多部件流体系统和在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统的制作方法

本发明涉及一种用于透析疗法的多部件流体系统。更具体地讲，其涉及一种抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。本发明还涉及一种在体外血液治疗中用于局部抗凝的系统。
背景技术：
透析是患有肾功能不足的患者的指定治疗。通过转移到外部流体或通过用外部流体替代血浆液体来实现废物和过量流体从血液中的移除。采用相关透析流体的各种透析技术可能有所差别。使用哪种透析技术，取决于患者的类型。就患有慢性肾功能不足的患者而言，患者接受约每周三次3-5个小时的透析疗法。透析疗法通常在透析中心进行，但家庭透析也可以。当进行家庭透析时，患者免于更频繁地进行透析并且用较长持续时间更温和地治疗，即，每周5-7次治疗，每次治疗4-8小时。剂量和治疗持续时间可以针对各患者需求和需要来调整。就患有急性肾功能不足的患者而言，整天的以及在一些情况下若干周的连续治疗(连续性肾脏替代治疗(crrt))是指定治疗。连续性肾脏替代治疗(crrt)也可通过使用可穿戴人工肾系统来用于治疗慢性肾功能不足。这种系统公开在例如us2008/058696中。在透析治疗中，将患者血流的一部分引入到包含半透膜的体外血液回路中，在其中进行废物的移除，并随后将清洗过的血液回引至患者。半透膜具有血液侧和透析液侧。当通过转移到外部流体来实现废物的移除时，废物和过量流体通过穿过半透膜壁扩散进入半透膜的透析液侧上流动的透析流体中而转移。在废物从血液中穿过半透膜壁并且转移进入透析流体的同时，溶质和营养物质可以以与透析流体相反的方向扩散，穿过半透膜并且进入血液中。该技术称为血液透析。当通过用外部流体替代血浆液体进行废物的移除时，借助于穿过半透膜的对流将血浆液体的一部分从血液中移除，并且将外部流体(也称为输注流体、替代流体或取代流体)加入至血流。该技术称为血液滤过。最后，废物的移除也可通过血液透析和血液滤过的组合来实现，从而通过穿过半透膜的扩散和对流的组合提供废物的移除，并且通过血流中的输注和通过从透析流体穿过半透膜并且进入血液的扩散来添加溶质和营养物质。该技术称为血液透析滤过。对于所有上述公开的技术共同的是，血液从患者连续抽取进入体外血液回路中，在其中发生移除，并且将“清洗的”血液返回到患者。当将血液从其血管内正常环境中移除时，引发凝血级联反应，并且为了不让凝固的血液阻塞体外血液回路，必须提供抗凝措施。透析治疗期间使用的流体，即透析流体、输注流体(也称为替代流体或取代流体)在下文中已被给定综合性术语“治疗流体”。所有上述透析技术中使用的治疗流体主要含有电解质，如钠、镁、钙、钾、酸/碱缓冲体系，和任选的葡萄糖或葡萄糖类化合物。选择治疗流体中的所有组分以控制血液内电解质的水平和酸碱平衡。治疗流体目前常常由不同类型的浓缩物制备。其可以是不同浓度水平的液体浓缩物，其中将酸/电解质部分在使用前与缓冲剂部分分离。治疗流体可以由用于床边使用的袋中0.5-8l的浓缩体积制备，或由也用于床边使用的罐中5-20l的体积制备。治疗流体也可以由中心槽中300-1000l体积的浓缩物制备。浓缩物也可以作为干粉浓缩物提供，以溶解和稀释至确定浓度。当使用碳酸氢盐作为治疗流体中的缓冲组分时，碳酸氢盐也可以作为用于在线制备含饱和碳酸氢盐的浓缩物的干浓缩物来提供。含饱和碳酸氢盐的浓缩物随后与酸/电解质浓缩物混合并且进一步用纯化水稀释以产生在线制备的治疗流体。该治疗流体也可提供于袋中。在一些情况下，治疗流体提供在多隔室袋中，其中在一个隔室中含有酸/电解质部分，并且在另一个隔室中含有缓冲剂部分，并且其中将两部分以保持治疗流体无菌的方式在使用前混合以提供即用型治疗流体。另外，治疗流体可以提供在单隔室袋中。当开始透析治疗时，需要透析的患者常常为高血磷性(hyperphosphatemic)。然而，在透析治疗期间，从患者移除磷酸盐并且如果无抵消作用(counteraction)发生，患者可以变得低血磷性(hypophosphatemic)。为了抵消治疗期间这种磷酸盐的损失，已开发了含磷酸盐的透析流体并且投放市场。因此，患者血清磷酸盐水平的易变性以及低磷血症的发生率已显著降低。透析患者的抗凝目前常常通过肝素注射或通过使用柠檬酸盐输注到体外血液中进行局部抗凝来提供。柠檬酸盐作为用于透析患者的抗凝剂的使用日益增加。含柠檬酸钠和/或柠檬酸的流体随后在接近于血液离开患者并且进入体外血液回路的血液通路处输注。柠檬酸盐通过经由柠檬酸钙络合物的形成来降低血浆内离子化的钙浓度而充当抗凝剂。离子化的钙对凝血级联反应十分重要。如果离子化的钙水平大大低于0.5mm，则凝血级联反应被阻止。血液中存在的柠檬酸盐迅速被代谢，并且理论上由每个柠檬酸盐离子形成三个碳酸氢盐离子。随着柠檬酸盐浓度在代谢中降低，柠檬酸盐络合物结合的钙被释放并且变回离子化的钙。目前，柠檬酸盐以柠檬酸盐浓度为10-400mm的无菌化预制备抗凝流体袋递送至诊所。取决于预制备抗凝流体的柠檬酸盐浓度，可将许多升的该柠檬酸盐输注到患者中以便在治疗期间提供适当的抗凝。然而，使用许多升的预制备抗凝流体常常导致这样的情况：当抗凝流体供应过多的所需治疗剂量时，留给使用其它治疗流体如透析流体和/或添加的输注流体(也称为替代流体或取代流体)的空间极小。因此，这限制了平衡血液内磷酸盐的正确量以便补偿半透膜中的磷酸盐移除的可能性。解决该问题的一个方式是在抗凝流体中包括磷酸盐。技术实现要素：本发明的一个目的是提供一种用于柠檬酸盐抗凝的多部件流体系统，采用该系统，在整个透析治疗中平衡血液内磷酸盐的量。本发明涉及一种用于透析疗法的多部件流体系统，其中多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。根据本发明，抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐，并且该至少一种治疗流体包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐，前提条件是，当总钙浓度为0mm时，该至少一种治疗流体包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，该至少一种治疗流体包含钙。因此，当至少一种治疗流体不含有钙时，其包含大于(>)0mm的柠檬酸盐，并且当至少一种治疗流体不含有柠檬酸盐时，其包含大于(>)0mm的钙。本发明还涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的(第一)系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，该系统包含具有透析液侧和血液侧的过滤器；所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通；所述血液侧与包含10-40mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的抗凝流体源为流体联通；所述透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的治疗流体源为流体联通；前提条件是，当总钙浓度为0mm时，治疗流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，治疗流体包含钙。类似地，该前提条件可表达为，当输注流体源不含有钙时，其包含大于(>)0mm的柠檬酸盐，并且当输注流体源不含有柠檬酸盐时，其包含大于(>)0mm的钙。本发明的另一个实施方案涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的(第二)系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，该第一系统包含具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通；过滤器前(pre-filter)输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到动脉血液线中的血流中的含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的抗凝流体源连接；和过滤器后(post-filter)输注线，其与过滤器下游的静脉血液线连接并且与将输注到静脉血液线中的血流中的包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的输注流体源连接；类似地，前提条件为，当总钙浓度为0mm时，输注流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，输注流体源包含钙。