢原子、烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基；
所述硝基表示—no2；
所述磺基表示—so3r；其中此处r定义为氢原子、烷基、被取代烷基；
所述烷基表示直链或支链至多含十个碳原子，其中饱和或不饱和基团包括甲基、丙基、异丙基、丁基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、2-炔己基及其它符合定义的基团；
所述被取代烷基表示烷基包括1至7个取代基如羟基、氢硫基、烷胺基、烷氢硫基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、胺基、羧基、磺基、酰基及其它，从而使这些基团可以被连接到任何的烷基部分的碳；
所述烷胺基表示—nrr'，其中r及r'独立地表示氢原子、烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；
所述烷氢硫基表示—sr，其中r指烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；
所述烷氧基表示—or，其中r指烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；
所述环烷基表示含3-15个碳原子的单个或多个环化烷基；
所述酰基表示—c(o)r，其中r指氢原子、烷基、被取代烷基、芳烃基、被取代芳烃基如本文所定义；
所述芳烃基表示芳香族环化碳基；
所述被取代芳烃基表示芳烃基含取代基包括卤素原子、羟基、胺基、氢硫基、烷氧基、磺基、羧基、烷基如本文所定义；
所述芳氧基表示—oar，其中ar指芳烃基，被取代芳烃基如本文所定义；
因此较佳的ampk活化基包括：腺嘌呤、2-胺基-6-甲胺基嘌呤、2-胺基-6-乙胺基嘌呤、2-胺基-6-异丁胺基嘌呤、2-胺基-6-丙胺基嘌呤、2-胺基-6-异戊胺基嘌呤、2-胺基-6-己胺基嘌呤、2-胺基-6-环丙胺基嘌呤、2-胺基-6-环丁胺基嘌呤、2-胺基-6-环戊胺基嘌呤、2-胺基-6-环己胺基嘌呤、2-胺基-6-苯胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-胺基-6-苯甲胺基嘌呤、2-胺基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-胺基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-甲胺基嘌呤、6-乙胺基嘌呤、6-丙胺基嘌呤、6-异丁胺基嘌呤、6-异戊胺基嘌呤、6-己胺基嘌呤、6-环丙胺基嘌呤、6-环丁胺基嘌呤、6-环戊胺基嘌呤、6-环己胺基嘌呤、6-苯胺基嘌呤、6-(2-氯苯胺基)嘌呤、6-(3-氯苯胺基)嘌呤、6-(4-氯苯胺基)嘌呤、6-(2-溴苯胺基)嘌呤、6-(3-溴苯胺基)嘌呤、6-(4-溴苯胺基)嘌呤、6-(2-氟苯胺基)嘌呤、6-(3-氟苯胺基)嘌呤、6-(4-氟苯胺基)嘌呤、6-苯甲胺基嘌呤、6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-甲胺基嘌呤、2-羟基-6-乙胺基嘌呤、2-羟基-6-异丁胺基嘌呤、2-羟基-6-丙胺基嘌呤、2-羟基-6-异戊胺基嘌呤、2-羟基-6-己胺基嘌呤、2-羟基-6-环丙胺基嘌呤、2-羟基-6-环丁胺基嘌呤、2-羟基-6-环戊胺基嘌呤、2-羟基-6-环己胺基嘌呤、2-羟基-6-苯胺基嘌呤、2-羟基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-羟基-6-苯甲胺基嘌呤、2-羟基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-羟基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-甲胺基嘌呤、2-甲基-6-乙胺基嘌呤、2-甲基-6-异丁胺基嘌呤、2-甲基-6-丙胺基嘌呤、2-甲基-6-异戊胺基嘌呤、2-甲基-6-己胺基嘌呤、2-甲基-6-环丙胺基嘌呤、2-甲基-6-环丁胺基嘌呤、2-甲基-6-环戊胺基嘌呤、2-甲基-6-环己胺基嘌呤、2-甲基-6-苯胺基嘌呤、2-甲基-6-(2-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氯苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氟苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氟溴苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氟苯胺基)嘌呤、2-甲基-6-苯甲胺基嘌呤、2-甲基-6-(2-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-甲基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氯苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-氟苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3-碘苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,3-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,4-二羟基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2-甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)嘌呤、2-甲胺基-6-胺基嘌呤、2-乙胺基-6-胺基嘌呤、2-异丁胺基-6-胺基嘌呤、2-丙胺基-6-胺基嘌呤、2-异戊胺基-6-胺基嘌呤、2-己胺基-6-胺