本发明属于生物医药领域，涉及一种用于糖尿病患者种植体骨整合的药物靶标，具体的所述靶标为depdc4。
背景技术：
随着人民生活水平的提高以及生活方式的改变，糖尿病患病率逐年增加，中老年人患有糖尿病时又多同时伴有牙列缺损或缺失，渴望受惠于牙种植技术。大量研究证实2型糖尿病患者骨结构和骨质量发生了改变，种植体周围的新生骨表现呈更不成熟、更无序的状态，提示新生骨的性质不同于非糖尿病患者，存在种植体周骨愈合不良等危险因素(marchandf,raskina,dionnes-hornesa,barryt,duboisn,valeror,andvialettesb.dentalimplantsanddiabetes:conditionsforsuccess.diabetesmetab.2012；38(1):14-19.)。
目前研究发现，选择人工种植体修复是更为理想的修复方式，但由于糖尿病患者血糖控制不佳或胰岛素抵抗引起种植体植入后创口愈合延迟，牙种植体骨结合不良(tatarakisn,kinneyjs,inglehartm,brauntm,shelburnec,langnp,giannobilewv,andohtj.clinical,microbiological,andsalivarybiomarkerprofilesofdentalimplantpatientswithtype2diabetes.clinoralimplantsres.2014；25(7):803-812.)。随着我国逐渐进入老龄化社会，糖尿病患者的牙列缺损或缺失后如何修复的问题显得尤为突出。如何提高种植体植入后成功率是国内外学者所追求的目标和着力研究的热点课题。研究发现，在颌骨缺损患者中，体内的免疫细胞包括中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的功能都发生了改变，中性粒细胞的黏附、趋化和吞噬功能受到损坏或降低，从而对口腔内致病菌的杀伤能力减弱，这也是颌骨缺损患者骨愈合能力降低的重要原因之一。
胰岛素被认为是体内能量代谢的主要调控者，其主要作用在肝脏、肌肉及脂肪组织，控制着蛋白质、糖、脂肪三大营养物质的代谢和贮存。本课题组前期研究已经证实将生理浓度的胰岛素局部应用于糖尿病大鼠拔牙窝处能促进新骨形成，加速拔牙窝愈合(cn201010274107.7)，但是目前对于胰岛素的作用机制尚不清楚。寻找与骨愈合相关的分子，为为日益增多的糖尿病患者牙种植体骨结合不良的研究提供理论依据，同时为促进种植体的骨愈合提供新的方法。
技术实现要素：
为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种与糖尿病患者种植体骨整合相关的分子靶标，通过靶向该分子，可以促进骨整合。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括depdc4功能性表达的促进剂。
进一步，所述促进剂为为增加depdc4基因表达、增强depdc4表达功能、和/或增强depdc4表达产物活性的试剂。
进一步，所述试剂为含有能编码功能性depdc4蛋白的核酸的试剂、depdc4蛋白的激活剂、含有depdc4蛋白质的试剂。
进一步，所述试剂为含有能编码功能性depdc4蛋白的核酸的试剂。
进一步，所述试剂为含有depdc4核酸的表达载体。
进一步，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明提供了depdc4在制备促进糖尿病患者种植体骨整合中的药物组合物中的应用。
进一步，所述药物组合物包括depdc4功能性表达的促进剂。
本发明提供了一种筛选促进糖尿病患者种植体骨整合的候选药物的方法，步骤包括：
测试组中，在培养体系中添加测试化合物，并观察所述测试组的细胞中depdc4的表达量和/或活性；在对照组中，在相同的培养体系中不添加测试化合物，并观察对照组的所述细胞中depdc4的表达量和/或活性；
其中，如果测试组中细胞的depdc4的表达量和/或活性高于对照组，就表明该测试化合物是促进糖尿病患者种植体骨整合的候选药物。
在本发明中，所述体系包括(但不限于)：细胞体系、亚细胞体系、溶液体系、组织体系、器官体系或动物体系。
在本发明中，所述的步骤还包括：对获得的候选药物进行进一步的细胞实验和/或动物试验，以从候选药物中进一步选择促进糖尿病患者种植体骨整合的物质。
本发明提供了上述方法在筛选促进糖尿病患者种植体骨整合的候选药物中的应用。
附图说明
图1是qpcr检测depdc4基因过表达图。
图2是depdc4对细菌存活率的影响图。
具体的实施方式
本发明经过广泛而深入的研究，通过高通量方法，检测施用和未施用胰岛素的基因的表达水平，发现其中具有明显差异的基因，探讨其与种植体骨整合之间的关系。通过测序及分析，本发明首次发现了胰岛素组depdc4显著性上调。实验证明，促进depdc4的表达水平，能够有效的促进巨噬细胞的杀菌效果，从而为颌骨修复提供新的方法，同时为核辐射、肿瘤、全身系统性疾病等因素导致的颌骨缺损提供新的治疗思路。