类似地，该前提条件可表达为，当输注流体源不含有钙时，其包含大于(>)0mm的柠檬酸盐，并且当输注流体源不含有柠檬酸盐时，其包含大于(>)0mm的钙。在另一个实施方案中，本发明的另一个实施方案还涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的(第三)系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，第二系统包含具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通，并且所述透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的透析流体源为流体联通；类似地，前提条件为，当总钙浓度为0mm时，透析流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，透析流体源包含钙。该第二系统还包含过滤器前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到所述动脉血液线中的血流中的含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体源连接。在另一个实施方案中，本发明涉及一种在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的(第四)系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线。根据本发明，该第三系统包含具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通；第一过滤器前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到动脉血液线中的血流中的含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体源连接；和第二过滤器前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接并且与将输注到动脉血液线中的血流中的包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的输注流体源连接；前提条件为，当总钙浓度为0mm时，输注流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，输注流体源包含钙。根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的该(第四)系统在另一个实施方案中还可以包含过滤器后输注线，其与过滤器下游的静脉血液线连接并且与将输注到静脉血液线中的血流内的包含0.1-2.0mm磷酸盐的输注流体源连接。在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的该第四系统的一个实施方案中，用于所述后输注线的所述输注流体源还可以包含0-5mm总钙和0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，当总钙浓度为0mm时，输注流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，输注流体源包含钙。在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的所述第二和第四系统的其它实施方案中，过滤器的透析液侧与包含0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体源为流体联通。在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的所述第二和第四系统的另外的实施方案中，所述透析流体源还可以包含0-5mm总钙和0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，当总钙浓度为0mm时，透析流体源包含柠檬酸盐；并且当柠檬酸盐浓度为0mm时，输注流体源包含钙。在根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的所述第二、第三和第四系统的甚至又一实施方案中，各所述系统还可以包含控制单元，该控制单元适于与血液流速相关地控制抗凝流体流速。在本发明的另一个实施方案中，系统包含本文所定义的多部件流体系统。在本发明的一个实施方案中，所述抗凝流体或所述抗凝流体源包含0.5-2.0mm磷酸盐，优选0.6-1.5mm磷酸盐，并且更优选0.8-1.2mm磷酸盐。在本发明的另一个实施方案中，所述抗凝流体或抗凝流体源包含10-40mm柠檬酸盐，优选15-40mm柠檬酸盐，并且更优选20-30mm柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述抗凝流体(或抗凝流体源)还可以包含1.5-4mm总钙，优选2-3mm总钙，更优选2.2-2.4mm总钙。在本发明的另一个实施方案中，所述抗凝流体或所述抗凝流体源还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖、130-150mm钠。抗凝流体还可以包含氯化物离子，例如，含量为0-140mm的氯化物。在本发明的一个实施方案中，所述至少一种治疗流体(或治疗流体的源)包含0.5-2.0mm磷酸盐，优选0.6-1.5mm磷酸盐，并且更优选0.8-1.2mm磷酸盐。在本发明的另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体(或治疗流体的源)包含2.0-8.0mm柠檬酸盐。在本发明的又另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体(或治疗流体的源)包含2.0-7.0mm柠檬酸盐和1.8-2.4mm总钙。在本发明的还另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体(或治疗流体的源)包含3.5-5.5mm柠檬酸盐和1.5-2.4mm总钙。在本发明的一个实施方案中，所述至少一种治疗流体(或治疗流体的源)还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖、130-150mm钠。治疗流体还可以包含氯化物离子，例如，含量为80-150mm的氯化物。在还另一个实施方案中，所述至少一种治疗流体(或治疗流体的源)还包含生理缓冲剂，并且在一个实施方案中该缓冲剂为碳酸氢盐，并且在另一个实施方案中碳酸氢盐以<40mm的浓度存在。例如，治疗流体中碳酸氢盐的浓度为10-40mm，例如约10、15、20、25、30、35和40mm碳酸氢盐。在用于crrt的多部件系统的一个实施方案中，所述多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐，并且所述至少一种治疗流体包含2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐。在另一个实施方案中，多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐，并且所述至少一种治疗流体包含1-5mm总钙和/或2-8mm柠檬酸盐；并且其中至少一种抗凝流体和/或至少一种治疗流体包含0.1-2.0mm磷酸盐。在又另一个实施方案中，多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐，并且所述至少一种治疗流体包含1-5mm总钙和/或2-8mm柠檬酸盐；并且其中抗凝流体包含0.1-2.0mm磷酸盐。采用根据本发明的多部件流体系统和根据本发明的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统，意外地显示，可以避免单独的磷酸盐输注，并且在整个透析疗法中使磷酸盐水平平衡。附图说明图1-8示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统的不同实施方案。图9示出当改变柠檬酸盐的浓度时的所需碳酸氢盐的水平。图10示出治疗过的血液中碳酸氢盐等同物的改变。定义术语“透析疗法”是指用于慢性肾功能不足和急性肾功能不足的透析治疗的所有类型。术语“crrt”是指连续性肾脏替代治疗并且当使用可穿戴人工肾系统时，该类型治疗模式在急性肾功能不足的情况下或在慢性肾功能不足的情况下使用。术语“过滤器”是指包含半透膜的单元。该单元还可称为半透膜、透析器、透析过滤器或透析膜。