本发明属于药学领域，主要涉及一种以磷脂-混溶剂-油为载体的局部麻醉药缓释递药系统与制备方法。发明背景疼痛是一种复杂的生理、心理活动，它包括两个成分，一是伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，一是个体对伤害性刺激的痛的反应，还伴有复杂的心理活动。国际疼痛研究会(iasp)对疼痛的定义：疼痛是一种不愉快的感觉和实际的、潜在的组织损伤，所引起的情感经历；或是对这一损伤所作的描述。疼痛属于一种不愉快的生理体验，它广泛出现于各种疾病的病程中。疼痛不仅给患者躯体带来不适，而且对精神、心理、体质等方面也会产生不同程度的影响，直接影响患者的生活和生存质量。罗哌卡因、布比卡因是目前临床局部麻醉的一线药物，其中枢神经系统及心血管系统毒性较低，在麻醉、术后镇痛等领域已得到越来越广泛的应用，其中局部麻醉作用总结如下：一手术麻醉1椎管内麻醉罗哌卡因硬膜外麻醉由于其更宽的治疗容许区间允许使用更高的剂量，从而保证了在减少局麻药中毒危险的前提下通过提高用药剂量来增强麻醉效果。camorcia等发现，1％的罗哌卡因运动神经阻滞的ed50为6.1mg(ci95％：5.1～7.1mg)，而当浓度为0.1％时则为9.1mg(ci95％：7.8～10.3mg)，低浓度时药量增加约50％。fettes等则发现，重比重罗哌卡因腰麻起效更快、阻滞更完善、阻滞后消退时间更短。2周围神经阻滞罗哌卡因臂丛阻滞的最低有效浓度为0.5％，最适浓度则为1％；增加注射容量(60ml，150mg)可以缩短运动阻滞的起效时间，casati等认为，0.75％的罗哌卡因最适合于坐骨神经与股神经联合阻滞。二疼痛控制大量随机、前瞻性研究证实,罗哌卡因用于产科麻醉和分娩镇痛效果确切,对运动神经阻滞轻，不影响产程及新生儿，是目前硬膜外产科麻醉与分娩镇痛较为理想的药物。罗哌卡因用于urp术后镇痛治疗，持续输注0.1％的罗哌卡因可得到满意的镇痛效果，并能减少阿片类药物的用量。将罗哌卡因复合吗啡胸段硬膜外自控镇痛用于治疗不稳定型心绞痛取得了良好的效果。近年来，在妇科分娩镇痛、妇科手术镇痛、儿科镇痛、老年患者镇痛等方面，为缓解患者术中、术后、癌症和神经系统疾病引起的各种疼痛，临床应用长效局部麻醉剂具有使用安全、效果确切、患者恢复快等特点，因此在临床上对于长效局部麻醉制剂的需求增长明显，值得推广。大豆油是从大豆中压榨提取出来的一种油，含有大量的亚油酸。玉米油是由玉米胚加工制得的植物油脂，主要由不饱和脂肪酸组成。其中亚油酸是人体必需的脂肪酸，是构成人体细胞的组成部分，具有重要的生理功能。幼儿缺乏亚油酸，皮肤变得干燥，鳞屑增厚，发育生长迟缓；老年人缺乏亚油酸，会引起白内障及心脑血管病变。中链甘油三酸酯是从椰子油中或者从棕榈油中提取出来的，它是饱和甘油三酸酯的混合物，主要的是辛酸(c8h16o2)和癸酸(c10h20o2)。橄榄油是由新鲜的油橄榄果实直接冷榨而成的，不经加热和化学处理。橄榄油富含丰富的单不饱和脂肪酸—油酸，还有维生素a、维生素b、维生素d、维生素e醋酸酯、维生素k及抗氧化物等。磷脂最早是由uauquelin于1812年从人脑中发现，golbley于1844年从蛋黄中分离出来，并于1850年按照希腊文iekithos(蛋黄)命名为lecithin(卵磷脂)。其主要成分是磷脂酰胆碱(pc)，纯化的蛋黄磷脂中磷脂酰胆碱(pc)的含量可达98％以上，将纯化蛋黄磷脂称为磷脂酰胆碱(pc)。已上市的前列地尔注射液中采用的是纯化的蛋黄磷脂，其磷脂酰胆碱的含量在98％以上。也有文献称卵磷脂是一种混合物，主要成分是磷脂酰胆碱(pc)，含量占80％左右，其他成分为溶血磷脂酰胆碱(l-hpc)，磷脂酰肌醇(pi)，磷脂酰丝氨酸(ps)，磷脂酰乙醇胺(pe)。磷脂酰乙醇胺又称脑磷脂。药学上，卵磷脂主要用作分散剂、乳化剂和稳定剂，还可以作为脂质体的材料，并包含在肌肉内(im)和静脉内(iv)注射剂、肠胃外营养制剂和局部产物中。卵磷脂还列在用于吸入剂、im和iv注射剂、口服胶囊、悬浮剂和片剂、直肠、局部和阴道制剂中的fda无活性成分指南中。对于弱碱性药物罗哌卡因、布比卡因，可以使用磷脂酰胆碱的含量高达95％～100％的磷脂，因为其几乎没有贡献负电荷的酸性磷脂，制备的空白药液表面负电荷较少，当加入带正电荷的弱碱性药物时，药液表面颗粒呈现较高的正电荷，药液的稳定性可以得到保证。文献报道，某些活性成分与磷脂在一定条件下复合，得到活性成分磷脂复合物，其活性较原化合物有明显的改善，有效地提高了活性成分在体内的吸收，显著地改善了其生物有效性，改变了释药特性，降低了毒副作用及用量。药物和磷脂形成磷脂复合物后，亲脂性明显增加，从而可提高生物利用度。磷脂中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向，氮原子有较强的失电子的倾向，因此，在一定条件下,可与一定结构的药物生成复合物。