一种利巴韦林安瓿瓶及其生产工艺的制作方法

本发明涉及安瓿瓶生产工艺，特别是一种利巴韦林安瓿瓶及其生产工艺。

背景技术

安瓿瓶主要用作医用针剂的包装瓶，传统的安瓿瓶是由玻璃制成，密封性好，能很好的保证药品的稳定性，但在临床使用过程中不方便同时存在诸多安全隐患，在使用时需利用砂轮将瓶颈处划痕，再用手掰开，这样很容易伤到手，在开启的时候玻璃碎屑容易落入药液内造成污染。目前已出现塑料制作的安瓿瓶来替代传统的玻璃制安瓿瓶，塑料安瓿瓶既便于生产运输，又克服了诸多技术问题，方便了医护人员的使用。

目前国内几大厂家从先进国家引进了一些塑瓶水针安瓿生产线，使得塑瓶水针产品在我国得到一定应用。但在实际生产中，仍然还存在很多问题。归纳起来，有一下几点：

1.当前塑料安瓿瓶的瓶体强度有限，长期存放过程中因光照、温度变化，易导致瓶体变形、不抗老化，瓶体强度下降、很多时候医务人员就会感觉瓶体质地软软的，带来抽液用针等感觉不舒适的恶性体验。

甚至有的厂家的瓶体材料会溶出，长期储存利巴韦林药物会产生与瓶体存在严重相容性的问题。

2.由于现有国产材料与国外先进水平还具有一定差距，现在国内厂商均采用全进口材料生产，因此产品成本极高，导致企业利润非常微薄，企业会将瓶体做的很薄以降低成本，但会造成诸多质量问题，形成恶性循环。

3.当前塑料安瓿瓶在一次注塑中,如果对安瓿瓶的模胚型腔做相应加工,则会导致拖模困难,进而增加机械性创伤,透明度降低,劣化产品质量。

4.通常生产的安瓿瓶为连体结构，这样的结构也存在缺陷，一是瓶盖过大不方便开启；二是瓶体之间连接面积过大，不方便分离，并且站不稳，容易倒伏，倒伏后有少量药液流出；瓶与瓶之间连接太紧，不易掰开，边刺太多扎手；瓶口处为直角有死角，残留液体，存在吸不尽等实际应用问题。

5.现有的塑料安瓿生产中的灭菌环节不够全面，无法在线实现彻彻底底的无菌化生产。

6.现有瓶口小，对药物选择性强，由于很多针剂需要低温灌装，对温度敏感度高，而现有设备吹灌封温度还是过高，对淋巴韦林药液有负面作用。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术的不足，本发明提供了一种利巴韦林安瓿瓶及其生产工艺，用以解决上述安瓿瓶材料成本高、透明度降低、劣化产品质量，利巴韦林药物与瓶体存在相容问题，灭菌环节不够全面，瓶体之间连接面积过大，瓶与瓶之间连接太紧，不易掰开，边刺太多扎手等问题。

为了解决以上技术问题,本发明所采取的技术方案是：一种利巴韦林安瓿瓶，安瓿瓶为圆筒状或椭圆筒状，包括至少两支相邻连接的瓶体，所述瓶体顶部设有瓶盖，所述瓶盖通过第一连接部与瓶体底部连接，所述瓶盖顶部设有方形板，方形板与瓶盖连接处设有倒v型沟槽结构，所述瓶体侧部靠近瓶体与瓶盖连接的瓶颈处设有第二连接部；所述瓶体由外壳层、内附层、芯层复合而成，所述芯层位于外壳层、内附层之间，所述内附层主要由高熔体强度聚丙烯（hms-pp）20-30份挤出构成，所述芯层由丙烯—乙烯无规共聚物50-60份、脱氢松香酸皂类成核剂0.3-0.5份共混挤出构成，所述外壳层由聚丙烯70-80份、硬脂酸锌0.3-0.5份、抗氧剂（1010）0.3-0.5份、抗氧剂（168）0.3-0.5份、二苄叉山梨醇0.2-0.3份、水合铝酸碳酸镁0.5-0.6份、纳米二氧化硅0.3-0.5份、纳米二氧化钛0.3-0.5份共混挤出构成。

作为优选，所述内附层最薄，外壳层最厚，芯层厚度位于内附层与外壳层厚度之间。

作为优选，所述利巴韦林安瓿瓶由利巴韦林安瓿瓶专用生产系统生产，所述专用生产系统包括输送带，所述输送带与多热管温控预热箱连接,多热管温控预热箱通过输送带与吹灌封模具连接；

