一种淫羊藿苷元口服胶束制剂的制备方法与流程

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种可供口服的淫羊藿苷元胶束制剂的制备方法。

背景技术：

淫羊藿苷元(icaritin，it)是小檗科淫羊藿属植物淫羊藿中提取的一种多羟基黄酮类单体成分，具有促进心肌细胞再生和分化、抗炎、壮阳、调节免疫、促骨质保护、抗肿瘤和降低血糖等多种药理作用，其结构式如下：

淫羊藿苷元脂溶性极强，在水中几乎不溶，在不同ph缓冲液中几乎不溶或不溶。其极低的溶解度导致口服吸收差，生物利用度低，严重制约了药效的发挥。

聚合物胶束给药系统可以有效改善难溶性药物的溶解性，具有性质稳定、生物相容性好以及增溶能力强等优点。体外可形成热力学稳定体系。目前，胶束制剂的研究大多集中于注射给药。胶束制剂粒径小、性质稳定、制备方法简单，并对其包载的药物具有保护作用等优点，人们开始研究其作为口服给药的载体。将聚合物胶束开发为口服给药系统有助于减少药物对胃肠道的刺激性，增加吸收部位的药物浓度，提高药物在胃肠道中的稳定性，进而提高药物生物利用度。

cn101485630a公开了一种淫羊藿苷元脂质体，采用大豆卵磷脂、胆固醇包载淫羊藿苷元，改善了淫羊藿苷元体外溶出度差，生物利用度低的问题。但是制备脂质体的卵磷脂易氧化水解，对温度和ph值的影响敏感，易引起药物渗漏，且制备脂质体技术门槛高，工艺复杂且收率不高。

cn101513388a公开了一种淫羊藿苷元微乳剂及其制备方法，将活性成分溶解于油脂中，加上乳化剂、助乳化剂和水制备成粒径为10～100nm的微乳剂。虽然提高了淫羊藿苷元的溶解度，但大量表面活性剂的使用会给人体带来很大的毒副作用。

cn101554371a公开了水飞蓟宾和水飞蓟素聚合物胶束的制备和应用，以两亲性聚合物作为胶束载体，将载体与活性药物混合后旋蒸，水化，制备胶束溶液或固体粉末、或块状物。但胶束制备的粒径过大，难以满足口服胶束要求，且制备过程耗时较长，工艺繁琐，技术成本较高。

cn102755298a公开了白藜芦醇冻干聚合物胶束的制备方法及应用，该制剂具有稳定性好、生物利用度高、可供口服或注射，但同样存在工艺繁琐、技术门槛高、耗时长等问题。

技术实现要素：

鉴于现有技术的不足，如淫羊藿苷元脂质体药物易渗漏，体外溶出低，微乳制剂使用大量表面活性剂，以及胶束制剂中常需水化、冻干过程，存在制备工艺繁琐等缺点。发明人提供了一种不加表面活性剂、制备工艺简单，安全，有效的淫羊藿苷元口服胶束制剂。该胶束制剂由两亲性聚合物作为载体，将药物和载体材料通过有机溶剂溶解后，加入一定量的水溶性辅料制备软材颗粒，以省掉常规繁琐的水化、冻干工艺，大大节约制备成本，使用时加注射用水复溶即可口服该制剂，极大的提高了药物的生物利用度和治疗效果。优化peg占两亲性聚合物的比例、水溶性辅料的种类可以进一步提高本发明口服胶束制剂的稳定性。

具体而言，本发明采用如下技术方案实现：

本发明提供了一种淫羊藿苷元口服胶束制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将两亲性聚合物与淫羊藿苷元按一定比例加入到有机溶剂，搅拌使其溶解；

2)将步骤1)的溶液中加入药学上可接受的水溶性辅料制备软材，过筛制湿颗粒后，干燥。

所述两亲性聚合物为聚乙二醇-聚丙交酯(peg-pla)，聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯(peg-plga)，聚乙二醇-聚己内酯(peg-pcl)，聚乙二醇-聚原酸酯(peg-poe)中的一种，

所述两亲性聚合物的分子量优选分子量为1,000-10,000道尔顿；优选为3,000-8,000道尔顿；更优选为6000道尔顿。

所述peg总重量占两亲性聚合物的30％--70％；优选50％。

所述淫羊藿苷元口服胶束制剂含有如下重量份的成分：

淫羊藿苷元1份

两亲性聚合物2-10份

水溶性辅料50-70份。

所述有机溶剂优选乙腈，还可以是四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。

所述水溶性辅料选自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖和糊精中的一种。当使用这些辅料时，可以省去水化步骤。

所述淫羊藿苷元还可以是牛蒡子苷元、环黄芪醇中的一种；这几种物质用本发明方法也制备出了良好的胶束制剂。

与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

(1)聚合物胶束增加了疏水性药物的溶解度，提高了淫羊藿苷元的生物利用度；

(2)胶束制备工艺简单易操作，省去常规水化和冻干过程，大大节约生产成本，适合工业化大规模生产；

(3)制备的淫羊藿苷元胶束粒径较小，稳定性优良，提高了用药安全性。

附图说明

图1：实施例1的聚合物胶束溶液照片；

图2：实施例1的聚合物胶束粒度分布图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg3000-pla30005份

