本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种磷酸瑞卡帕布软胶囊及其制备方法。
背景技术：
卵巢癌在女性恶性肿瘤中的发病率居于第6位。据调查，2012年全球新增诊断病例约23.9万。卵巢癌虽不及乳腺癌高发，但目前其死亡率却位居妇科恶性肿瘤首位。由于卵巢癌发病隐匿，缺乏明显的早期症状和成熟的诊断方法，超过70％的患者确诊时已达晚期，且约70％的患者在两年内复发，卵巢癌患者中存在的这“两个70％”使得其临床治疗工作一直面临着艰巨的挑战，五年存活率通常不足30％。磷酸瑞卡帕布是治疗卵巢癌的药物，现获得突破性疗法，其现在处于二期临床，它是一种多聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂，可选择性结合parp1并抑制parp1介导的dna修复，从而增强dna链断裂的积累和促进基因组不稳定性和凋亡，这可增强dna损伤剂的细胞毒性和逆转肿瘤细胞对化疗和放射性的抗性，最终可用于单药治疗具有brca基因突变且接受过两种及以上化疗方案治疗的晚期卵巢癌患者。目前，磷酸瑞卡帕布片存在稳定性差，易吸潮变质，储存过程有关物质增量较大；而制成软胶囊也存在胶囊壳易于失去水分使得变硬破裂，内容物ph变化较大，有关物质增量较大，货架期短等技术问题亟需解决。技术实现要素：本发明的第一个目的在于提供一种磷酸瑞卡帕布软胶囊。本发明的第二个目的在于提供一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法。一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，其中所述胶皮包括明胶、甘油、纯化水、防腐剂、着色剂；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布、聚乙二醇200、抗氧剂等。进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，所述防腐剂可以为苯甲酸钠、山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯乙脂、羟苯丙酯中的一种或多种；所述着色剂是二氧化钛、姜黄素、炭黑、氧化铁中的一种；所述抗氧剂是甲硫氨酸、硫代硫酸钠、维生素c、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、依地酸二钠中的一种或多种。进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，所述防腐剂优选为羟苯甲酯和羟苯丙酯组成的复合防腐剂；所述着色剂优选为姜黄素；所述抗氧剂优选为硫代硫酸钠和依地酸二钠组成。进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，所述胶皮包括明胶55～75重量份、甘油20～30重量份、纯化水50～70重量份、羟苯甲酯0.5～1.3重量份、羟苯丙酯0.1～0.5重量份、姜黄素0.6～1.3重量份；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布3～12重量份、聚乙二醇20080～120重量份、硫代硫酸钠8～15重量份、依地酸二钠5～10重量份。进一步，一种磷酸瑞卡帕布软胶囊，其特征在于，它是包括胶皮和包裹于胶皮内的内容物，所述胶皮包括明胶60～65重量份、甘油25～28重量份、纯化水55～60重量份、羟苯甲酯0.8～1.1重量份、羟苯丙酯0.2～0.4重量份、姜黄素0.9～1.2重量份；所述内容物包括磷酸瑞卡帕布6～9重量份、聚乙二醇20090～95重量份、硫代硫酸钠10～12重量份、依地酸二钠6～8重量份。一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：1.胶皮的制备：(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80～100目筛，收集细粉，备用；(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至60～65℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为40～60r/min；(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速40～60r/min，搅拌20～30min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.05～0.08mpa，真空时间为30～40min，然后关闭真空，即得胶液，待用；2.内容物的制备:(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至40～45℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速20～30r/min，搅拌3～5min，使溶解，然后用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节溶液ph为7.0～7.5，即完成内容物的配制；3.压丸取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度18～20℃，胶盒温度60～65℃，喷体温度40～42℃，调节装量差异，使得内容物重量为100～110mg，压制成丸，即得。本发明具有如下的有益效果：发明人通过特定的原辅料用量配比，特定种类和用量的抗氧剂，特定种类和用量的防腐剂以及特定种类和用量的囊壳组成材料，再配合特定的制备方法，可使得上述磷酸瑞卡帕布软胶囊起效快，生物利用度高，所制成的磷酸瑞卡帕布软胶囊成品稳定性好，储存过程胶囊壳不会失去水分而使得胶囊壳变硬破裂，内容物ph变化小，放置24个月ph无明显变化，长期放置过程产品有关物质增量较小，仅增加了0.09％，产品货架期长，可长达24个月以上，制备方法简单可行，值得市场推广应用。