所述输送带上均匀等距设有若干固定夹座，固定夹座构成瓶坯工位，

所述固定夹座由左夹座和右夹座构成，所述左夹座顶部设有半圆瓶坑，左夹座内侧设有导杆，所述右夹座顶部设有半圆瓶坑，右夹座内侧设有导孔，所述导孔内设有压簧，导杆插入导孔内并压制在压簧上，所述左夹座和右夹座的侧部设有滑轮，所述滑轮限位在滑轨内；

所述多热管温控预热箱罩住输送带，多热管温控预热箱内的输送带两侧分别设有加热管矩阵，加热管矩阵上设有多行加热管；

所述吹灌封模具包括两行对应设置有至少一套模具组，每套模具组由左模和右模构成，所述左模和右模均设有上模、中模、下模，所述上模、中模、下模内侧表面设有热气喷孔，所述上模、中模、下模内均设有冷却水管，所述两行模具组之间的上部设有多个多功能灌装针，多功能灌装针设在主架上；所述多功能灌装针包括高温气管、进液管、冷却气管，所述高温气管、进液管、冷却气管同轴设置，其中进液管套置在冷却气管内，其下端超出冷却气管，底部具备喷液孔；其上端穿过冷却气管上端与输液阀连接，所述冷却气管套置在高温气管内，所述冷却气管进气端经过冷气阀与冷气主管连接，所述高温气管进气端经过热气阀与热气主管连接，所述进液管上端穿过冷却气管上端与输液阀连接，输液阀与进液主管连接，冷却气管下部的侧壁上设有多个喷气口。

作为优选，所述热气主管底部设有热气伞，热气伞具有夹层气腔构造，夹层气腔与高温气管连通，热气伞外表层设有与夹层气腔连通的热气喷孔，热气伞内表层覆盖有保温材料，以阻隔热气下散。

一种利巴韦林安瓿瓶生产工艺，包括以下步骤：

（1）瓶胚传输：将瓶胚依次插入输送带的固定夹座内，此时固定夹座对瓶胚底部的固定根进行夹合，然后送入多热管温控预热箱内；

（2）瓶胚软化：所述一级加热管位于瓶体下部,温度区间从131℃到141℃；二级加热管，三级加热管,四级加热管位于瓶体中间，温度区间从141℃到151℃；所述六级、七级加热管位于瓶体上部,其中六级、七级加热管温度区间为151℃到162℃，由于塑料属性为热塑性塑料，加热后的瓶胚高温后塑料变成软化状况；

（3）灌装与成型：多个瓶胚进入模具中，多功能灌装针下降，插入瓶体中，多功能灌装针下部的喷气口开始吹出5-30℃无菌空气,形成冷气幕，多功能灌装针的喷液孔向成型管坯中喷灌无菌药液；同时，多功能灌装针的热气喷孔向瓶上部吹热气，保持塑料软化状态，同时多功能灌装针对应瓶口的上模具、中模具、下模具吹出151-160℃的无菌空气，保证预制瓶体瓶颈部位温度不降低；

（4）多功能灌装针随无菌药液液面迅速上升并到达设定位置，多功能灌装针的进液管关闭，上升过程中，喷孔可以向瓶颈部吹温度更高的热气，保持瓶颈部塑料进一步软化状态，中模具和上模具迅速对瓶口部位进行闭合，将瓶坯头部封口密闭；由于设置多个多功能灌装针，可同时对多个瓶体加注利巴韦林药剂和热封作业；合模时，下模的切刀同时将固定根对切，使得固定根与瓶体保持切断并相连状态；

（5）开模：随着模具的开启，封口的瓶子从模具中出来后，最终从产品出口送出；

（6）检查：检验利巴韦林安瓿瓶的壁厚、密闭性、耐温度是否达标。

本发明采用三层结构，最大限度地减少了铝、镁及各种助剂的添加量。而且大部分材料可以采用普通原料，既可减少原料成本，也降低残渣指标量，完全符合医药级别。

本发明方形板上在开启瓶盖时，稍用力扭转方形板既可以开启瓶盖分离时更加方便快捷。而且由于相邻的安瓿瓶之间连接部位面积较小，加强片的设置方便将相邻两瓶体稳定分离，分离时更加省时省力，不必费很大力气撕开，方便医护人员的工作操作。