磷脂复合物是bombardelli发现一种新型载药系统，很多药物活性成分由于本身理化性质造成难吸收、生物利用度低等缺陷而限制其在临床上应用；而与磷脂形成复合物后则能表现出与母体药物不同药理活性。药物磷脂复合物的研究自20世纪80年代以来，逐渐引起重视，其研究应用日益广泛深入。包括中药活性成分磷脂复合物、金属离子磷脂复合物、蛋白质多肽类药物磷脂复合物以及非甾体抗炎药物磷脂复合物等。其中非甾体抗炎药一般都有不同程度的胃肠道刺激作用，形成的复合物可使这些药物的刺激作用明显减少，另外，非甾体抗炎药物大多是离子型药物，脂溶性较差，透皮吸收较困难，与磷脂形成复合物后其油水分配系数明显增大，从而改善了其对皮肤的渗透性。此外，药液中加入磷脂可以改变主药的释药行为，能够达到缓释的效果。两性小分子物质卵磷脂会对果胶基结肠定位给药系统产生影响，卵磷脂的加入改善了果胶锌凝胶球对吲哚美辛和酮洛芬的载药释药性能。这可能是卵磷脂疏水基团的引入提高了果胶的疏水性，降低了药物的释放速度，使药物更少的泄漏在释放介质中。由凝胶球到达结肠后，随着人体结肠中果胶酶对果胶的降解作用，将加快药物的释放[16]，从而达到结肠定位给药的目的。药物-磷脂复合物可以改变药物理化性质，以市售制剂羟基喜树碱(hcpt)羧酸盐溶液剂为参比，进行羟基喜树碱的磷脂复合物(hcpt-phytosome)注射剂的药代动力学试验，以3p87程序计算药代动力学参数。二者皆符合二室模型，参比制剂的t1/2，α为4.608min，t1/2，β为30.074min，auc为128.203μg·min·ml-1；hcpt磷脂复合物制剂的t1/2，α为1.208min，t1/2，β为45.548min，auc为104.337μg·min·ml-1。以统计矩方法对二者的药动学参数进行拟合，hcpt磷脂复合物的auc0→t为参比剂的87.1％；消除速率常数k为0.016，为参比剂的0.38倍；二者的mrt0→∞分别为17.064min与61.081min，hcpt-phytosome比参比剂的延长了3.58倍，形成的磷脂复合物使得hcpt在大鼠体内的滞留时间延长，制剂具有缓释动力学特征。中国专利201380036669“疏水的活性成分的储库制剂及其制备方法”和中国专利201380036700“局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法”中提到的缓释载体中含有蓖麻油，而蓖麻油在msds报道是低至中度危害的，对皮肤和眼睛有一定的刺激性和过敏作用。技术实现要素：本发明提供一种镇痛药物缓释递药系统，本发明选用的镇痛药物优选罗哌卡因或者布比卡因，所述缓释递药载体为磷脂-大豆油，其中大豆油的安全性较高，可避免蓖麻油的刺激性。其中磷脂为细胞膜组成成分，具有良好的生物相容性，可以有效保证药液的稳定性，使药效持续时间大幅度延长，给药间隔延长，给药次数较少，提高患者的顺应性。本发明的缓释递药系统，可以更加延长药物的释放时间，释药浓度更加平稳，局部组织刺激性更小，大幅降低局部麻醉药临床应用的不良反应风险，凸显出很好的临床开发前景，有助于患者的依从性，减少住院期和医院费用，临床可用于开放性伤口切面镇痛，局部炎性痛等。为此，本发明提供一种以磷脂-混溶剂-油为载体的局部麻醉药缓释制剂及其制备方法。本发明所述的局部麻醉药缓释制剂，包括：作为活性成分的局部麻醉药，作为缓释递药系统的磷脂-混溶剂-油的混合物，以及任选的还可包括抗氧化剂。其中，所述的局部麻醉药优选布比卡因或者罗哌卡因游离碱之一或者二者的混合物。其中，所述的磷脂选自天然磷脂、合成磷脂以及氢化磷脂等，如：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、蛋黄磷脂酰胆碱、多烯磷脂酰胆碱、甘油磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷酯、磷脂酰丝氨酸、二油酰基磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸、二硬酯酰基磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰甘油、鞘磷脂、磷脂酰肌醇中的一种、两种或两种以上混合物；优选蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂一种、两种或两种以上混合物；其中，所述的混溶剂选自：乙醇、苯甲醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯之一，二者或者二者以上与苯甲酸苄酯的混合物，较优选包括乙醇与苯甲酸苄酯的混合物，苯甲醇、乙醇与苯甲酸