术语“抗凝流体”是指意图在体外血液回路内提供抗凝效果并且意图在体外血液回路内输注的流体。术语“抗凝流体源”是指抗凝流体的源。该源可以作为流体浓缩物或以干粉浓缩物的形式来提供。术语“治疗流体”是指用于灌注过滤器的透析流体或者输注流体，即用于预输注或后输注的流体。因此，治疗流体包括透析流体、输注流体、替代流体和取代流体。术语“治疗流体源”是指治疗流体的源，其可以作为流体浓缩物或以干粉浓缩物的形式提供。术语“透析流体”是指用于在过滤器的与血液侧相对的透析液侧上用于灌注该过滤器的流体。术语“输注流体”是指输注到体外血液回路中用于预稀释(即在血液进入过滤器之前输注到体外血液流中)或用于后稀释(即在血液离开过滤器之后并且在血液回到患者之前输注到体外血液流中)的流体。输注流体也常常称为替代流体、取代流体或血液滤过流体。术语“总钙浓度”是指流体中存在的钙的总量，因此代表作为离子化的、络合物结合的和蛋白结合的钙存在的钙的总和。术语“柠檬酸盐”是指柠檬酸或其任何盐。盐可以由钠、镁或钾形成。柠檬酸钠可以作为柠檬酸三钠、柠檬酸氢二钠、或柠檬酸二氢一钠存在。柠檬酸盐可以被加入到抗凝流体和/或治疗流体。术语“磷酸盐”是指磷酸或其任何盐。盐可以由钠、镁、或钾形成。组分可以作为磷酸盐(po43-)、磷酸氢盐(hpo42-)或磷酸二氢盐(h2po4-)添加。盐的实例为磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢一钠。磷酸盐可以被加入到抗凝流体和/或至少一种治疗流体。本发明的详细说明当患者接受连续透析疗法时，磷酸盐会在半透膜上损耗，并且磷酸盐通过静脉途径的施用必须非常慎重地进行，因为很难确定施用给患者的磷酸盐的正确量。如果施用过多磷酸盐，则可能发生高磷血症，对患者具有严重后果，例如低钙血症、转移性钙化和低血压，并且如果施用过少磷酸盐，则低磷血症未被校正。目前用柠檬酸盐作为抗凝剂加入到大体积抗凝流体中的局部抗凝系统限制治疗流体的可用体积的量。为了在整个肾脏替代治疗中保护适当的磷酸盐平衡，需要在尽可能多的所用流体中平衡磷酸盐的量。通过向至少一种流体(尤其是在抗凝流体内)添加平衡浓度的磷酸盐，患者中的磷酸盐水平在整个治疗中被更佳地平衡，并且磷酸盐的静脉施用因此可以被省略。在根据本发明的多部件流体系统和用于局部柠檬酸盐抗凝的系统中，可以提供下文的组合，其中术语“抗凝流体”除了多部件流体系统内的抗凝流体之外还包括用于局部柠檬酸盐抗凝的系统内的抗凝流体源，术语“治疗流体”除了多部件流体系统内的治疗流体之外还包括治疗流体源，术语“输注流体”除了多部件流体系统内的输注流体之外还包括用于局部柠檬酸盐抗凝的系统内的输注流体源，术语“透析流体”除了多部件流体系统中的透析流体之外还包括用于局部柠檬酸盐抗凝的系统内的透析流体源。在本发明的一个实施方案中，提供一种用于透析疗法的多部件流体系统。该多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐，和0-2.0mm磷酸盐；并且至少一种治疗流体包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐；前提条件是，至少一种治疗流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐；并且至少一种治疗流体在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。在多部件流体系统的一个实施方案中，抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐。根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与两种输注流体一起使用，第一输注流体包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙；并且第二输注流体包含0.1-2.0mm磷酸盐。在一个实施方案中，所述第二输注流体还包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，第二输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。根据本发明的甚至另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体以及包含0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。在一个实施方案中，所述透析流体还包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，该透析流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。根据本发明的甚至另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的第一输注流体以及包含0.1-2.0mm磷酸盐的第二输注流体以及包含0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体一起使用，前提条件是，该输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。在一个实施方案中，所述第二输注流体还包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，该第二输注流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。在另一个实施方案中，所述透析流体还包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，该透析流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。在还另一个实施方案中，所述第二输注流体和所述透析流体包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐，前提条件是，所述第二输注流体和所述透析流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐，或在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mm柠檬酸盐的至少一种输注流体一起使用。根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mm柠檬酸盐的透析流体一起使用。根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体一起使用。根据本发明的另一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体一起使用。根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体；以及包含2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体一起使用。根据本发明的一个实施方案，所述抗凝流体可以与包含1-5mm总钙的至少一种输注流体一起使用。根据本发明的另一方面，所述抗凝流体可以与包含1-5mm总钙的透析流体一起使用。所述抗凝流体也可以与包含2-8mm柠檬酸盐和1-5mm总钙的至少一种输注流体一起使用。所述抗凝流体也可以与包含2-8mm柠檬酸盐和1-5mm总钙的透析流体一起使用。所述抗凝流体也可以与包含2-8mm柠檬酸盐和1-5mm总钙的至少一种输注流体；以及包含2-8mm柠檬酸盐和1-5mm总钙的透析流体一起使用。在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含0.5-2.0mm磷酸盐，优选0.6-1.5mm磷酸盐，并且更优选0.8-1.2mm。在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含10-40mm柠檬酸盐，优选15-40mm柠檬酸盐，更优选20-30mm柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述抗凝流体可以包含1.5-4mm总钙，优选2-3mm总钙，并且最优选2.2-2.6mm钙。在一个实施方案中，所述抗凝流体可以还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖和130-150mm钠。另外，抗凝流体中可以包括0-140mm氯化物。在一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以包含0.5-2.0mm磷酸盐，优选0.6-1.5mm磷酸盐，并且更优选0.8-1.2mm。