本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种氨基己酸注射液及其制备方法。
背景技术：
：氨基己酸（也即6-氨基己酸）是抗纤维蛋白溶解药。纤维蛋白原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位特异性地与纤维蛋白结合，然后在激活物作用下变为纤溶酶，该酶能裂解纤维蛋白中精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，使血凝块溶解。氨基己酸能定性阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止其激活，从而抑制纤维蛋白溶解，高浓度（100mg/l）则直接抑制纤溶酶活力，达到止血效果。氨基己酸注射液适用于防治纤维蛋白溶解亢进引起的各种出血。然而，现有的氨基己酸注射液存在溶液颜色较深、有关物质（主要为己内酰胺和氨基己酸二聚体）含量偏高等不足。中国专利文献cn107115280a公开了一种氨基己酸注射液及其制备方法，该文献仅仅是利用二次除菌过滤降低可见异物，仍然没有解决溶液颜色较深、有关物质含量偏高的问题。技术实现要素：本发明的目的在于解决现有的氨基己酸注射液溶液颜色较深、有关物质含量偏高的问题，提供一种溶液颜色较浅、有关物质含量较低的氨基己酸注射液及其制备方法。实现本发明目的的技术方案是：一种氨基己酸注射液的制备方法，包括氨基己酸原料药处理阶段以及氨基己酸注射液配制阶段。上述氨基己酸原料药处理阶段是本发明解决上述技术问题的两个主要技术手段之一。这是因为申请人经过大量试验惊讶地发现：氨基己酸注射液的溶液颜色以及有关物质含量除了与配制工艺有关，还与采用的氨基己酸质量有关，而通过在注射液配制之前先对氨基己酸原料药进行本发明的特殊处理，能够明显改善氨基己酸注射液的溶液颜色以及降低有关物质含量。所述氨基己酸原料药处理是将氨基己酸原料药用纯化水溶解后经药用活性炭脱色处理，然后减压蒸馏析晶，再经乙醇重结晶后，真空干燥，得到氨基己酸精制品。上述用纯化水溶解的温度为60～70℃，优选为63～67℃。上述药用活性炭的用量为氨基己酸原料药重量的0.1%～0.5%，优选为0.2%。上述真空干燥的温度为45～55℃，优选为47～53℃。所述氨基己酸注射液配制具体步骤如下：①将一定量的注射用水加入到浓配罐中，煮沸后加入处方量的上述氨基己酸精制品并搅拌至完全溶解；所述一定量的注射用水为注射用水全量的50%～70%；②加入药用活性炭，加热煮沸25～35min，然后冷却至45～55℃，调节ph至6.5～7.0，回打，过滤，脱炭45min，滤入稀配罐中；③加注射用水至全量的85～95%，依次经0.45μm、0.22μm的过滤器回流25min，再调节ph至6.5～7.0，加注射用水至全量；④取样检测中间体含量和ph值，各项均符合规定后，再依次经0.45μm、0.22μm的终端过滤器进行精滤并输送至贮液罐；⑤按照处方规格灌封，121℃灭菌15min，即得氨基己酸注射液。本发明解决上述技术问题的另一重要技术手段就在于上述步骤②中调节ph时的温度选择，这是因为申请人经过大量试验惊讶地发现：在45～55℃的温度范围内调节ph能够明显改善氨基己酸注射液的溶液颜色以及降低有关物质含量。本发明具有的积极效果：本发明的方法一方面通过对氨基己酸原料药进行特殊处理，以降低原料药质量对注射液质量的影响，另一方面通过在注射液配制阶段控制调节ph的温度，最终能够明显改善注射液的溶液颜色，并降低有关物质含量。具体实施方式（实施例1）本实施例的氨基己酸注射液的制备方法具体步骤如下：s1：氨基己酸原料药处理阶段。s11：先向精制釜中加入纯化水，然后将氨基己酸原料药加入到精制釜中，搅拌加热至65±1℃，使氨基己酸原料药全部溶解。s12：待氨基己酸原料药全部溶解后，加入药用炭（原料药重量的0.2%），保温搅拌1h，趁热压滤，然后再将滤液经高分子聚乙烯滤棒过滤回打，待确认无漏炭现象后，将滤液通过0.65μm微孔滤膜压入结晶釜中。s13：搅拌下减压蒸馏，真空度≤-0.08mpa，温度≤70℃，直至有大量晶体析出。s14：将结晶釜冷却至50℃左右，然后通过0.65μm滤棒向结晶釜中加入3.2倍重量的乙醇，再冷却至20℃以下，抽滤，甩干。s15：将甩干后的氨基己酸经真空干燥（干燥温度为50±1℃，干燥时间为4h，真空度不低于-0.08mpa），冷却，出粉，粉碎，即得处理后的氨基己酸精制品。s2：氨基己酸注射液配制阶段。s21：在浓配罐中加入全量60%的注射用水，煮沸后加入处方量（2g/10ml）的上述氨基己酸精制品并搅拌至完全溶解。s22：加入药用活性炭，加热煮沸约30min，然后冷却至50±1℃，用稀盐酸调节ph至6.7，回打，过滤，脱炭45min，滤入稀配罐中。s23：加注射用水至全量的90%，依次经0.45μm、0.22μm过滤器回流25min，再用氢氧化钠调节ph至6.7，加注射用水至全量。s24：取样检测中间体含量和ph值，各项均符合规定后，再依次经0.45μm、0.22μm的终端过滤器进行精滤并输送至贮液罐；s25：按照处方规格灌封，121℃灭菌15min，即得氨基己酸注射液。本实施例制得的氨基己酸注射液为无色澄明液体，经检测，氨基己酸含量为99.8%；己内酰胺含量为0.005%，远远低于药典规定的0.15%；氨基己酸二聚体含量为0.009%。（实施例2～实施例3）各实施例的氨基己酸注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1实施例1实施例2实施例3步骤s11溶解温度65±1℃64±1℃66±1℃步骤s15干燥温度50±1℃48±1℃52±1℃步骤s22冷却温度50±1℃48±1℃52±1℃ph6.76.56.9性状无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体氨基己酸含量99.8%99.5%99.6%己内酰胺含量0.005%0.006%0.005%氨基己酸二聚体含量0.009%0.008%0.008%（对比例1～对比例4）各对比例的氨基己酸注射液的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。表2实施例1对比例1对比例2对比例3对比例4步骤s21中采用的氨基己酸精制品精制品精制品原料药原料药步骤s22中的冷却温度50±1℃25±1℃75±1℃50±1℃25±1℃性状无色澄明液体淡黄色液体浅黄色液体淡黄色液体黄棕色液体氨基己酸含量99.8%98.9%98.1%98.2%97.0%己内酰胺含量0.005%0.03%0.11%0.09%0.18%氨基己酸二聚体含量0.009%0.11%0.28%0.25%0.58%当前第1页12