基嘌呤、2-环丙胺基-6-胺基嘌呤、2-环丁胺基-6-胺基嘌呤、2-环戊胺基-6-胺基嘌呤、2-环己胺基-6-胺基嘌呤、2-苯胺基-6-胺基嘌呤、2-(2-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-氯苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-氟苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2-溴苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-溴苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-溴苯胺基)-6-胺基嘌呤、2-苯甲胺基-6-胺基嘌呤、2-(2-甲基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-甲基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-甲基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2-氯苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氯苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-氯苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2-氟苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-氟苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-氟苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3-碘苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(4-羟基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2,3-二羟基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2,4-二羟基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3,4-二羟基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)-6-胺基嘌呤、2-甲胺基-6-羟基嘌呤、2-乙胺基-6-羟基嘌呤、2-异丁胺基-6-羟基嘌呤、2-丙胺基-6-羟基嘌呤、2-异戊胺基-6-羟基嘌呤、2-己胺基-6-羟基嘌呤、2-环丙胺基-6-羟基嘌呤、2-环丁胺基-6-羟基嘌呤、2-环戊胺基-6-羟基嘌呤、2-环己胺基-6-羟基嘌呤、2-苯胺基-6-羟基嘌呤、2-(2-氯苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-氯苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-氯苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2-氟苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-氟苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-氟苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2-溴苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-溴苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-溴苯胺基)-6-羟基嘌呤、2-苯甲胺基-6-羟基嘌呤、2-(2-甲基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-甲基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-甲基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2-氯苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-氯苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-氯苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2-氟苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-氟苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-氟苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3-碘苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(4-羟基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2,3-二羟基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2,4-二羟基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3,4-二羟基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