苄酯的混合物；其中，所述的油选自：大豆油、中链油、玉米油、橄榄油、葵花子油、茶油、结构油、油酸乙酯的至少一种、两种或两种以上混合物；其中，所述的抗氧化剂选自：维生素e醋酸酯、半胱氨酸、n-乙酰基-l-半胱氨酸、丁基羟基茴香醚、二丁羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、硫辛酸、茶多酚、l-抗坏血酸棕榈酸酯、谷胱甘肽的一种、两种或者两种以上的混合物，进一步优选维生素e醋酸酯、硫辛酸一种或两种混合物；其中，在磷脂-混溶剂-油的混合物中，磷脂含量不超过50％，混溶剂中苯甲酸苄酯的含量不小于10％，其余为油；本发明所述的缓释制剂由以下重量百分比的组分制备而成：局部麻醉药2-8％；缓释递药系统91-97％；抗氧化剂0.1-1％；优选的：局部麻醉药3-6％；缓释递药系统93-96％；抗氧化剂0.1-1％；其中，缓释递药系统各组分的重量百分比如下：磷脂10-50％；混溶剂10-50％；其余为油0-80％；优选的：磷脂10-30％；混溶剂15-45％；其余为油25-75％；本发明所述的缓释制剂，其中，具体组分可以是：1)局部麻醉药、乙醇、苯甲酸苄酯、磷脂、大豆油、硫辛酸；2)局部麻醉药、乙醇、苯甲酸苄酯、磷脂、中链油、维生素e醋酸酯；3)局部麻醉药、乙醇、苯甲酸苄酯、磷脂、橄榄油、硫辛酸；4)局部麻醉药、乙醇、苯甲酸苄酯、磷脂、玉米油、维生素e醋酸酯；5)局部麻醉药、乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、磷脂、橄榄油、硫辛酸；6)局部麻醉药、乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、磷脂、大豆油、维生素e醋酸酯；7)局部麻醉药、乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、磷脂、中链油、硫辛酸；8)局部麻醉药、乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、磷脂、玉米油、维生素e醋酸酯；其中，磷脂优选为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化豆磷脂、磷脂酰胆碱之一，二者或者二者以上的混合物；其中，磷脂比例不超过50％(50％指的是磷脂占总制剂的重量体积百分比g/ml)；其中，乙醇、苯甲酸苄酯、磷脂、油的比例关系如下：1：1：1：2或1：3：2：4；其中，乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、磷脂、油的比例关系如下：1：1：2：2：4；本发明进一步提供本发明所述的缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：a药液制备：精密称取一定量的局部麻醉药溶解于一定体积的混溶剂中，超声或搅拌至药物完全溶解，然后添加处方量抗氧化剂与磷脂，超声或搅拌至磷脂完全溶解，最后添加处方量油，超声或搅拌混匀制备出所需药液；b无菌分装：在无菌条件下，将制备好的药液过膜除去杂质、除菌，分装；本发明的主要优势可总结如下：1、本发明的磷脂-混溶剂-油的释药载体中的溶剂选用苯甲酸苄酯，其与乙醇、苯甲醇混溶，可使磷脂-油溶解成均一溶液，其中，苯甲酸苄酯不可缺，具有独特性；2、本发明的磷脂-混溶剂-油的释药载体中的磷脂主要成分为磷脂酰胆碱，含量高达95％～100％，其几乎没有贡献负电荷的酸性磷脂，加入的带正电荷的弱碱性药罗哌卡因或布比卡因，药液表面呈现较高的正电荷，有效保证了药液的稳定性；3、本发明中的磷脂-混溶剂-油的油选用了安全性较高的大豆油，不包含蓖麻油，避免了皮肤刺激性和过敏性，安全性大幅提高；4、本发明以磷脂-混溶剂-油为缓释载体，药效持续时间大幅度延长，至少为48h以上，给药次数减少，有效改善临床使用患者的顺应性；5、本发明中的磷脂，为生命基础物质，是细胞膜的主要组成成分，具有良好的生物相容性，磷脂的加入可以减少油相的用量，提高了局部的组织相容性，降低了局部麻醉药临床应用的不良反应风险；6、本发明中有抗氧化剂，可以稳定油脂，同时对罗哌卡因的氧化杂质有一定的抑制作用；7、本发明主要采取切口部位直接使用的方法，从而避免了临床患者不便口服药物镇痛的困扰，同时也克服了口服制剂起效慢的缺点；8、本发明制剂为油性缓控释制剂，制备工艺简单可控，大幅降低生产成本；9、本发明制剂为油性缓控释制剂，载药容器为可以是西林瓶、也可以是预灌封注射器；10、本发明制剂给药时可采用单点给药或多点注射，单次给药体积可控制较小，符合目前油性制剂肌肉注射对给药体积的要求，刺激性、致敏性均较小，便于实现产业化。以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果。