depdc4基因
在本发明中，depdc4基因位于人12号染色体长臂2区3带上。depdc4包括野生型、突变型或其片段。在本发明的具体实施例中，一种代表性depdc4基因的的核苷酸序列如目前国际公共核酸数据库genebank中depdc4(nm-_001319310.1)所示。本发明的depdc4核苷酸全长序列或其片段通常可以用pcr扩增法、重组法或人工合成的方法获得。
促进剂和药物组合物
基于本发明的发现，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含depdc4功能性表达的促进剂。
所述的depdc4的促进剂是指任何可提高depdc4基因或表达产物稳定性、上调depdc4的表达、增加depdc4的有效作用时间或促进depdc4基因的转录的物质，这些物质均可用于本发明，作为对于上调depdc4基因的表达有用的物质，从而可用于促进骨整合。
在本发明中，“功能性表达”意指功能性基因产物的转录和/或翻译。“功能性表达”可以在至少两个水平上失调。第一，在dna水平上，例如通过基因的缺失或破坏，或者是没有转录发生(在两种情况下都阻止相关基因产物的合成)。转录的缺失可以例如由表观遗传的变化(例如dna甲基化)或由功能缺失性突变导致。如本文中所使用的“功能缺失”或“lof”突变是，相对于赋予蛋白质增强的或新的活性的功能获得性突变而言，阻止、减少或消除基因产物的功能的突变。功能性缺失可由广泛的突变类型引起，包括但不限于整个基因或基因部分的删除、剪接位点突变、由小的插入和删除引起的移码突变、无义突变、取代了必需氨基酸的错义突变、和阻止产物的正确细胞定位的突变。该定义也包括depdc4基因的启动子或调控区域的突变，如果这些突变干扰了基因的功能。无效突变是完全破坏基因产物功能的lof突变。一个等位基因中的无效突变通常将使表达水平降低50％但可能对基因产物的功能具有严重影响。值得注意的是，功能性表达也可以因为功能获得性突变而失调：通过赋予蛋白质新的活性，蛋白质的正常功能失调，表达的功能活性蛋白减少。反之亦然，功能性表达可以例如通过基因复制或通过缺乏dna甲基化而增加。功能性表达也可以因为功能获得性突变而失调：通过赋予蛋白质新的活性，蛋白质的正常功能失调，表达的功能活性蛋白减少。反之亦然，功能性表达可以例如通过基因复制或通过缺乏dna甲基化而增加。
第二，在rna水平上，例如通过缺乏有效的翻译，例如因为mrna的不稳定(例如通过utr变体)，可以导致在转录物翻译之前mrna被降解。或者通过缺乏有效的转录，例如因为突变诱导了新的剪接变体。
作为本发明的一种优选方式，所述的depdc4的促进剂是一种含有depdc4的表达载体。所述的表达载体通常还含有启动子、复制起点和/或标记基因等。
本领域的技术人员熟知的方法能用于构建本发明所需的表达载体。这些方法包括体外重组dna技术、dna合成技术、体内重组技术等。所述的表达载体优选地包含一个或多个选择性标记基因，以提供用于选择转化的宿主细胞的表型性状，如卡拉霉素、庆大霉素、潮霉素、氨苄青霉素抗性。
在本发明中，是本领域已知的各种载体，如市售的载体、包括质粒、粘粒、噬菌体、病毒等。表达载体向宿主细胞中的导入可以使用电穿孔法、磷酸钙法、脂质体法、deae葡聚糖法、显微注射、病毒感染、脂质体转染、与细胞膜透过性肽的结合等周知的方法。
术语“宿主细胞”包括原核细胞和真核细胞。常用的原核宿主细胞的例子包括大肠杆菌、枯草杆菌等。常用的真核宿主细胞包括酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。较佳地，该宿主细胞是真核细胞，如cho细胞、cos细胞等。
在本发明中，药学上可接受的载体或稀释剂的实例是软化水或蒸馏水；盐水溶液；植物油类，如花生油、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油，麻油类，如花生油(peanutoil)、红花油、橄榄油、棉籽油、玉米油、麻油、花生油(arachisoil)或椰子油；硅油类，包括聚硅氧烷类，如甲基聚硅氧烷、苯基聚硅氧烷和甲基苯基聚硅氧烷；挥发性硅酮类；矿物油类，如液体石蜡、软石蜡或角鲨烷；纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素；低级烷醇类，例如乙醇或异丙醇；低级芳烷醇类(aralkanols)；低级聚烷撑二醇类或低级烷撑二醇类，例如聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇或甘油；脂肪酸酯类，如棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯或油酸乙酯；聚乙烯吡咯烷酮；琼脂；黄耆树胶或阿拉伯胶和凡士林。一般载体或多种载体形成组合物的10wt％至99.9wt％。
组合物可以是适合注射给药的剂型、适合口服摄取的剂型(如胶囊、片剂、囊片、酏剂)、适合局部给药的油膏、乳膏或洗剂形式、适合用作滴眼剂的递送剂型、适合通过吸入给药的气雾剂形式(如通过鼻内吸入或口吸入)、适合胃肠外给药的剂型，即皮下、肌肉内或静脉内注射。