具体实施方式实施例1一种磷酸瑞卡帕布软胶囊：一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：1.胶皮的制备：(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛，收集细粉，备用；(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至62℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为50r/min；(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速50r/min，搅拌25min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.06mpa，真空时间为35min，然后关闭真空，即得胶液，待用；2.内容物的制备:(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至42℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速25r/min，搅拌4min，使溶解，然后用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节溶液ph为7.2，即完成内容物的配制；3.压丸取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度19℃，胶盒温度63℃，喷体温度41℃，调节装量差异，使得内容物重量为105mg，压制成丸，即得。实验一：实施例1制得的样品稳定性实验参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验，将样品放置在25±2℃，rh60％±10％和40±2℃，rh75％±5％条件下进行长期试验和加速试验，分别于不同时间点取样进行各项指标检查，其具体试验结果见下表。长期试验(25±2℃，rh60％±10％)稳定性记录如表1所示：表1长期试验结果备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。加速试验(40±2℃，rh75％±5％)稳定性记录如表2所示：表2加速试验结果备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。4.稳定性实验结论：长期试验表明：本品长期试验24个月性状、崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、ph、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月增量仅0.09％，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。长期试验仍在继续考察过程中；加速试验表明：本品加速试验6个月崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、ph、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定，并且加速6个月增量仅0.1％，增量较小，故本品加速试验6个月质量稳定，结合长期试验结果初步确定本品的货架期至少2年。实验二：抗氧剂对比研究取实施例1制得的产品，暴露于空气中，分别于10天、20天、30天取样检测有关物质，同时以实施例1的配方及制备，以缺少硫代硫酸钠的产品为对比实施例1，以缺少依地酸二钠的产品为对比实施例2，以同时缺少硫代硫酸钠和依地酸二钠的产品为对比实施例3，具体配方如下：备注：“--”代表未添加实验结果见表3：表3实施例与对比实施例不同时间下有关物质对比考察结果时间(天)实施例1对比实施例1对比实施例2对比实施例300.13％0.15％0.16％0.18％100.14％0.18％0.21％0.27％200.15％0.22％0.29％0.41％300.15％0.28％0.37％0.59％由上对比实验可知，以硫代硫酸钠配合依地酸二钠作为复合抗氧剂，可显著增加磷酸瑞卡帕布软胶囊的稳定性，杂质增量较小。实施例2一种磷酸瑞卡帕布软胶囊：一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：1.胶皮的制备：(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过80目筛，收集细粉，备用；(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至60℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为40r/min；(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速40r/min，搅拌20min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.05mpa，真空时间为30min，然后关闭真空，即得胶液，待用；2.内容物的制备:(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至40℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速20r/min，搅拌3min，使溶解，然后用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节溶液ph为7.0，即完成内容物的配制；3.压丸取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度18℃，胶盒温度60℃，喷体温度40℃，调节装量差异，使得内容物重量为100mg，压制成丸，即得。