试验例1磷脂的溶解性试验精密称取磷脂(蛋黄卵磷脂pc-98t)，分别加入苯甲醇、乙醇、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯各5ml，观察溶解情况，若溶解完全，则继续添加磷脂至饱和状态，初步确定磷脂在不同溶剂中的溶解度。如下表1所示。表1磷脂的溶解度试验结果实验结果显示：常温25℃，磷脂在乙醇、苯甲醇中的溶解度均超过800mg/ml，溶解性均较好，在乳酸乙酯、苯甲酸苄酯的溶解度次之；因此，药物溶媒可以选取乙醇、苯甲醇，其次也可选取乳酸乙酯、苯甲酸苄酯，其中，在乙醇中的溶解度最好。试验例2油的溶解性试验按处方量精密称取大豆油，分别加入苯甲醇、乙醇、乳酸乙酯、苯甲酸苄酯，观察其溶解情况，并将这几种溶剂中的两种或三种按照1:1混合，考察油在其中的溶解情况。如下表2所示。表2大豆油的溶解试验结果溶剂名称溶解情况苯甲醇溶解，溶液澄清乙醇不完全溶解，溶液略浑浊乳酸乙酯不溶，溶液浑浊苯甲酸苄酯溶解，溶液澄清苯甲醇/乙醇不完全溶解，溶液略浑浊苯甲醇/苯甲酸苄酯溶解，溶液澄清苯甲醇/乳酸乙酯不溶，溶液浑浊乙醇/乳酸乙酯不溶，溶液浑浊乙醇/苯甲酸苄酯溶解，溶液澄清苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯溶解，溶液澄清实验结果显示：常温25℃，大豆油在苯甲醇、苯甲酸苄酯中的溶解度最好，在乙醇中的溶解性次之；在苯甲醇/苯甲酸苄酯、苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯、乙醇/苯甲酸苄酯混溶剂中的溶解度较好。结合试验例1中的结论，磷脂在乙醇溶剂中可较好溶解。因此推测出最优的混溶剂为乙醇/苯甲酸苄酯、苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯，但需通过下面试验进一步验证。试验例3空白载药体系的互溶性试验将乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯作为药物溶媒，加入磷脂溶解后分别与大豆油、橄榄油、玉米油、中链油进行混溶，再加入稳定剂，观察相互混溶情况。试验的空白载药体系包括以下：乙醇/苯甲醇/大豆油/蛋黄卵磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲醇/橄榄油/大豆卵磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲醇/玉米油/磷脂酰胆碱/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲醇/中链油/氢化豆磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/苯甲酸苄酯/大豆油/蛋黄卵磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/苯甲酸苄酯/橄榄油/大豆卵磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/苯甲酸苄酯/玉米油/磷脂酰胆碱/维生素e醋酸酯苯甲醇/苯甲酸苄酯/中链油/氢化豆磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油/蛋黄卵磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/橄榄油/大豆卵磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/玉米油/磷脂酰胆碱/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/中链油/氢化豆磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油/蛋黄卵磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/橄榄油/大豆卵磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/玉米油/磷脂酰胆碱/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/中链油/氢化豆磷脂/维生素e醋酸酯具有较好互溶性的空白载药体系为：乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油/蛋黄卵磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