乳糖60份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入12份乙腈，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量乳糖，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

实施例2

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg2400-pla56002份

蔗糖50份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入10份四氢呋喃，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

实施例3

1)处方

牛蒡子苷元1份

peg7000-pla300010份

糊精70份

2)制备步骤：

a)称取处方量的牛蒡子苷元和mpeg-pla，加入14份丙酮，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量糊精，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

实施例4

1)处方

环黄芪醇1份

peg1500-pla15004份

甘露醇60份

2)制备步骤：

a)称取处方量的环黄芪醇和mpeg-pla，加入12份乙酸乙酯，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量甘露醇，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

实施例5

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg500-pla5007份

葡萄糖60份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入12份二氯甲烷，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量葡萄糖，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例1

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg2000-pla200010份

海藻糖0.2份

2)制备工艺：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入10份乙腈，搅拌使其溶解。

b)40℃旋蒸步骤a)得到的乙腈溶液，直至乙腈旋蒸完全，形成薄膜分散于瓶壁。

c)加入5份同温度注射用水，搅拌1h，既得淫羊藿苷元胶束溶液。

d)向步骤c)所得胶束溶液中加入0.2份海藻糖作为冻干保护剂，真空冷冻干燥后，得胶束冻干粉

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺：

a)将处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla以n，n-二甲基甲酰胺(dmf)溶解，

b)将步骤a)所得溶液至于透析袋(mwco＝6000-8000)中透析24h，过0.45μm滤膜，即得载药胶束溶液，

c)将微晶纤维素和交联羧甲基纤维钠混合均匀后，加入胶束溶液，置于高效湿法混合制粒机内制备软材，

d)过18目筛制湿颗粒，转入沸腾制粒机内，于60℃干燥，干燥颗粒过12目筛整粒。

对比实施例3

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg4000-pla10001份

蔗糖50份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入10份乙腈，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例4

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg200-pla7502份

糊精30份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入10份乙腈，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量糊精，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例5

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg3000-pla30005份

蔗糖30份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入10份乙腈，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例6

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg3000-pla30005份

蔗糖85份

2)制备步骤：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入14份乙腈，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量蔗糖，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例7

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg1000-pla100020份

糊精60份

2)制备工艺：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和mpeg-pla，加入12份乙腈，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量糊精，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例8

1)处方

2)制备工艺：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和peg-pla，加入12份丙酮，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

对比实施例9

1)处方

淫羊藿苷元1份

peg6000-pblg60005份

蔗糖60份

2)制备工艺：

a)称取处方量的淫羊藿苷元和peg-pblg(聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯)，加入12份乙醇，搅拌使其溶解；

b)将步骤a)的混合溶液中加入处方量微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，通过湿法混合制粒机制备软材；

c)过18目筛制湿颗粒，将湿颗粒转入沸腾制粒机内，于40℃干燥；

d)干燥颗粒过12目筛整粒，分装。

验证实施例

1.粒径的测定。取胶束颗粒或冻干粉末，加入3ml注射用水复溶，待复溶完全后采用动态光散射测定胶束粒径，测定结果见表1。

2.稳定性的测定。将胶束颗粒和冻干粉末加入注射用水，在无菌条件下转移到安瓿瓶内密封，分别于4℃、25℃，正常室内光照条件下，每隔2h在澄明度检测仪下用肉眼观察溶液是否有沉淀或者浑浊产生。如果有沉淀或者浑浊产生，说明胶束溶液结束了稳定状态，检测结果见表2。

表1.聚合物胶束的粒径

表2.聚合物胶束的稳定时间

聚合物胶束粒径测定结果见表1，对比实施例1和2为现有技术，对比实施例1采用正常水化、冻干工艺制备；对比实施例2先旋蒸、水化，制备胶束溶液，再加入辅料制备软材；对比实施例3中peg占聚合物的比重较高，对比实施例4中peg占聚合物比重较低，对比实施例5中蔗糖处方量较低，对比实施例6中蔗糖处方量较高，对比实施例7中peg-pla的加入量过多，对比实施例8采用微晶纤维素和羧甲基纤维素钠代替蔗糖等水溶性辅料制备软材，对比实施例9采用peg-pblg作为载体材料。表1结果显示，实施例1-5胶束粒径较小，粒径范围24.1-44.5nm，与对比实施例1的粒径差异不明显，对比实施例2的粒径过大，难以满足口服胶束粒径要求，对比实施例3和4无法形成分布均一的胶束溶液，对比实施例5，6，7，8，9的粒径相对较高。

胶束的稳定性测定结果见表2。在4℃下，实施例和对比实施例的胶束溶液具有大于72小时的稳定性，但在室温下稳定性不佳，实施例1-5胶束的稳定时间一般为15-16小时，与对比实施例1的稳定时间相当，对比实施例2-9的稳定时间均有所降低，其中对比实施例3的稳定时间最低。