对于可注射溶液或悬液的给药，无毒的胃肠外可接受的稀释剂或载体可包括林格氏溶液、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、乙醇和1，2丙二醇。
用于口服的合适载体、稀释剂、赋形剂和佐剂的一些实例包括花生油、液体石蜡、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄耆树胶、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、明胶和卵磷脂。另外，这些口服剂型可含有合适的调味剂和着色剂。当以胶囊剂型使用时，胶囊可用能延缓崩解的化合物包被，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
佐剂典型地包括润滑剂、乳化剂、增稠剂、防腐剂、杀菌剂和缓冲剂。
口服给药的固体剂型可包含在人和兽医药学实践中可接受的粘合剂、增甜剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或延时剂(timedelayagent)。合适的粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、玉米淀粉、黄耆树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴特或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、柑橘或树莓调味剂。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯类的聚合物或共聚物、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、虫胶或麸质。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素e、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服给药的液体剂型除了上述药物以外，还可包含液体载体。合适的液体载体包括水、油类如橄榄油、花生油(peanutoil)、麻油、向日葵油、红花油、花生油(arachisoil)、椰子油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯或其混合物。
用于口服给药的悬液可进一步包括分散剂和/或悬浮剂。合适的悬浮剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙稀吡咯烷酮、海藻酸钠或乙酰乙醇。合适的分散剂包括卵磷脂、如硬脂酸之类的脂肪酸的聚氧乙烯酯类、聚氧乙烯山梨醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯和类似物。
用于口服给药的乳剂可进一步包括一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括上面所例举的分散剂或天然树胶，如瓜尔胶、阿拉伯胶或黄耆树胶。
本发明的药物导入组织或者细胞的方式可以分为体外或者体内的方式。体外方式包括将含有depdc4基因或depdc4蛋白质促进剂的药物导入细胞中，再将细胞移植或回输到体内。体内方式包括直接将含有depdc4基因或者depdc4蛋白质抑制物的药物注入体内组织中。
作为本发明的一种可选择的实施方式，还可以将通过本发明的筛选促进糖尿病患者种植体骨整合的候选药物方法分离的化合物作为药物施用于人或其它哺乳动物，其包括但不限于小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫、犬、羊、猪、牛、猴子、狒狒、黑猩猩时，分离的化合物可以直接施用，或者可以利用已知的药物制备方法配制成各种剂型。例如，根据需要，所述药物可以作为糖衣片剂、胶囊剂、酏剂和微胶囊口服施用；或者用水或任何其它药物可接受的液体配制成无菌溶液或悬浮液，以注射剂的形式非口服施用。例如，可以将化合物以一般接受的药物施用方式所需的单位剂型(unitdose)、与药学可接受的载体或介质混合在一起，所述载体或介质包括但不限于无菌水、生理盐水、植物油、乳化剂、悬浮剂、表面活性剂、稳定剂、调味剂、赋形剂(excipient)、媒介物(vehicle)、防腐剂、粘合剂等。根据这些制剂中有效成分的含量，可以获得在指定范围内的合适的给药量。
文件、文章的使用
在本说明书中包括的对文件、法规、物质、装置、文章或类似物的任何讨论仅是为了提供本发明的上下文。不能认为是承认任何或所有这些内容，形成现有技术基础的一部分，或是在本申请的优先权日之前在中国或其他地方与本发明相关的领域中的公知常识。为了更清晰地理解本发明，参考下面的附图和实施例描述优选的实施方式。