2,3-二甲氧基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3,5-二甲氧基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(2,4,5-三甲氧基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、2-(3,4,5-三甲氧基苯甲胺基)-6-羟基嘌呤、6-羟基嘌呤、6-氢硫基嘌呤、n6-甲基腺嘌呤、2-胺基腺嘌呤、2-羟基腺嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-胺基-6-羟基嘌呤、2,6-二羟基嘌呤、2-甲基-6羟基嘌呤、2-胺基-6-氢硫基嘌呤、2-羟基-6-氢硫基嘌呤、2-甲基-6-氢硫基嘌呤、2-氢硫基腺嘌呤、2-氢硫基-6-羟基嘌呤、2,6-二氢硫基嘌呤、2-氢硫基-6-甲基嘌呤、2-氢硫基-6-乙基嘌呤、2-氢硫基-6-丙基嘌呤、2-乙基腺嘌呤、2-乙基-6-羟基嘌呤、2-乙基-6-氢硫基嘌呤、2-乙基-6-甲胺基嘌呤、2-乙基-6-乙胺基嘌呤、2-乙基-6-丙胺基嘌呤、2-丙基腺嘌呤、2-丙基-6-羟基嘌呤、2-丙基-6-氢硫基嘌呤、2-丙基-6-甲胺基嘌呤、2-丙基-6-乙胺基嘌呤、2-丙基-6-丙胺基嘌呤、2-胺基-6-苯甲胺基嘌呤、2-乙基-6-苯甲胺基嘌呤、2-丙基-6-苯甲胺基嘌呤、2-乙基-6-苯胺基嘌呤、2-丙基-6-苯胺基嘌呤、2-苯甲基腺嘌呤、2-苯甲基-6-羟基嘌呤、2-苯甲基-6-氢硫基嘌呤、2-苯甲基-6-甲胺基嘌呤、2-苯甲基-6-乙胺基嘌呤、2-苯甲基-6-丙胺基嘌呤、2-苯基腺嘌呤、2-苯基-6-羟基嘌呤、2-苯基-6-氢硫基嘌呤、2-苯基-6-甲胺基嘌呤、2-苯基-6-乙胺基嘌呤、2-苯基-6-丙胺基嘌呤、2-氢硫基-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-乙基-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-丙基-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-苯甲基-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-苯基-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-氯腺嘌呤、2-氯-6-羟基嘌呤、2-氯-6-氢硫基嘌呤、2-氯-6-甲胺基嘌呤、2-氯-6-乙胺基嘌呤、2-氯-6-丙胺基嘌呤、2-氯-6-苯甲胺基嘌呤、2-氯-6-苯胺基嘌呤、2-氯-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-氟腺嘌呤、2-氟-6-羟基嘌呤、2-氟-6-氢硫基嘌呤、2-氟-6-甲胺基嘌呤、2-氟-6-乙胺基嘌呤、2-氟-6-丙胺基嘌呤、2-氟-6-苯甲胺基嘌呤、2-氟-6-苯胺基嘌呤、2-氟-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-溴腺嘌呤、2-溴-6-羟基嘌呤、2-溴-6-氢硫基嘌呤、2-溴-6-甲胺基嘌呤、2-溴-6-乙胺基嘌呤、2-溴-6-丙胺基嘌呤、2-溴-6-苯甲胺基嘌呤、2-溴-6-苯胺基嘌呤、2-溴-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-碘腺嘌呤、2-碘-6-羟基嘌呤、2-碘-6-氢硫基嘌呤、2-碘-6-甲胺基嘌呤、2-碘-6-乙胺基嘌呤、2-碘-6-丙胺基嘌呤、2-碘-6-苯甲胺基嘌呤、2-碘-6-苯胺基嘌呤、2-碘-n6-2-异戊烯基腺嘌呤、2-氢硫基-n6-环己基腺嘌呤、2-丙基-n6-环己基腺嘌呤、2-乙基-n6-环己基腺嘌呤、2-苯甲基-n6-环己基腺嘌呤、2-苯基-n6-环己基腺嘌呤、2-氯-n6-环己基腺嘌呤、2-氟-n6-环己基腺嘌呤、2-溴-n6-环己基腺嘌呤、2-碘-n6-环己基腺嘌呤、2-胺基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-羟基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-氢硫基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-甲基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-乙基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-丙基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-苯甲基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-苯基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-氯基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-氟-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-溴-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-碘-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-环己基-6-(4-羟基-3-甲基-丁2烯胺基)嘌呤、2-胺基-6-糠醇胺基嘌呤、2-羟基-6-糠醇胺基嘌呤、2-氢硫基-6-糠醇胺基嘌呤、2-甲基-6-糠醇胺基嘌呤、2-乙基-6-糠醇胺基嘌呤、2-丙基-6-糠醇胺基嘌呤、2-苯甲基-6-糠醇胺基嘌呤、2-苯基-6-糠醇胺基嘌呤、2-氯-6-糠醇胺基嘌呤、2-氟-6-糠醇胺基嘌呤、2-溴-6-糠醇胺基嘌呤、2