/橄榄油/大豆卵磷脂/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/玉米油/磷脂酰胆碱/维生素e醋酸酯乙醇/苯甲酸苄酯/中链油/氢化豆磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/大豆油/蛋黄卵磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/橄榄油/大豆卵磷脂/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/玉米油/磷脂酰胆碱/维生素e醋酸酯苯甲醇/乙醇/苯甲酸苄酯/中链油/氢化豆磷脂/维生素e醋酸酯实验结果提示：空白载药体系中含有苯甲酸苄酯具有好的互溶性，其中乙醇/苯甲醇/苯甲酸苄酯、乙醇/苯甲酸苄酯的混溶剂的空白体系与大豆油和磷脂混合可较好互溶，与之前试验结论一致。试验例4罗哌卡因游离碱、布比卡因游离碱在载药体系中的溶解性试验分别精密称取罗哌卡因游离碱，布比卡因游离碱适量，分别加入乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯、中链油、大豆油、玉米油、橄榄油等各5ml，观察溶解情况，若溶解完全，则继续添加药物至饱和状态，初步确定药物在不同溶剂中的溶解度范围，如表3所示。表3罗哌卡因游离碱、布比卡因游离碱在载药体系中的溶解性试验溶媒名称罗哌卡因游离碱(mg/ml)布比卡因游离碱(mg/ml)乙醇162134苯甲醇226210苯甲酸苄酯7288中链油10.89.6大豆油9.710.8玉米油1011.2橄榄油9.59.9实验结果显示：常温25℃，罗哌卡因游离碱在乙醇、苯甲醇中的溶解度均超过160mg/ml，溶解性较好，在苯甲酸苄酯的溶解度次之；溶媒可以选取乙醇、苯甲醇、苯甲酸苄酯三种。布比卡因游离碱在乙醇、苯甲醇的溶解度均超过120mg/ml，溶解性较好，在苯甲酸苄酯的溶解度次之。试验例5药物制剂稳定性试验在试验例1、试验例2、试验例3和试验例4经验的基础上，加上制剂中其他的组分，2～8℃放置48小时观察其溶解性能。结果如表4所示。表4药物制剂稳定性试验结果实验结果显示：罗哌卡因和布比卡因在优选的释药载体体系-乙醇/甲醇/苯甲酸苄酯、乙醇/苯甲酸苄酯的混溶剂与大豆油、橄榄油、中链油任一油相混合均较稳定，在2～8℃放置48h后均无药物析出，具有较好的溶解性。试验例6不同组方的罗哌卡因缓释制剂感觉神经阻滞试验(热板法)动物的选择通过热板法对体重230～250g，健康的雌性wister大鼠进行实验前筛选。将热板升温至(56±1)℃，将大鼠的其中一只后足置于其上，其另外一只后足则处于实验室室温条件中，观察并记录其受试足缩回的时间。随后以同样方法测定大鼠的另外一只后足。每只后足交替测定，间隔5分钟，各测定三次取平均值，记为基础痛阈值。如缩足时间测定结果超过5.0秒，则该大鼠基础痛阈值不符合要求，应予以剔除。分组与给药取54只大鼠进行试验，本实验共分为9组，各组分别为生理盐水组、罗哌卡因注射液组、罗哌卡因缓释制剂-1组、罗哌卡因缓释制剂-2组、罗哌卡因缓释制剂-3组、罗哌卡因缓释制剂-4组、罗哌卡因缓释制剂-5组、罗哌卡因缓释制剂-6组、罗哌卡因缓释制剂-7组(具体组方与规格见表5)，各组分别在大鼠右坐骨神经干周围注入相应药物，各组给药量均为10mg/kg。表5不同罗哌卡因缓释制剂处方方法与评价局麻药对于大鼠坐骨神经具有明显的阻滞作用，考察各组大鼠给药后感觉阻滞变化情况，并进行全面的比较与评价。为避免出现实验动物机体损伤，如热板实验中大鼠超过15s仍未出现缩足现象，应使其离开热板，并将实验结果记为15s。统计学方法用spss10.0软件进行统计分析，χ2检验及组间t检验，p＜0.05为有统计学意义，p＜0.01表示具有显著统计学意义。感觉神经阻滞的结果评价实验结果如表6，罗哌卡因缓释制剂的局部麻醉实验考察中，感觉神经阻滞表现出明显的缓释效果。不同组方的罗哌卡因缓释制剂均有一定的持续性镇痛作用，部分制剂可持续48小时甚至72小时以上，罗哌卡因缓释制剂组与罗哌卡因注射液组比较，具有显著差异。在临床镇痛治疗中，某些情况下需要通过局麻药的感觉阻滞作用减轻疼痛，同时又不希望影响患者的正常运动功能，可通过对此缓释产品的进一步研究满足此类治疗要求。表6不同组方罗哌卡因缓释制剂大鼠肌注运动神经阻滞时间统计(n＝6)试验例7不同组方罗哌卡因缓释制剂对猪伤口愈合的影响实验分组与给药剂量：巴马小型猪，12-25kg，雄性，54只左右，适应性饲养2-3天后，依照体重筛选并分为9组，每组为6只，各组分别为对照组、罗哌卡因注射液组、罗哌卡因制剂-1组、罗哌卡因制剂-2组、罗哌卡因制剂-3组、罗哌卡因制剂-4组、罗哌卡因制剂-5组、罗哌卡因制剂-6组、罗哌卡因制剂-7组，给药量为0.5ml/只。