本发明具有生产效率高、节省资源、无菌环保等特点。利用设备生产的安瓿瓶与一般药瓶相比,具有强度高,承压性好,利于长期存放,瓶壁通透平整等特点。

由于瓶胚底部设有固定根，可以提供良好的定位能力，在灌装的同时固定根可以切掉，从而保证了瓶体质量稳定、厚度均匀，在灌装与成型中，经过保形-局部冷却-灌装-封口-开模，灌封一体，成瓶时间短，在密封的环境中避免了空气中微生物和微粒对药液的污染，可以让瓶内局部温度迅速下降至10℃，客服了传统模式的弊病。相比包括本公司201510818859.8在内的现有技术，可以真正实现在高温软化塑料下的利巴韦林低温、低成本灌装，保证了利巴韦林药物的稳定性，同时相对模合的方式更是提高了生产效率，降低了设备运行成本，降低了设备故障。所得联排安瓿瓶更是因为是合模后相融联接，强度刚好可以实现瓶体分离，方便医护人员的工作操作。

本发明技术先进，可以实现药品的全天候、全范围、低成本、少故障、无污染生产，可以保障药品绝对安全，同时生产的产品适应性强、使用方便，因此具有极大的市场价值和社会价值。

附图说明

图1是本发明的结构示意图；

图2是本发明的结构左视图；

图3是本发明a处局部放大图；

图4是是本发明输送带结构示意图；

图5是本发明固定夹座的结构示意图；

图6是本发明中多热管温控预热箱的结构示意图；

图7是图6的俯视图；

图8是本发明吹灌封模具合模前的结构示意图；

图9是本发明吹灌封模具合模前的剖面结构示意图；

图10是图9中b处的放大图；

图11是图9中c处的放大图；

图12是图9中d处的放大图；

图13是本发明吹灌封模具合模后的结构示意图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中的给出了本发明的首选实施例。但是本发明可以以不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反的，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。

实施例：如图1、2、3所示，一种利巴韦林安瓿瓶51，为圆筒状或椭圆筒状，所述瓶体52顶部设有瓶盖55，所述瓶盖55通过第一连接部57与瓶体52底部连接，所述瓶盖55顶部设有方形板59，方形板59与瓶盖55连接处设有倒v型沟槽结构，沟槽结构可以减小对瓶盖变形压力、并在需要医护人员有意开启瓶体时，提供一种合适的开启力度和变形程度，使得药瓶在合适、舒适的力度下自由开启，避免平时误操作导致瓶盖随意开启，减少药品暴露风险。方形板59上部设有矩形槽54，矩形槽54可根据生产的药品打上编号，合理利用了空间。

方形板59可以为正方形也可为长方形，所述瓶体52侧部靠近瓶盖55的瓶颈处设有瓶体加强部56，加强部56的侧部设有第二连接部53，第二连接部为易撕结构。

至少三支相邻连接的瓶体52可以构成安瓿瓶联排。

如图3所示，所述瓶体52由外壳层523、内附层521、芯层522复合而成，所述芯层522位于外壳层523、内附层521之间，所述内附层由高熔体强度聚丙烯（hms-pp）20-30份、硬脂酸钙0.05-0.08份、脱氢松香酸皂类成核剂0.05-0.08份挤出构成，所述芯层522由丙烯—乙烯无规共聚物50-60份、脱氢松香酸皂类成核剂0.3-0.5份、共混挤出构成，所述外壳层523由聚丙烯70-80份、硬脂酸锌0.3-0.5份、抗氧剂（1010）0.3-0.5份、抗氧剂（168）0.3-0.5份、二苄叉山梨醇0.2-0.3份、水合铝酸碳酸镁0.5-0.6份、纳米二氧化硅0.3-0.5份、纳米二氧化钛0.3-0.5份共混挤出构成。本发明三层结构，其中内附层最薄，外壳层最厚，芯层厚度位于内附层与外壳层厚度之间。