-碘-6-糠醇胺基嘌呤、2-环己基-6-糠醇胺基嘌呤、2-胺基-6-乙酰胺基嘌呤、2-羟基-6-乙酰胺基嘌呤、2-氢硫基-6-乙酰胺基嘌呤、2-甲基-6-乙酰胺基嘌呤、2-乙基-6-乙酰胺基嘌呤、2-丙基-6-乙酰胺基嘌呤、2-苯甲基-6-乙酰胺基嘌呤、2-苯基-6-乙酰胺基嘌呤、2-氯-6-乙酰胺基嘌呤、2-溴-6-乙酰胺基嘌呤、2-碘-6-乙酰胺基嘌呤、2-环己基-6-乙酰胺基嘌呤、2-二甲基胺基-6-羟基嘌呤、鸟粪嘌呤、黄嘌呤、次黄嘌呤、6-硫氢基鸟粪嘌呤、5-甲基胞嘧啶、5,6-二氢尿密啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿密啶、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、6-氮尿嘧啶其中每一个可作为盐、水合物，作为前体药，或作为一种代谢物的形式存在。
进一步地，其中式(1)化合物为ampk活化剂。
进一步地，其中式(2)化合物为ampk活化剂。
本发明还提供一种活化ampk的化合物在制备用于治疗可被ampk活化剂改善的疾病或生理状况的药物中的用途，其中所述活化ampk的化合物为至少一种有效剂量的化合物，其选自权利要求1或2及/或其医药学上及营养学上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物。
本发明还提供一种活化ampk的化合物在制备用于预防或治疗选自由以下组成的群的生理状况或疾病：前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、x-症候群、代谢症候群的药物中的用途，其中所述活化ampk的化合物为至少一种有效剂量的化合物，其选自式(1)化合物及/或其医药学上及营养学上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，从而增加细胞葡萄糖。
本发明还提供一种活化ampk的化合物在制备用于预防或治疗选自由以下组成的群的生理状况或疾病：前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、x-症候群、代谢症候群的药物中的用途，其中所述化合物为至少一种有效剂量的化合物，其选自式(2)化合物及/或其医药学上及营养学上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，从而增加细胞葡萄糖。
本发明还提供一种活化ampk的化合物在制备用于预防或治疗肥胖的药物中的用途，其中所述活化ampk的化合物为至少一种有效剂量的化合物，其选自式(1)化合物及/或其医药学上及营养学上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，从而减少哺乳动物的血浆三酸甘油酯及减少体重。
本发明还提供一种活化ampk的化合物在制备用于预防或治疗肥胖的药物中的用途，其中所述活化ampk的化合物为至少一种有效剂量的化合物，其选自式(2)化合物及/或其医药学上及营养学上可接受的盐，以给予需此治疗的哺乳动物，从而减少哺乳动物的血浆三酸甘油酯及减少体重。
本发明进一步提供了一药物，该药物包含有效剂量的式(1)化合物与药学上合适的载体相结合。
本发明进一步提供了一药物，该药物包含有效剂量的式(2)化合物与药学上合适的载体相结合。
本发明对于治疗前期糖尿病、胰岛素抵抗、第二型糖尿病、x-症候群、代谢症候群的药物可含第二种药物。合适的第二种药剂包括各种双胍类、噻唑二酮、噻吩并吡啶酮及其它ampk活化剂。
如本文所述，本发明包括对哺乳类施用药学上有效剂量的式(1)及式(2)的任何化合物与其盐及前药。更适合地，本发明亦包括对人类尤其偏好需要治疗本文所述的任何疾病的人类，施用药学上有效剂量的式(1)及式(2)的任何化合物。
这里使用的术语“ampk”指单磷酸腺苷活化蛋白激酶。
这里使用的术语“前期糖尿病”指一生理状况，其特征为空腹血糖高于100毫克/分升但低于140毫克/分升。
这里使用的术语“胰岛素抵抗”指一生理状况，其中全身或组织包括肝脏、骨骼肌、脂肪组织无法对胰岛素反应。
这里使用的术语“第二型糖尿病”亦指非胰岛素依赖型糖尿病或成人发病型糖尿病；指代谢失调引起的胰岛素生产不足或胰岛素抵抗，其特征通常为空腹血糖高于140毫克/分升。
这里使用的术语“x-症候群”指一生理状况，其特征至少有两个以下症状：空腹高血糖(非胰岛素依赖型糖尿病)，高血压，高甘油三酯，低高密度脂蛋白胆固醇。
本发明所提供的化合物可降低血浆葡萄糖量大于30wt％，降低三酸甘油脂量大于35wt％，并且降低体重15％以上。
具体实施方式
实施例1
2-胺基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤
将4毫摩尔2-胺基-6-氯嘌呤溶解于20毫升的丁醇后，加入5毫摩尔的3-氯苯甲胺及6毫摩尔的三乙胺。混合物于90℃反应4小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于98％。产率95％。
表(1)以实施例1方法制造的化合物
实施例2
6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤
将4毫摩尔6-氯嘌呤溶解于20毫升的丁醇后，加入5毫摩尔的3-氯苯甲胺及6毫摩尔的三乙胺。混合物于90℃反应4小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于97％。产率94％。
表(2)以实施例2方法制造的化合物
实施例3
2-羟基-6-氯嘌呤
将4毫摩尔2-胺基-6-氯嘌呤溶解于35毫升50wt％硫酸后，加入5毫摩尔的硝酸钠。混合物于-10℃反应2小时后再于50℃反应1小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于98％。产率86％。ms(esi)m/e170.88(m+h+)；1hnmr(dmso-d6):8.01(s,1h,＝ch-n),13.26(s,2h,ohandnh).