实验一：实施例2制得样品稳定性实验参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验，将样品放置在25±2℃，rh60％±10％和40±2℃，rh75％±5％条件下进行长期试验和加速试验，分别于不同时间点取样进行各项指标检查，其具体试验结果见下表。长期试验(25±2℃，rh60％±10％)稳定性记录如表4所示：表4长期试验结果备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。加速试验(40±2℃，rh75％±5％)稳定性记录如表5所示：表5加速试验结果备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。4.稳定性实验结论：长期试验表明：本品长期试验24个月性状、崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、ph、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月增量仅0.09％，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。长期试验仍在继续考察过程中；加速试验表明：本品加速试验6个月崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、ph、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定，并且加速6个月增量仅0.09％，增量较小，故本品加速试验6个月质量稳定，结合长期试验结果初步确定本品的货架期至少2年。实验二：抗氧剂对比研究取实施例2制得的产品，暴露于空气中，分别于10天、20天、30天取样检测有关物质，同时以实施例2的配方及制备方法，以缺少硫代硫酸钠的产品为对比实施例4，以缺少依地酸二钠的产品为对比实施例5，以同时缺少硫代硫酸钠和依地酸二钠的产品为对比实施例6，具体配方如下：备注：“--”代表未添加实验结果见表6：表6实施例与对比实施例不同时间下有关物质对比考察结果时间(天)实施例2对比实施例4对比实施例5对比实施例600.14％0.16％0.16％0.15％100.15％0.18％0.20％0.30％200.14％0.24％0.29％0.51％300.16％0.30％0.38％0.64％由上对比实验可知，以硫代硫酸钠配合依地酸二钠作为复合抗氧剂，可显著增加磷酸瑞卡帕布软胶囊的稳定性，杂质增量较小。实施例3一种磷酸瑞卡帕布软胶囊：一种磷酸瑞卡帕布软胶囊的制备方法，其包括以下步骤：1.胶皮的制备：(1)取配方量的羟苯甲酯、羟苯丙酯，分别置于万能粉碎机中粉碎，过100目筛，收集细粉，备用；(2)另取配方量的甘油，纯化水置于化胶罐中，加热至65℃，加入上述粉碎后的羟苯甲酯、羟苯丙酯，搅拌使羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解，继续保温，备用；其中所述搅拌转速为60r/min；(3)待羟苯甲酯、羟苯丙酯溶解后，停止搅拌，向化胶罐中加入配方量的明胶，继续保温，使明胶溶化；(4)待明胶溶化后，加入配方量的姜黄素，设置搅拌转速60r/min，搅拌30min，使得混合均匀，然后停止搅拌，开启真空，设置真空度为0.08mpa，真空时间为40min，然后关闭真空，即得胶液，待用；2.内容物的制备:(1)取配方量的磷酸瑞卡帕布置于带有加热装置的配料桶中，加入配方量的聚乙二醇200，加热至45℃使溶解，然后加入配方量的硫代硫酸钠和依地酸二钠，设置转速30r/min，搅拌5min，使溶解，然后用0.1mol/l的氢氧化钠溶液调节溶液ph为7.5，即完成内容物的配制；3.压丸取步骤1制得的胶液和步骤2制得的内容物置于软胶囊机中，设置冷却鼓温度20℃，胶盒温度65℃，喷体温度42℃，调节装量差异，使得内容物重量为110mg，压制成丸，即得。实验一：实施例3制得样品稳定性实验参照2015年版《中国药典》第二部稳定性试验，将样品放置在25±2℃，rh60％±10％和40±2℃，rh75％±5％条件下进行长期试验和加速试验，分别于不同时间点取样进行各项指标检查，其具体试验结果见下表。长期试验(25±2℃，rh60％±10％)稳定性记录如表7所示：表7长期试验结果备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。加速试验(40±2℃，rh75％±5％)稳定性记录如表8所示：表8加速试验结果备注▲：本品为软胶囊，内容物为透明溶液；胶囊壳软硬适中，无破裂。4.稳定性实验结论：长期试验表明：本品长期试验24个月性状、崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、ph、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，并且有关物质长期24个月增量仅0.09％，增量较小，故本品长期试验24个月质量稳定。长期试验仍在继续考察过程中；加速试验表明：本品加速试验6个月崩解时限、内容物、含量、囊壳水分、ph、有关物质、微生物限度各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定，并且加速6个月增量仅0.10％，增量较小，故本品加速试验6个月质量稳定，结合长期试验结果初步确定本品的货架期至少2年。实验二：抗氧剂对比研究取实施例3制得的产品，暴露于空气中，分别于10天、20天、30天取样检测有关物质，同时以实施例1的配方及制备，以缺少硫代硫酸钠的产品为对比实施例7，以缺少依地酸二钠的产品为对比实施例8，以同时缺少硫代硫酸钠和依地酸二钠的产品为对比实施例9。备注：“--”代表未添加实验结果见表9：表9实施例与对比实施例不同时间下有关物质对比考察结果时间(天)实施例1对比实施例7对比实施例8对比实施例900.14％0.15％0.15％0.17％100.14％0.17％0.22％0.26％200.15％0.23％0.28％0.42％300.16％0.29％0.39％0.58％由上对比实验可知，以硫代硫酸钠配合依地酸二钠作为复合抗氧剂，可显著增加磷酸瑞卡帕布软胶囊的稳定性，杂质增量较小。当前第1页12