基本实验方案过程：试验动物在进行筛选和依照体重分组后，各实验组巴马小型猪先进行背部脱毛，次日手术建立2cm*1cm巴马小型猪背部全层缺损创面模型并计为d0，拍照记录。随机分组，按组给药，给药方式为创口附近多点肌肉注射。观测指标：分别在给药后d1，d3，d7，d14，d21不同时间点观测各组巴马小型猪情况，并依照创面愈合面积与恢复情况进行评分。表7不同处方罗哌卡因制剂对巴马小型猪伤口愈合情况评分(n＝6)分组d1d3d7d14d21对照组-18.36％50.24％85.65％97.58％罗哌卡因注射液组-20.15％54.21％84.53％97.64％罗哌卡因缓释制剂-1组-19.65％51.68％83.67％98.55％罗哌卡因缓释制剂-2组-19.52％53.23％82.94％99.01％罗哌卡因缓释制剂-3组-22.35％52.10％83.28％97.34％罗哌卡因缓释制剂-4组-20.89％50.13％83.67％96.95％罗哌卡因缓释制剂-5组-19.35％49.85％86.95％97.38％罗哌卡因缓释制剂-6组-18.95％48.57％87.56％98.65％罗哌卡因缓释制剂-7组-18.06％48.95％88.65％99.32％结果评价：对于不同组别、不同观测点巴马小型猪创面愈合情况进行对比性评价，结果表明，不同组方罗哌卡因缓释制剂组方对巴马小型猪伤口愈合无明显影响。试验例8肌肉刺激性试验试验前1周，观察家兔的精神状态、食欲、体温等是否正常。采用家兔股四头肌注法，取健康9只家兔平均分成3组，每组3只，雌雄兼有，体重2～2.5kg，分别在第1组家兔左侧后肢股四头肌处注射罗哌卡因缓释制剂-6组的注射液1ml，第2组家兔左侧后肢股四头肌处注射罗哌卡因缓释制剂-7组的注射液1ml，第3组家兔左侧后肢股四头肌处注射灭菌生理盐水1ml。在给药后2、7和15d分别取每组家兔各1只处死，解剖取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的组织变化，如充血、红肿、变性、坏死等。量取病变直径，按照肌肉组织刺激反应的评定标准进行评定。另外取两侧注射部位肌肉组织，常规处理后，作病理组织学检查。结果评定标准见表8。当家兔的平均反应分值在2级以下，可判定为符合规定，该产品可用作肌肉注射，平均反应分值大于2级，可判定为不符合规定，该产品不可用作肌肉注射。表8肌肉组织反应分级反应级数刺激反应0级(-)注射部位的肌肉组织与对照部位肌肉组织相比无任何差异1级(+)注射部位的肌肉组织有充血，直径在0.5cm以下2级(++)注射部位的肌肉组织红肿、充血，直径在1cm左右3级(+++)注射部位的肌肉组织红肿、充血、发紫、光泽消失，可见坏死灶4级(++++)注射部位的肌肉组织红肿、充血、发紫、光泽消失，坏死范围直径达0.5cm5级(+++++)注射部位的肌肉组织的各项反应更严重，有大片坏死试验结果采用家兔股四头肌注法，在给药后2、7和15d，眼观无肿胀，触摸注射部位无硬结。剖检后取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数(见表8)，平均分级为1级，小于2级，生理盐水对照组为0级，给家兔股四头肌注射灭菌生理盐水，肌肉组织与正常肌肉组织相同；注射罗哌卡因缓释制剂-6组注射液2、7和15d后注射部位未出现肌肉组织红肿、充血等刺激性反应，家兔精神状态表现良好。注射罗哌卡因缓释制剂-7组的注射液2、7和15d后注射部位出现了肌肉组织红肿、充血等刺激性反应，家兔精神状态表现不是很良好。显微镜下观察肌纤维组织横纹清晰、结构完整，无变性、坏死和炎性反应，与生理盐水对照组比较未见明显的病理变化。罗哌卡因缓释注射液中加入磷脂后能有效减少注射时的刺激性。表9注射液对家兔股四头肌试验结果附图说明图1，创面和给药区域具体实施方式通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为对于本发明的限制。实施例1处方：制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲醇，投入0.01g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pc-98t，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例2处方：制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲醇，投入0.8g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pc-98t，