在另一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以还包含2.0-8.0mm柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以包含2.0-7.0mm柠檬酸盐和1.5-2.4mm总钙。在另一个实施方案中，所述至少一种输注流体可以包含3.0-5.0mm柠檬酸盐和1.8-2.4mm总钙。在又一实施方案中，所述至少一种输注流体还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖、130-150mm钠和0-140mm氯化物。所述至少一种输注流体还可以包含缓冲剂，优选碳酸氢盐，并且优选浓度<40mm的碳酸氢盐。例如，碳酸氢盐的浓度为10-40mm，例如约10、15、20、25、30、35和40mm碳酸氢盐。在一个实施方案中，所述透析流体可以包含0.5-2.0mm磷酸盐，优选0.6-1.5mm磷酸盐，并且更优选0.8-1.2mm磷酸盐。在另一个实施方案中，所述透析流体可以还包含2.0-8.0mm柠檬酸盐。在一个实施方案中，所述透析流体可以包含2.0-7.0mm柠檬酸盐和1.8-2.4mm总钙。在另一个实施方案中，所述透析流体可以包含3.0-5.0mm柠檬酸盐和1.8-2.4mm总钙。在又一实施方案中，所述透析流体还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖、130-150mm钠和0-140mm氯化物。所述透析流体还可以包含缓冲剂，优选碳酸氢盐，并且优选浓度<40mm的碳酸氢盐。例如，碳酸氢盐的浓度为10-40mm，例如约10、15、20、25、30、35和40mm碳酸氢盐。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10-40mm柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体或至少一种输注流体源。在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10-40mm柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体或透析流体源。在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10-40mm柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有2-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体或至少一种输注流体源。在本发明的一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10-40mm柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有1-5mm总钙和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体或至少一种输注流体源。在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10-40mm柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，以及含有1-5mm总钙和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体或透析流体源。在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的多部件流体系统或根据本发明的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统包含含有10-40mm柠檬酸盐的抗凝流体或抗凝流体源，含有1-5mm总钙和0.1-2.0mm磷酸盐的至少一种输注流体或输注流体源和透析流体或透析流体源。本发明的一个实施方案为用于透析疗法的多部件流体系统，其包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体。抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐，和0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、或1.5mm磷酸盐；并且至少一种治疗流体包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、或1.5mm磷酸盐。磷酸盐的浓度可经选择为在抗凝流体和至少一种治疗流体中相同；或磷酸盐的浓度可以经选择为不同。本文所述的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统可以包含本文所定义的任何多部件流体系统。附图的详细描述在图1中示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的第一系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路(未示出)连接的动脉血液线1和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路(未示出)连接的静脉血液线2。该系统包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器3，所述血液侧与动脉血液线1和静脉血液线2为流体联通；过滤器前输注线4，其与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体5输注到动脉血液线1的血液中；和过滤器后输注线6，其与过滤器3下游的静脉血液线2连接，用于将治疗流体输注到静脉血液线2中的血液中，所述治疗流体为含有0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的输注流体7。提供流出物袋8，其与过滤器3的透析液侧为流体联通，以收集从通过过滤器3的血液中抽取的血浆水(超滤液)。在图2中示出图1中系统的另一个实施方案，另外过滤器3的透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体源9为流体联通。在图3中示出在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的第二系统。该系统包括被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线1和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线2。该系统还包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器3，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通，并且所述透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体源9为流体联通；和用于用过的透析流体和从通过过滤器3的血液中抽取的血浆水(超滤液)的流出物袋8。该系统还包含过滤器前输注线4，其与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体5输注到动脉血液线中的血液内。在图4中示出根据本发明的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统的第三实施方案。该第三系统包括被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线1和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线2。该系统还包含具有透析液侧和血液侧的过滤器3，所述血液侧被设置成与动脉血液线和静脉血液线为流体联通。过滤器前输注线4与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体5输注到动脉血液线1中的血液内。第二过滤器前输注线10与过滤器3上游的动脉血液线1连接，用于将包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的输注流体11输注到动脉血液线1中的血液内。类此地，在此提供流出物袋8，其与过滤器3的透析液侧为流体联通，用于接收从通过过滤器3的血液中抽取的血浆水(超滤液)。