本发明特殊的材料和工艺又能保证与利巴韦林的相容性，让利巴韦林长期储存无毒副作用。其内附层强度高，组分简单，可直接与利巴韦林长期接触而不对药物产生影响。外壳层可以抗老化、抗紫外线、抗热、抗外力、增强瓶体牢固强度。芯层可以保证瓶体结构强度和透明度要求，既可以起连接内外层的作用，又可以稳定内附层，保证内附层不被破坏。由于内附层采用高熔体强度聚丙烯（hms-pp），材料较为纯净，并且可以做的很薄，与利巴韦林等药物在一起，不会发生瓶体材料析出、反应等相容性的问题。芯层采用丙烯—乙烯无规共聚物和脱氢松香酸皂类成核剂，与利巴韦林等药物在一起，不会发生瓶体材料析出、反应等相容性的问题。进一步起到第二层安全屏障以及隔离和结合作用，外壳层采用很多耐候、耐紫外线、增强材料组合制成，起到支撑、防护、强化瓶体的作用。

如图4所示，设备运行时，瓶胚装设于固定夹座17上，固定夹座对瓶胚底部的固定根进行夹合，然后送入多热管温控预热箱15内加热。

所述固定夹座由左夹座172和右夹座176构成，所述左夹座顶部设有半圆瓶坑173，左夹座内侧设有导杆175，所述右夹座顶部设有半圆瓶坑174，右夹座内侧设有导孔177，所述导孔177内设有压簧178，导杆175插入导孔177内并压制在压簧178上。

所述左夹座和右夹座17的侧部设有滑轮170，滑轮限位在滑轨120内。将瓶胚12依次插入输送带的固定夹座17内，此时滑轨120在多热管温控预热箱12前部变窄，对左夹座172和右夹座176产生挤压，左夹座172和右夹座176对瓶胚12底部的固定根121进行夹合，然后送入多热管温控预热箱12内。

所述输送带a侧部设有齿槽110，步进电机10的转轴上与输送带a同一平面位置设有联动齿轮11，联动齿轮11与齿槽110啮合。

如图5、6所示，所述输送带a与多热管温控预热箱15连接,多热管温控预热箱通过输送带a与吹灌封模具f连接。多热管温控预热箱15罩住输送带a，多热管温控预热箱15内的输送带a两侧分别设有加热管矩阵，加热管矩阵上设有多行加热管，多个加热管辐射的温度变化，成凹/凸曲线。加热管矩阵包括一级加热管24、二级加热管23、三级加热管22、四级加热管21、五级加热管20、六级加热管19、七级加热管18。

其中一级加热管位于瓶体下部,温度区间从131℃到141℃；二级加热管，三级加热管,四级加热管位于瓶体中间，温度区间从141℃到151℃；所述六级、七级加热管位于瓶体上部,其中六级、七级加热管温度区间为151℃到162℃。

所述的加热箱15由耐高温金属制成，箱内壁金属经过抛光处理,箱体下部与一号输送带a同一运行方向上的金属壁分开。所述的加热管使用导热性好的金属材料制成,管内装有电热丝，然后两端封灌入绝缘绝热材料，把电热丝封装固定在管中间，使它不与管壁接触。电热丝的两端分别与电源线相接。通电后，电流从电热丝中流过，电热丝便发热，通过对电热丝的长度进行筛选,增加或减少电阻来改变电热丝的温度,以此来控制加热管的辐射温度。

所述吹灌封模具f包括两行对应设置有至少一套模具组f1、f2，每套模具组由左模f10和右模f11构成，所述左模和右模均设有上模f100、中模f101、下模f102，所述上模f100、中模f101、下模f102内侧表面设有热气喷孔262，所述上模、中模、下模内均设有冷却水管241，所述两行模具组之间的上部设有多个多功能灌装针24，多功能灌装针24设在主架26上。

如图7、8、9、10、11、12、13所示，所述多功能灌装针包括高温气管252、进液管243、冷却气管241，所述高温气管、进液管、冷却气管同轴设置，其中进液管243套置在冷却气管241内，其下端超出冷却气管241，底部具备喷液孔2439，其上端穿过冷却气管上端与输液阀2430连接，输液阀2430与进液主管2431连接，所述冷却气管241套置在高温气管353内，所述冷却气管241进气端经过冷气阀2410与冷气主管2412连接，冷却气管下部的侧壁上设有多个喷气口2418。所述高温气管252进气端经过热气阀2520与热气主管2521连接。

如图9所示，热气主管底部设有热气伞27，热气伞27具有夹层气腔构造271，夹层气腔271与高温气管252连通，热气伞外表层设有与夹层气腔271连通的热气喷孔270，热气伞内表层覆盖有保温材料272，以阻隔热气下散。

其生产工艺为：

（1）瓶胚传输：将瓶胚依次插入输送带的固定夹座17内，瓶胚具有开口，底部具有固定根121，此时固定夹座17对瓶胚底部的固定根121进行夹合，然后送入多热管温控预热箱12内；