下面结合具体的实施例进一步说明本发明，本发明的实施例仅用于解释本发明，并不意味着限制本发明的保护范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1胰岛素促进创口愈合实验
1、thp-1细胞的培养
细胞培养于完全培养基(含rpmi1640：fbs：链霉素双抗＝90：10：1，未加b巯基乙醇)中，培养条件为37℃，5％co2，日常传代操作为一般情况下细胞生长良好时吸取培养液至新的培养瓶，增加新的培养基；隔天离心传代，1000rpm离心3min，去掉旧的培养基后用1×的pbs液洗涤1次，然后1000rpm离心3min，增加新的培养基继续传代。
2、pma诱导thp-1细胞分化
培养单核细胞株thp-1细胞，传至第3代，以5×106/孔将thp-1细胞接种于12孔板，培养于含10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、1％青链霉素的rpmi1640培养基中，使用60μg/l乙酸肉豆蔻佛波酯(pma)处理thp-1细胞48h后，洗涤细胞并更换培养基，观察细胞形态，细胞由悬浮状态变为贴壁状态，形态上则由圆形逐渐平铺开来，并呈现变形虫样，表明细胞已由单核细胞向巨噬细胞进行转化。
3、细胞吞噬功能检测
巨噬细胞的培养：在每升rpmi1640培养基中另外添加无菌葡萄糖粉末0.969g配置含16.5mmol/l葡萄糖的高糖培养基，将细胞于含10％fbs的高糖rpmi1640培养基中，在37℃，5％co2的培养箱中进行培养。
胰岛素处理方法：在细胞超净台中，将胰岛素与完全培养基混合，按实验要求浓度依次加入细胞孔内。
待thp-1单核细胞诱导成巨噬细胞后用pbs冲洗2次，充分悬浮细胞计数，将0.5ml细胞(5×106/ml)与牙龈卟啉单胞菌(porphyromonasgingivalis,p.g)50μl(5×106cfu/ml)混合，在不同浓度胰岛素(0,5,50,100,200,500,1000ng/ml)条件下37℃孵育60min，以平板接种法计算杀菌率，记录杀菌率。
4、ros产生水平检测
使用氧化还原敏感的荧光探针dcfh-da测定ros的生成。按照1:1000用无血清培养液稀释dcfh-da，使终浓度为10μm。细胞收集后悬浮于稀释好的dcfh-da中，细胞浓度为1×106/ml，37℃细胞培养箱内孵育20min。每隔3-5min颠倒混匀一下，使探针和细胞充分接触。用无血清细胞培养液洗涤细胞三次，以充分除去未进入细胞内的dcfh-da。将thp-1与细菌在不同浓度胰岛素(0,5,50,100,200,500,1000ng/ml)存在条件下共孵育30min，收集细胞检测荧光强度差异(使用488nm激发波长，525nm发射波长)。
5、结果
1)胰岛素对巨噬细胞杀菌率的影响结果如表1所示，杀菌率随着胰岛素浓度的增加而增加，当胰岛素浓度为200ng/ml，杀菌率达到最高，之后，随着胰岛素浓度的增加，杀菌率逐渐降低。
表1胰岛素对巨噬细胞杀菌率的影响(
2)胰岛素随高糖条件下thp-1细胞ros含量的影响结果如表2所示，ros的含量随着胰岛素浓度的增加而增加，当胰岛素浓度为200ng/ml时，达到最大值。
表2胰岛素对高糖条件下tph-1细胞ros含量的影响
上述结果说明，胰岛素能够促进中性粒细胞的吞噬能力，从而进一步促进创口的修复。
实施例2筛选与骨整合相关的基因
1、细胞的培养
1)thp-1细胞的培养步骤同实施例1；
2)pma诱导thp-1细胞分化步骤同实施例1；
3)胰岛素处理巨噬细胞步骤同实施例1，采用胰岛素的浓度为200ng/ml。
2、rna的提取及质量分析
使用invitrogen的细胞rna提取试剂盒提取细胞总rna，具体操作参照说明书。
利用nanodrop2000对所提取的rna浓度和纯度进行检测，琼脂糖凝胶电泳检测rna完整性，agilent2100测定rin值。浓度≥200ng/μl，od260/280介于1.8～2.2之间。
3、去除rrna
使用ribo-zero试剂盒除去总rna中的核糖体rna。
4、构建cdna文库
利用利用illumina的truseqrnasampleprepkit进行cdna文库的构建，具体操作按说明书进行。
5、上机测序
illuminahiseqx-ten第二代高通量测序技术对mrna进行测序，具体操作按说明书进行。
6、高通量转录组测序数据分析
对测序结果进行生物信息学分析，用seqprep和sickle对reads的5’和3’段进行trim，trim掉质量<20的碱基，并且删掉n大于10％的reads，利用tophatv1.3.1进行rna-seq读段定位，通过cuffquant定量mrna的表达量并标准化输出，利用cuffdiff检测差异表达，当p值<0.05，|log2(fold_change)normalized|>1时，认为mrna显著差异表达。
7、结果
测序结果如图1所示，depdc4在胰岛素处理组中显著上调，log2(fold_change)约为14倍，p值为0.0297，差异具有统计学意义，提示depdc4的过表达有利于巨噬细胞有效的杀菌。