图5中为图4中所示第三系统的另一个实施方案，其还包含与过滤器3下游的静脉血液线2连接的过滤器后输注线6，用于将包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的输注流体7输注到静脉血液线2中的血液内。在图6中示出图4中第三系统的另一个实施方案，其中过滤器3的透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体源9为流体联通。图7中为图6中所示系统的另一个实施方案。该系统还包含与过滤器3下游的静脉血液线2连接的过滤器后输注线6，用于将包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的输注流体7输注到静脉血液线2中的血液内。图8中为上文所示系统的另一个实施方案，其还包含控制单元12，其适应于与血液流速相关地控制抗凝流体流速。这种控制单元可以提供在图1-7的不同实施方案中所示的所有系统中。通过具有这种控制单元12，该系统监测和确保血液内柠檬酸盐的量足以在体外血液回路内保持抗凝。在根据本发明的系统中，泵被设置成泵送血液(泵13)通过体外血液回路，泵送抗凝流体(泵14)进入体外血液回路，泵送输注流体(泵15a和15b)进入体外血液回路，泵送透析流体(泵16)进入过滤器3的透析液侧，和泵送血浆液体(超滤液)和任选的用过的透析流体(泵17)离开过滤器3的透析液侧并且进入流出物袋8。实施例以实例并非限制的方式，以下实施例识别依据本发明的实施方案的多种多部件流体系统和用于局部柠檬酸盐抗凝的系统。实施例1表1：组分抗凝流体用于预输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)3044磷酸盐，(mm)0.80.80.8钙，(mm)2.52.32.3镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140表1的多部件流体系统被用于根据图5的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统中。实施例2表2：表2的多部件流体系统被用于根据图2的用于局部柠檬酸盐抗凝的系统中。评估通过使用由gambro内部开发的模拟程序，评估新的多部件流体系统和用于局部柠檬酸盐抗凝的系统。其通过使用平衡常数(scdbase20011)计算在用于透析的血浆和流体中存在的物质的平衡浓度。考虑的物质(电解质、白蛋白和形成的络合物)在表1中示出。表1.考虑的电解质和白蛋白以及与ca2+和mg2+形成的络合物的正常血浆浓度各物质的运输由其移动性以及血浆和透析流体的流速控制。不同物质的移动性的值见于文献。离子的运输还受到电中性需求的影响，其表达为膜电势的发展。为了处理络合物形成和白蛋白结合的效应，透析器被分成多个区段并且以迭代方式进行运输计算。在一个区段中经过透析器膜的运输导致用于络合物形成和白蛋白结合的新平衡，其形成对下一个区段的输入，用于下一个迭代。需要约30次迭代来沿整个透析器找到平衡浓度。治疗的要求为：1.足够的透析治疗2.足够的抗凝剂效果，即，穿过过滤器(透析器)的血液侧的离子化的钙必须为0.2-0.5mm，优选0.3-0.4(根据文献)3.回到患者时的磷酸盐的血浆浓度必须处于正常水平，即约0.7-1.0mm。4.回到患者时的钙的总血浆浓度必须处于正常水平，即约2.5mm。其它电解质浓度水平必须也令人满意。在以下实施例中，提供不同的多部件系统。这些已根据上文所述评估。给出评估中所用的流速，它们表示并解释如下：qb-来自患者的血液流速；qpbp-血液泵送前流速(prebloodpumpflowrate)；qpre–过滤器前治疗流体流速；qpost–过滤器后治疗流体流速；和qd–透析流体的流速。实施例a表a：根据实施例a的多部件系统的结果，其中qb120ml/min、qpbp16.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost4.8ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.29磷酸盐，总计1.06钙，总计2.26钙，离子化的0.43碳酸氢盐(总co2)18.49碳酸氢盐+柠檬酸盐31.37ph7.60实施例b组分抗凝流体用于预输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)3044磷酸盐，(mm)1.00.61.0钙，(mm)2.402.3镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表b：实施例b的结果，其中qb120ml/min、qpbp16.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost4.8ml/min、qdi20.0ml/min。实施例c组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)1044磷酸盐，(mm)0.80.80.8钙，(mm)2.42.22.2镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐035表c：实施例c的结果，其中qb120ml/min、qpbp48.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost27.2ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计3.70磷酸盐，总计1.03钙，总计2.30钙，离子化的0.52碳酸氢盐(总co2)13.83碳酸氢盐+柠檬酸盐24.94ph7.59实施例d组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)1244磷酸盐，(mm)0.80.80.8钙，(mm)2.22.22.2镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)222葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐03030表d：实施例d的结果，其中qb120ml/min、qpbp40.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost19.2ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计3.96磷酸盐，总计1.02钙，总计2.21钙，离子化的0.46碳酸氢盐(总co2)16.72碳酸氢盐+柠檬酸盐28.58ph7.62实施例e表e：实施例e的结果，其中qb120ml/min、qpbp26.7ml/min、qpre0.0ml/min、qpost5.8ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.32磷酸盐，总计1.01钙，总计2.21钙，离子化的0.42碳酸氢盐(总co2)20.56碳酸氢盐+柠檬酸盐33.53ph7.63实施例f组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)2544磷酸盐，(mm)0.80.80.8钙，(mm)2.52.32.3镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐02525表f：实施例f的结果，其中qb120ml/min、qpbp26.7ml/min、qpre0.0ml/min、qpost5.8ml/min、qd20.0ml/min。实施例g组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)2534磷酸盐，(mm)1.250.61.25钙，(mm)2.52.32.3镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表g：实施例g的结果，其中qb120ml/min、qpbp19.2ml/min、qpre0.0ml/min、qpost1.6ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.46磷酸盐，总计1.17钙，总计2.28钙，离子化的0.42碳酸氢盐(总co2)18.31碳酸氢盐+柠檬酸盐31.69ph7.62实施例h表h：实施例h的结果，其中qb120ml/min、qpbp16.