瓶胚软化：一级加热管位于瓶体下部,温度区间从131℃到141℃；二级加热管，三级加热管,四级加热管位于瓶体中间，温度区间从141℃到151℃；所述六级、七级加热管位于瓶体上部,其中六级、七级加热管温度区间为151℃到162℃，由于塑料属性为热塑性塑料，加热后的瓶胚高温后塑料变成保形并软化状况；

（7）灌装与成型：多个瓶胚进入模具中，多功能灌装针24下降，插入瓶体中，多功能灌装针24下部的喷气口2418开始吹出5-30℃无菌空气,形成冷气幕，多功能灌装针24的喷液孔2439向成型管坯中喷灌无菌药液；同时，多功能灌装针24的热气喷孔270向瓶上部吹热气，保持塑料软化状态，同时多功能灌装针24对应瓶口的上模具、中模、下模具吹出151-160℃的无菌空气，保证预制瓶体、瓶颈部位温度不降低；

（8）多功能灌装针随无菌药液液面迅速上升并到达设定位置，多功能灌装针的进液管243关闭，上升过程中，喷孔270可以向瓶颈部吹温度更高的热气，保持瓶颈部塑料进一步软化状态，中模具和上模具迅速对瓶口部位进行闭合，将瓶坯头部封口密闭；由于设置多个多功能灌装针24，可同时对多个瓶体加注利巴韦林药剂和热封作业；合模时，下模的切刀f1021同时将固定根121对切，使得固定根121与瓶体保持切断并相连状态。

（9）开模：随着模具的开启，封口的瓶子从模具中出来后，瓶体随输送带继续运行到产品出口，此时稍微用外力，瓶体掉落到检查线上，随后固定根随固定夹座17松开脱落；

（10）检查：检验利巴韦林安瓿瓶的壁厚、密闭性、耐温度是否达标。

试验例1：

根据《药品注册管理办法》和《化学药物稳定性研究技术指导原则》的相关要求，我们对自制样品进行了稳定性影响因素试验，包括高温，光照试验60+2℃条件下放置10天，分别于5天、10天取样检查；光照试验4500lx±500lx条件下放置10天，分别于5天、10天取样检查。

规格1ml：0.1g

中试产品加速试验结果

规格1ml：0.1g考察条件：40℃±2℃、rh25%±5%

中试产品长期试验结果

规格1ml：0.1g考察条件：25℃±2℃、rh40%±5%

按确定的处方工艺规格生产的小试样品，其检测结果均符合规定，说明处方工艺可行。根据试验数据可知，本产品经40℃10天放置后各检测指标无明显变化；经60℃10天放置后各检测指标无明显变化；经光照10天、高湿10天放置后各检测指标无明显变化。

实验例2：为了尽可能充分地考察包装材料中添加剂在不同酸碱及不同极性介质中的被提取的情况，采用了严于常规药品生产灭菌工艺条件的极端提取条件进行提取试验。

分别选择ph3.5缓冲液、ph8.0缓冲液及15%乙醇溶液为提取介质，取三批聚丙烯安瓿平整部位0.5cm*2cm作为供试品，放入容器内按6cm2/ml比例加入提取介质；聚丙烯粒料两批按0.2g/ml比例加入提取介质作为粒料供试品。其中提取介质为ph3.5缓冲液、ph8.0缓冲液的供试样品加盖置于高压蒸汽灭菌器中121℃保持1小时；提取介质为15%乙醇溶液的供试样品加盖置于恒温干燥箱中100℃保持1小时。各介质下样品平行制备两份，并同时制备空白。采用经方法学验证通过的检测方法，对各介质的提取溶液进行检查，考察抗氧剂1010、抗氧剂168、镁、铝元素在各提取介质中的提取情况。提取试验结果如下：

进行严于常规药品的提取试验结果表明：聚丙烯粒料（外壳原料）及聚丙烯安瓿在ph3.5缓冲液（121℃保持1小时）、ph8.0缓冲液（121℃保持1小时）及15%乙醇溶液（100℃保持1小时）三种不同提取介质中，本发明聚丙烯安瓿的效果非常明显。

本发明所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行的描述，并非对本发明构思和范围进行限定，在不脱离本发明涉及思想的前提下，本领域中工程技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内用，已经全部记载在权利要求书中。