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例3处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投0.3g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pc-98t，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例4处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.6g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的大豆卵磷脂s100，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例5处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.3g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pl-100m，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例6处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.4g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的硫辛酸，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的大豆卵磷脂s100，超声，使其充分溶解；再将中链油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例7处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.3g罗哌卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的硫辛酸，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pl-100m，超声，使其充分溶解；再将橄榄油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例8处方：制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲醇，投入0.01g布比卡因，搅拌，使其充分溶解，加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pc-98t，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例9处方：制备工艺：取处方量的乙醇、苯甲醇，投入0.9g布比卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pc-98t，超声，使其充分溶解；再将中链油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例10处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.6g布比卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pc-98t，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例11处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.4g布比卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的维生素e醋酸酯，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的大豆卵磷脂s100，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例12处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.3g布比卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的硫辛酸，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的蛋黄卵磷脂pl-100m，超声，使其充分溶解；再将大豆油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。实施例13处方：制备工艺：取处方量的乙醇，投入0.4g布比卡因，搅拌，使其充分溶解，再加入处方量的苯甲酸苄酯，混匀，得到药物溶液；再加入处方量的硫辛酸，搅拌，使其充分溶解；再加入处方量的大豆卵磷脂s100，超声，使其充分溶解；再将橄榄油缓慢加到药物溶液中至10ml，超声混匀；膜过滤除杂，除菌，分装至西林瓶，密封，灯检合格后，包装。[1]黎笔熙.《罗哌卡因的基础研究与临床应用进展》[j].华南国防医学杂志.2009,23(2):81-84.[2]fettespdw,hockingg,petersonmk,etal.comparisonofplainandhyperbaricsolutioinsofropivacaineforspinalanaesthesia[j].brjanaesth,2005,94(1):107-111.[3]郭旭,米卫东.腋动脉上下入路行臂丛神经阻滞临床效果的比较[j].华南国防医学杂志,2006,20(3):7-8.[4]krennh,deusche,baloghb,etal.increasingtheinjectionvolumebydilutionimprovestheonsetofmotorblockade,butnotsen-soryblockadeofropivacaineforbrachialplexusblock[j].eurjan-aesthesiol,2003,20(1):21-25.[5]casatia,fanellig,beccariap,etal.theeffectsofthesingleormultipleinjectiontechniqueontheonsettimeoffemoralnerveblockswith0.75％ropivacaine[j].anesthanalg,2000,91(1):181-184.[6]gottschalka,freitagm,tanks,etal.qualityofpostoperativepainusinganintraoperativelyplacedepiduralcatheteraftermajorlumbarspinalsurgery[j].anesthesiology,2004,101(1):175-180.[7]牛宣耀,乔君丽.罗哌卡因和吗啡胸段病人自控硬膜外镇痛治疗不稳定型心绞痛的临床观察[j].中国疼痛医学杂志,2001,7(4):203-206.[8]bombardellie,ghionem.useofbilobalideandderivativesthereoffortreatinganinfectioninanindividualandpharmaceuticalcompositionsadaptedforsuchuse[p].europe0556051.1993-08-18.[9]bombardellie,mustichg.preparationofbilobalidecompleseswithphospholipidsandformationcontainingthem[p].europe0441729,1991-08-14.[10]bombardellie,patrig,pozzir.complexesofsaponinsandtheiraglyconswithphospholipidsandpharmaceuticalandcosmeticcompositionscontainingthem[p].us,5166139.1992-11-24.[11]王伟,陈新梅,孙卫东.天然活性成份-磷脂复合物的研究进展[j].新疆中医药,2005,23(2):69-71.[12]翟光喜,娄红祥,邹立家,毕殿洲.药物磷脂复合物的研究进展[j].新疆中医药,2001,36(12):800-803.[13]李立,磷脂药物复合物[j].粮食与油脂,2011,8:1-3.[14]武文洁,李维爽,赵远航,等.卵磷脂/果胶锌复合凝胶球的制备及性能[j].复合材料学报,2013,30(4):142-147.[15]赵远航.卵磷脂/果胶钙凝胶球的制备及性能研究[j].中国新药杂志,2015,24(6):713-720.[16]wongtw,colombog,sonvicof.pectinmatrixasoraldrugdeliveryvehicleforcoloncancertreatment[j].aapspharmscitech,2011,12(1):201-214.[17]贺小玲.羟基喜树碱磷脂复合物及其静脉注射剂的制备与研究[d].沈阳：沈阳药科大学,2009:1-7.[18]蓖麻油安全技术说明书,蓖麻油msds.当前第1页12