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost4.8ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.54磷酸盐，总计1.15钙，总计2.28钙，离子化的0.41碳酸氢盐(总co2)18.49碳酸氢盐+柠檬酸盐32.12ph7.61实施例i组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)4044磷酸盐，(mm)1.01.01.0钙，(mm)2.32.32.3镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)222葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表i：实施例i的结果，其中qb120ml/min、qpbp12.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost8.8ml/min、qd20.0ml/min。结果回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.60磷酸盐，总计1.08钙，总计2.25钙，离子化的0.40碳酸氢盐(总co2)18.67碳酸氢盐+柠檬酸盐32.48ph7.60实施例j组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)3555磷酸盐，(mm)0.80.80.8钙，(mm)2.22.02.0镁，(mm)0.70.70.7钾，(mm)333葡萄糖，(mm)05.55.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表j：实施例j的结果，其中qb120ml/min、qpbp13.7ml/min、qpre0.0ml/min、qpost7.1ml/min、qd20.0ml/min。实施例k组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)2544磷酸盐，(mm)0.60.60.6钙，(mm)2.22.02.0镁，(mm)0.70.70.7钾，(mm)444葡萄糖，(mm)05.55.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表k：实施例k的结果，其中qb120ml/min、qpbp19.2ml/min、qpre0.0ml/min、qpost1.6ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.48磷酸盐，总计0.92钙，总计2.16钙，离子化的0.40碳酸氢盐(总co2)18.30碳酸氢盐+柠檬酸盐31.75ph7.61实施例l表l：实施例l的结果，其中qb120ml/min、qpbp16.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost4.8ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.84磷酸盐，总计1.00钙，总计2.15钙，离子化的0.37碳酸氢盐(总co2)18.50碳酸氢盐+柠檬酸盐33.00ph7.61实施例m组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)3044磷酸盐，(mm)1.00.61.0钙，(mm)2.42.32.3镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表m：实施例m的结果，其中qb120ml/min、qpbp16.0ml/min、qpre0.0ml/min、qpost4.8ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.54磷酸盐，总计1.06钙，总计2.26钙，离子化的0.41碳酸氢盐(总co2)18.49碳酸氢盐+柠檬酸盐32.11ph7.61实施例n组分抗凝流体用于后输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)3555磷酸盐，(mm)0.80.80.8钙，(mm)2.22.02.0镁，(mm)0.80.80.8钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表n：实施例n的结果，其中qb120ml/min、qpbp13.7ml/min、qpre0.0ml/min、qpost7.1ml/min、qd20.0ml/min。实施例o组分抗凝流体用于预输注的输注流体透析流体柠檬酸盐，(mm)3044磷酸盐，(mm)1.00.61.0钙，(mm)2.400镁，(mm)0.50.50.5钾，(mm)333葡萄糖，(mm)005.5钠，(mm)140140140碳酸氢盐01515表o：实施例o的结果，其中qb120ml/min、qpbp16.0ml/min、qpre4.8ml/min、qpost0.0ml/min、qd20.0ml/min。回到患者的血浆的浓度(mmol/l)柠檬酸盐，总计4.60磷酸盐，总计1.07钙，总计1.63钙，离子化的0.26碳酸氢盐(总co2)18.72碳酸氢盐+柠檬酸盐32.51ph7.66本发明的一方面涉及用于透析疗法的多部件流体系统，所述多部件流体系统包含抗凝流体和选自透析流体和输注流体的至少一种治疗流体，其中所述抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐，和0.1-2.0mm磷酸盐；并且所述至少一种治疗流体包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐；前提条件是，至少一种治疗流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐；并且至少一种治疗流体在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。本发明的第二方面涉及根据上述方面的多部件流体系统，其中所述抗凝流体包含0.5-2.0mm磷酸盐、优选0.6-1.5mm磷酸盐和更优选0.8-1.2mm磷酸盐。本发明的第三方面涉及根据任何上述方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体包含0.5-2.0mm磷酸盐、优选0.6-1.5mm磷酸盐和更优选0.8-1.2mm磷酸盐。本发明的第四方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述抗凝流体包含10-40mm柠檬酸盐、优选15-40mm柠檬酸盐和更优选20-30mm柠檬酸盐。本发明的第五方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述抗凝流体包含1.5-4mm总钙、优选2-3mm总钙和还更优选2.2-2.4mm总钙。本发明的第六方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述抗凝流体还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖、130-150mm钠和0-140mm氯化物。本发明的第七方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体包含2.0-8.0mm柠檬酸盐。本发明的第八方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体包含2.0-7.0mm柠檬酸盐和1.8-2.4mm总钙。本发明的第九方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体包含3.5-5.5mm柠檬酸盐和1.5-2.4mm总钙。本发明的第十方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体还包含0-1.5mm镁、0-5.0mm钾、0-11mm葡萄糖和130-150mm钠。本发明的第十一方面涉及根据任一前述方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体还包含生理缓冲剂。第十二方面涉及根据上述方面的多部件流体系统，其中所述生理缓冲剂为碳酸氢盐。本发明的第十三方面涉及根据第十二方面的多部件流体系统，其中所述至少一种治疗流体包含<40mm碳酸氢盐。