实施例3depdc4基因的过表达
1、细胞培养及分化步骤同实施例1
2、转染
1)转染前细胞的处理
转染前一天，6孔培养板上种3～5×105个细胞/孔，在无抗生素培养基中培养一天，于转染前换成无血清培养基。
2)基因过表达载体的构建
根据genebank中depdc4序列合成特异的pcr扩增引物，引物序列如下：
正向引物：5’-ccgggtaccgccaccatggtgccaggggagga-3’(seqidno.1)
反向引物：5’-cggctcgagctcaggtagacataagcttggaataag-3’(seqidno.2)
在5’端引物和3’端引物分别添加kpni和xhoi两个限制性酶切位点。以帕金森患者提取和反转录得到的cdna作为扩增模板，上述cdna序列经限制性内切酶kpni和xhoi双酶切后插入到经kpni和xhoi双酶切的真核细胞表达载体pcdna3.1中，连接获得的重组载体pcdna3.1-1用于后续实验。
将实验分为三组：对照组(巨噬细胞)、阴性对照组(转染pcdna3.1-nc)和实验组(转染pcdna3.1-1)。
3)转染
采用invitrogen公司的使用脂质体3000进行载体的转染，具体转染方法按照说明书的指示进行。pcdna3.1空载体和pcdna3.1-1的转染浓度均为0.5μg/ml。
3、rna的提取具体步骤同实施例2
4、逆转录
1)加入dntpmixture1μl，oligodtprimer1μl，总rna2μg，加rnasefreeddh2o使总体积至10μl，在pcr仪上进行变性、退火反应，65℃，5min，反应完成后置于4℃。
2)构建20μl反应体系，继续加入5×primerscriptbuffer4μl，rnaseinhibitor0.5μl，primescriptrtase0.5μl，rnasefreeddh2o5.0μl，在pcr仪上按下列条件进行反转录反应：42℃15min，95℃5min，反应完成之后，置于冰上。
5、qpcr检测depdc4基因的转录水平
1)引物的设计
根据genebank中depdc4基因和管家基因gapdh基因的编码序列设计qpcr扩增引物，由博迈德公司合成，具体引物序列如下：
depdc4基因：
正向引物为5’-gatggtattattcactctc-3’(seqidno.3)；
反向引物为5’-agatgtcattgctactta-3’(seqidno.4)。
gapdh基因：
正向引物为5’-aactctggtaaagtggatattg-3’(seqidno.5)；
反向引物为5’-ggtggaatcatattggaaca-3’(seqidno.6)。
2)pcr反应体系：正向引物和反向引物各1μl，sybrgreenpcrmastermix10μl，cdna1μl，ddh2o7μl。
3)pcr反应条件：95℃10min，(95℃10s，60℃30s，72℃15s)×40个循环，65℃～95℃，温度升高速度0.5℃/5s。在bio-radiq5荧光定量pcr仪上进行pcr反应，通过融解曲线分析和电泳确定目的条带，δδct法进行相对定量。
6、结果
结果如图1所示，与对照组相比，实验组中的depdc4显著上调，差异具有统计学意义(p<0.05)。
实施例4depdc4基因的过表达对巨噬细胞杀菌率的影响
1、细胞培养及分化步骤同实施例1
2、细胞分组
将实验分为三组：对照组(巨噬细胞组/空白组)、转染组(pcdna3.1-1)、阳性对照组(胰岛素组)，对照组与转染细胞组加入完全培养基，阳性对照组加入相同体积的胰岛素，胰岛素的终浓度为200ng/ml。
3、细胞吞噬功能检测步骤同实施例1
4、结果
结果如图2所示，与对照组相比，实验组的的细菌的存活率显著降低，且与胰岛素组无显著差异，提示depdc4在吞噬细胞的杀菌过程中起着重要的作用，其可用于糖尿病患者牙种植体创口的修复。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。
序列表
<110>中国人民解放军总医院
<120>分子靶标在牙种植体修复中的应用
<160>6
<170>siposequencelisting1.0
<210>1
<211>32
<212>dna
<213>人工序列(artificialsequence)
<400>1
ccgggtaccgccaccatggtgccaggggagga32
<210>2
<211>36
<212>dna
<213>人工序列(artificialsequence)
<400>2
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<210>3
<211>19
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<400>3
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