实施例4
2-羟基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤
将自实施例3所得的3毫摩尔2-羟基-6-氯嘌呤溶解于20毫升的丁醇后，加入4毫摩尔的3-氯苯甲胺及6毫摩尔的三乙胺。混合物于90℃反应4小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于97％。产率93％。
表(3)以实施例4方法制造的化合物
实施例5
2-甲基-6-氯嘌呤
将3毫摩尔2-碘-6-氯嘌呤溶解于20毫升丁醇后，加入4毫摩尔的甲基氯化锰。混合物于钯催化下于80℃反应24小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于97％。产率91％。
实施例6
2-甲基-6-(3-氯苯甲胺基)嘌呤
将自实施例5所得的3毫摩尔2-甲基-6-氯嘌呤溶解于20毫升的丁醇后，加入4毫摩尔的3-氯苯甲胺及6毫摩尔的三乙胺。混合物于90℃反应4小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于98％。产率93％。
表(4)以实施例6方法制造的化合物
实施例7
2-(3-氯苯甲胺基)-6-胺基嘌呤
将4毫摩尔2-氯-6-胺基嘌呤溶解于20毫升的丁醇后，加入5毫摩尔的3-氯苯甲胺及6毫摩尔的三乙胺。混合物于90℃反应4小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于95％。产率92％。
表(5)以实施例7方法制造的化合物
实施例8
2-(3-氯苯甲胺基)-6-羟基嘌呤
将4毫摩尔2-氯-6-羟基嘌呤溶解于20毫升的丁醇后，加入5毫摩尔的3-氯苯甲胺及6毫摩尔的三乙胺。混合物于90℃反应4小时。冷却后，过滤得到产物后以水及丁醇清洗并从二甲基甲酰胺或乙醇得到结晶。hplc：纯度大于91％。产率88％。
表(6)以实施例8方法制造的化合物
ampk活性分析
于小鼠肌肉细胞c2c12、小鼠纤维细胞3t3-l1与人类肝癌细胞hepg2进行目标化合物对ampk活化影响的分析。细胞以高葡萄糖dmem细胞培养液含10wt％胎牛血清(fbs),4mm左旋-麸醯胺酸(l-glutamine),2mm丙酮酸钠(sodiumpyruvate)及1wt％青霉素/链霉素(penicillin/streptomycin)(莱富生命科技,invitrogen)于37℃、5％(v/v)co2环境下培养。3×105细胞接种于6-well盘，24小时后以指定化合物处理细胞30分钟，接着溶解细胞并以西方墨点法进行分析。等量蛋白质以十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳进行分离，接着转印至聚偏氟乙烯膜。转印后的聚偏氟乙烯膜浸泡至溶于pbs缓冲液的3wt％牛血清白蛋白60分钟后，分别加入抗磷酸化ampk(thr172)抗体(1:2000(v/v),细胞科技cellsignaling),抗ampk抗体(1:2000(v/v),细胞科技cellsignaling),抗葡萄糖运输蛋白-4抗体(1:1000,密理博millipore)或抗机动蛋白抗体(1:5000(v/v)；默克)于4℃作用。16小时后加入对应的二抗于室温下反应1小时。具免疫反应带以冷光受质侦测，并以底片纪录信号。所得的信号扫描后以影像分析定量软件(totallabquant)(totallab)进行分析。
各种化合物对ampk活化的影响统计于表7。大部分测试的化合物皆显著活化小鼠肌肉细胞c2c12、小鼠纤维细胞3t3-l1与人类肝癌细胞hepg2细胞中的ampk。
表(7)
葡萄糖摄取-生物体外分析
使用荧光葡萄糖类似物(2-nbdg,molecularprobes)于肌肉细胞c2c12分析代表性化合物对葡萄糖摄取的影响。c2c12细胞以选定的新型ampk活化剂于37℃下处理30分钟后，加入500μm荧光葡萄糖类似物，于室温下培养5分钟后，细胞以磷酸盐缓冲溶液清洗三次，并以70％(v/v)乙醇固定。细胞内葡萄糖类似物的荧光以荧光光度计侦测。
部分选定化合物对葡萄糖摄取的影响统计于表8。大部分测试的化合物皆显著促进c2c12细胞的葡萄糖摄取。数据表示为三个独立实验的平均值±标准差。
表(8)
生物体内测试
为了进一步评估代表性的化合物对血浆葡萄糖水平调节的影响，以高脂肪饲料喂养小鼠作为第二型糖尿病动物模型进行试验。c57bl/6j小鼠饲养于22℃、12小时日/夜循环并以不限制饮食方式喂养高脂肪饲料(60％千卡％脂肪)或正常饲料。0.1-50毫克/千克的选定化合物以腹腔注射方式给于24周龄小鼠，注射后1与3小时测量血糖值。腹腔注射高脂肪饲料喂养小鼠一天两次并持续6天，最后一次投药1小时后，收集血浆并测量血浆葡萄糖及三酸甘油脂含量。
与施打生理食盐水的高脂肪饲料喂养小鼠相比，发现选定的化合物降低血浆葡萄糖量大于30wt％，降低三酸甘油脂量大于35wt％，并且降低体重15％以上。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的专利保护范围，其它运用本发明专利精神所作的等效变化，均应同理属于本发明的专利保护范围。