本发明的第十四方面涉及在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统，其包含被设置成与用于从患者抽取血液的血管通路连接的动脉血液线和被设置成与用于将血液回送至患者的血管通路连接的静脉血液线，该系统包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通；所述血液侧与所述动脉血液线和静脉血液线为流体联通；所述血液侧与包含10-40mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的抗凝流体源；所述透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的治疗流体源为流体联通；前提条件是，至少一种治疗流体在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐；并且至少一种治疗流体在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。本发明的第十五方面涉及根据上述方面的系统，其中该系统包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉血液线和静脉血液线为流体联通；过滤器前输注线，其与所述过滤器上游的所述动脉血液线连接并且与将输注到所述动脉血液线中的血流中的含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的抗凝流体源连接；和过滤器后输注线，其与所述过滤器下游的所述静脉血液线连接并且与将输注到所述静脉血液线中所述血流中的包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的治疗流体源连接；前提条件是，治疗流体源在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐；并且治疗流体源在柠檬酸盐浓度为0mm柠檬酸盐时包含钙。本发明的第十六方面涉及根据第十四方面的系统，其中该系统包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与所述动脉和静脉血液线为流体联通，并且所述透析液侧与包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的治疗流体源为流体联通；前提条件是，治疗流体源在总钙为0mm时包含柠檬酸盐；并且治疗流体源在0mm柠檬酸盐时包含钙；和过滤器前输注线，其与过滤器上游的动脉血液线连接和与将输注到该动脉血液线中的血流中的含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体源连接。本发明的第十七方面涉及根据第十四方面的系统，其中该系统包含：具有透析液侧和血液侧的过滤器，所述血液侧与动脉和静脉血液线为流体联通；第一过滤器前输注线，其与所述过滤器上游的所述动脉血液线连接并且与将输注到所述动脉血液线中的血流中的含有10-40mm柠檬酸盐和0.1-2.0mm磷酸盐的抗凝流体源连接；和第二过滤器前输注线，其与所述过滤器上游的所述动脉血液线连接并且与将输注到所述动脉血液线中所述血流中的包含0-5mm总钙、0-8mm柠檬酸盐和0.1-2mm磷酸盐的治疗(输注)流体源连接；前提条件是，治疗(输注)流体源在总钙浓度为0mm时包含柠檬酸盐；并且治疗(输注)流体源在柠檬酸盐浓度为0mm时包含钙。本发明的第十八方面涉及根据第十七方面的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统，其还包含过滤器后输注线，该过滤器后输注线与所述过滤器下游的所述静脉血液线连接并且与将输注到所述静脉血液线中的血流内的包含0.1-2.0mm磷酸盐的治疗(输注)流体源连接。本发明的第十九方面涉及根据第十五、第十七或第十八方面的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统，其中过滤器的透析液侧与包含0.1-2.0mm磷酸盐的透析流体源为流体联通。本发明的第二十方面涉及根据上述第十四至第十九方面中任一者的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统，其中所述抗凝流体包含0.5-2.0mm磷酸盐、优选0.6-1.5mm磷酸盐并且更优选0.8-1.2mm磷酸盐。本发明的第二十一方面涉及根据第十四至第二十方面中任一者的在体外血液回路中用于局部柠檬酸盐抗凝的系统，其中所述系统还包含适于与血液流速相关地控制抗凝流体流速的控制单元。计算和优化柠檬酸盐在身体中代谢，并且理论上每个柠檬酸盐离子转变成三个碳酸氢盐离子。柠檬酸盐因此会有助于酸碱平衡，并且重要的是当柠檬酸盐被包括在治疗流体中时，考虑柠檬酸盐的贡献。在柠檬酸盐抗凝中，在抗凝流体中需要相当高浓度的柠檬酸盐，以便获得足够的抗凝效应。这在根据本发明的用于透析疗法的多部件流体系统和在体外血液回路中用于柠檬酸盐抗凝的系统的情况下甚至更为明显，尤其在其中柠檬酸盐也存在于治疗流体中(如透析流体和/或替代流体)的实施方案中。现将说明当使用柠檬酸盐时应当如何调节碳酸氢盐水平以便在患者中得到最佳的酸碱平衡。在这些计算和优化中，假设每个柠檬酸盐离子在身体中被转变成三个碳酸氢盐离子，并且术语“碳酸氢盐等同物”是用于碳酸氢盐浓度的合计并且三倍于柠檬酸盐浓度。因为大多数重症监护患者为分解代谢的，所以会产生比正常的更多的酸，并且治疗流体需要为碱中毒的。治疗效率通常相当低，因此，治疗流体中碳酸氢盐等同物的含量需要相当高。在非柠檬酸盐疗法中，碳酸氢盐浓度常常为约35mm。取决于未治疗血液中的碳酸氢盐水平，回到患者的血液中的碳酸氢盐水平为大约或稍微高于30mm。似乎合理的是，当使用柠檬酸盐时也尝试实现碳酸氢盐等同物的相同水平，但因为柠檬酸盐至碳酸氢盐的转变可能花费一些时间，回送的血液中碳酸氢盐等同物的水平需要稍微更高(参见下文)。目标在于找到用于抗凝剂中柠檬酸盐的给定水平的透析和替代流体中碳酸氢盐等同物的最佳水平。下文中，所有流速由q表示并且浓度由c表示，两者均用标志来指示所指的是哪个流体。标志pre表示抗凝剂(pre)的料流，标志d为透析液，r为替代物(仅考虑稀释后(postdilution))，e为流出物，b为全血，p为血浆，o为血浆流出(plasmaout)(回到患者)。wl表示重量损失率，x为用于抗凝的柠檬酸盐的剂量(以每升血液的柠檬酸盐mm量表示)，并且α为全血中血浆的分数。因此，变量如下：qb-全血流入系统的流速(l/h)qp-血浆流入系统的流速(l/h)qpre-抗凝流体的流速(l/h)qd-透析流体的流速(l/h)qr-替代流体(稀释后)的流速(l/h)qe-流出流体(用过的治疗流体)的流速(l/h)wl-重量损失率(l/h)cb-未治疗全血中的碳酸氢盐等同物(mm)cp-未治疗血浆中的碳酸氢盐等同物(mm)co-经治疗的血浆中的碳酸氢盐等同物(mm)cpre-抗凝流体中的碳酸氢盐等同物(mm)cd-透析流体中的碳酸氢盐等同物(mm)cr-替代流体中的碳酸氢盐等同物(mm)x-柠檬酸盐的剂量(每升血液的mm数)α-全血中血浆的分数存在一些直接关系qp＝α·qb(1)qpre·cpre＝x·qb(2)流出物的流速必须匹配治疗流体的流速以及重量损失率，使得qe＝qpre+qd+qr+wl(3)治疗效率在重症监护中很低，这意味着可假设流出料流中的浓度与进入透析器的未治疗血浆平衡。这暗示ce·(qpre+qp)＝cpre·qpre+cp·qp(4)进入透析器的每一物质必须与出来的每一物质相同。因此，cpre·qpre+cp·qp+cd·qd+cr·qr＝ce·qe+co·(qp-wl)(5)会假设透析和替代流体具有相同的组成，使得cd＝cr。通过重排(5)，得到cd·(qd+qr)＝ce·qe-cpre·qpre-cp·qp+co·(qp-wl)(6)可以使用首先(4)、然后(3)并且最终再次(4)来简化(6)的右手侧的前3项。得到通过将(1)插入(2)而消去qb，通过将(2)插入(7)而消去qpre，并且随后将(7)插入(6)，得到借助于(8)可以研究，如果想要在回送的血液中保持相同的浓度(其为末项)，则应该如何根据抗凝浓度改变透析流体浓度。为此，可以假设重量损失率wl为零，并且α、x、qp、cp和co固定。因为qp始终(在重症监护中)大于qd+qr，所以我们发现当cpre增加时，cd应该降低。此改变与cpre是非线性关系，并且当cpre远大于x/α时，cd不会进一步降低。因此，在x在3-5mm的范围内并且α＝0.7的情况下，当cpre高于约50mm时，cd不会进一步降低。还有利的是，如果当透析或替代流体的流速改变时，碳酸氢盐等同物的血液出口浓度无过大变化，则有可能通过改变这些流速来调节治疗剂量而不干扰酸碱平衡。从(8)可以发现，如果则来自qd和qr的影响将完全消失。cd的这一值可能导致co的值过低，并且流速对酸碱具有非零但很小的影响可能还是有价值的。所以，比(9)所给出的值稍微更高的cd是优选的。为了验证这些公式的结果，根据模拟的通用原理进行多个模拟。利用特定的流体浓度和流速，程序计算回到患者的血液中的所得浓度。模拟的目标在于，针对抗凝流体中各特定水平，找到透析和替代流体中碳酸氢盐等同物的合适水平。这通过调节治疗流体中的水平来进行，直至回送的血液中的血浆水平为所需(选择为32.5mm)。模拟程序由gambro内部开发。其通过使用平衡常数(scdbase20011)来计算在用于透析的血浆和流体中存在的物质的平衡浓度。考虑的物质(电解质、白蛋白和形成的络合物)示于表a中。表a.考虑的电解质和白蛋白以及由ca2+和mg2+形成的络合物的正常血浆浓度各物质的运输由其移动性以及血浆和透析流体的流速控制。不同物质的移动性的值见于文献。离子的运输还受到电中性需求的影响，其表达为膜电势的发展。为了处理络合物形成和白蛋白结合的效应，透析器被分成多个区段并且以迭代方式进行运输计算。在一个区段中经过透析器膜的运输导致用于络合物形成和白蛋白结合的新平衡，其形成对下一个区段的输入，用于下一个迭代。需要约30次迭代来沿整个透析器找到平衡浓度。治疗的要求为：1.足够的透析治疗，足够的抗凝剂效果，即，穿过过滤器(透析器)的血液侧的离子化的钙必须为0.2-0.5mm，优选0.3-0.4(根据文献)2.回到患者时的钙的总血浆浓度必须处于正常水平，即约2.2-2.4mm。其它电解质浓度水平必须也令人满意。用100ml/min的血液流速、30％的血细胞比容(hematocrit)、30g/l的白蛋白水平和无患者重量损失，来进行模拟。进入的血液中血浆浓度为25mm的碳酸氢盐、0.85mm的镁、2.2mm的钙和无柠檬酸盐。透析和替代流体含有5mm的柠檬酸盐、2.1mm的钙和0.85mm的镁。这些水平反映透析器中的血浆中的含量，其与其它变量相当无关并且经选择以保持平衡。抗凝流体含有2.2mm钙、0.85mm镁和无碳酸氢盐。抗凝流体中的柠檬酸盐水平从12至400mm变化，并且调节其流速使得透析器之后的离子化的钙的水平始终为0.3mm，这被认为是用于抗凝的足够水平。透析和替代流体中的碳酸氢盐水平按需要变化，以使回送的血液中碳酸氢盐等同物保持在32.5mm处不变。在各模拟中选择透析和替代流体流速(相等大小)，使得清除率(治疗剂量)在所有情况下均相同(＝2700l/h)。因为抗凝流体的量(其作为预稀释添加物递送)有助于该清除率但也由于稀释使其降低，对各个情况有必要具有不同流速的替代流体和透析流体。图9示出为了改变抗凝流体中的柠檬酸盐水平而需要的治疗流体中碳酸氢盐水平。如从理论公式(8)所预期，治疗流体中需要的碳酸氢盐水平随抗凝流体中的柠檬酸盐水平的增加而降低。进行第二组模拟，以便评估回送的血液中的碳酸氢盐等同物的水平对治疗剂量的改变的敏感性。通过适当调整透析和替代流速(仍彼此相等)而在所有情况下将该剂量增加到3500l/h，但所有其它参数保持不变。图10示出回送的血液中的碳酸氢盐等同物随抗凝流体中柠檬酸盐水平的变化。可以发现，对于抗凝流体，最低灵敏度为约16mm柠檬酸盐。对于13和40mm之间的柠檬酸盐水平，碳酸氢盐等同物中的改变小于1.3mm，并且对于14和27mm之间的柠檬酸盐水平，碳酸氢盐等同物中的改变低于1mm。针对这些范围的确切值将稍微取决于所有其它参数，并且这些模拟因此应该仅用作粗略的指引。实验性研究已进行了包括5个患者的非随机化实验性研究。该研究中包括的所有患者显示出急性肾功能衰竭并且在瑞典隆德的斯科讷大学医院(skaneuniversityhospitalinlund,sweden)的综合重症监护病房中，通过使用透析流体phoxilium(gambro)和输注流体hemosolb0(gambro)，根据该病房中的标准开始crrt，并且用肝素使体外回路抗凝。治疗模式为连续静脉静脉血液透析滤过(cvvhdf)。在crrt开始之后，在第一治疗日监测患者，以确保重要生理参数的稳定性和运转良好的中心透析导管。然后，将治疗方案改变为根据本发明的用于柠檬酸盐抗凝的多部件流体系统，时间5个小时。具有新鲜过滤器的新crrt机用研究流体装填，并且在研究阶段的开始将该机器与患者连接。在研究阶段中，患者经受密切监测，定期采血并且由床畔医师监控。在采用根据本发明的多部件流体系统的完整的crrt方案之后，使用标准流体继续患者的crrt治疗。在所有患者中，在研究阶段中使用gambroprismaflex机和hospalm100an69过滤器。用于研究的流体的组成如下表b中所述。系统根据图2来装配。表b：研究中所用的抗凝流体、透析流体和输注流体的组成：血液流速(qb)设定为100ml/min。抗凝流体流速(qpbp)设定为730ml/h，并且透析流体流速以及输注流体流速(qd和qinf)设定为1000ml/h。结果在使用表b的组成的治疗的开始和结束时的酸碱变量和血清电解质示于表c中。血清离子化的钙(ca2+)和磷酸盐浓度在柠檬酸盐治疗开始时显著降低，但随后在研究阶段中维持稳定。钠(na+)、钾(k+)、镁(mg2+)和氯化物(cl-)的血清浓度也维持稳定。在柠檬酸盐治疗期间未发生碱中毒或酸中毒，因为ph的酸碱平衡、二氧化碳分压(pco2)和碳酸氢盐(hco3-)浓度以及所计算的酸碱变量均维持稳定(参见表c)。常规未测量的离子也包括在内，因此包括未识别的强阴离子(ua-)。这种离子的例子为乳酸盐、酮酸和硫酸盐。ua-可以通过(na++k++ca2++mg2+)–((cl-)校正+sid))来计算。表c：酸碱变量和血清电解质的浓度a来自健康对照物(fencl,20004)的正常值和瑞典隆德的斯科讷大学医院的临床化学实验室的参考值。b在治疗开始和结束时的值之间的差值c水过量/不足的校正肝衰竭的患者或脓毒性患者中的高乳酸盐水平(>5mm)可充当有用的柠檬酸盐积累的较大风险的标记。在用根据该研究的流体治疗之前，我们的患者中的乳酸盐水平很低，并且在治疗期间维持稳定。血清柠檬酸盐水平在治疗开始时增加，但在研究期间维持恒定并且在治疗两个小时之后达到0.61mm的峰值。过滤器后的离子化的钙的值在0.37mm附近在统计学上维持稳定(表d)。患者的总钙浓度初始很低，并且在整个研究阶段内维持在正常总钙值(2.1-2.6mm)以下(表d)。观察到总量与离子化的钙的比率中离子化的钙的初始下降，但该比率在2.25以下维持稳定，并且无柠檬酸盐积累的临床迹象。在治疗阶段中，过滤器或crrt回路未出现问题，并且crrt机上的所有值维持在正常间隔内。表d：钙动态平衡a过滤器后测得b在治疗开始和结束时的值之间的差值自从90年代初期第一份报告以来，crrt患者中的柠檬酸盐抗凝已引起关注。已将柠檬酸盐和与肝素相比较长的回路寿命、较少的出血和可能更佳的患者和肾脏存活相关联。尽管有这些发现，柠檬酸盐抗凝常常被理解为很复杂并且与代谢紊乱的高风险相关。这些担忧是基于麻烦的方案和更劳动密集的监测。我们现已设计了用于柠檬酸盐抗凝的新流体，其中用生理浓度的电解质平衡钙和柠檬酸盐，以便保持体外抗凝，保持患者钙动态平衡，最小化代谢并发症并且尤其在患者内恢复和维持酸碱平衡。含柠檬酸盐和钙的透析流体在体外回路中使钙浓度保持在推荐的0.40mm以下并且在该研究期间无凝血发生。柠檬酸盐抗凝期间的代谢紊乱包括碱中毒和酸中毒、高钠血症和低钠血症和低血钙。这些并发症的发生率取决于柠檬酸盐浓度和方案的设计。垂危患者中的酸碱数据常常基于血浆碳酸氢盐浓度(hco3-)和“阴离子间隙”(ag)、或基于“碱过量/不足”(be)来解释。然而，垂危患者中经常发现的血白蛋白减少症和超/低磷血症未被纳入到这些参数的考虑中。因此，我们使用了酸碱的stewart概念5来计算柠檬酸盐的代谢效应并且分析了垂危患者中发现的异常白蛋白浓度和水过量/不足的状况期间的强离子差异。含柠檬酸盐和钙的透析流体和输注流体对患者不具有代谢效应。因为在该研究期间未进行磷酸盐的取代，血清磷酸盐水平被显著影响。全身性离子化的钙水平在初始衰退之后稳定，并且在5小时的柠檬酸盐治疗之后，其范围在1.12至1.25mm之间。无临床显著的低血钙的情况，并且不需要输注速率的调节。如果柠檬酸盐的代谢不充分，则可能发生它的积累。因为柠檬酸盐的积累减少离子化的钙，并且增加总钙浓度，所以总量与离子化的钙的比率是检测柠檬酸盐积累的有用测试。两小时治疗之后，总量与离子化的钙的比率稳定在1.97mm，远低于可能触发可能的柠檬酸盐积累的顾虑的2.25mm。柠檬酸盐积累还可以增加阴离子间隙，尽管该变量在垂危患者中并不敏感。在该研究中，我们使用与血液流速相关的固定剂量的柠檬酸盐(每升血液5mm)以实现最佳抗凝。该柠檬酸盐剂量高于此前推荐的3mm的目标，尽管未注意到显著的全身性效应。用范围在1至2l/h的输注流体速率使血清柠檬酸盐达到0.4-0.7mm的稳定浓度，表明在我们的患者中柠檬酸盐未积累。这些结果可以与此前公布的在用2.2％acdcvvhdf(acd，抗凝剂柠檬酸盐右旋糖6)治疗的23位患者中的1.04±0.46mm的血清柠檬酸盐浓度相比。作为用于细胞柠檬酸循环的易得基质，低浓度的全身性柠檬酸盐也可以具有抗炎有益效果。代谢的柠檬酸盐的中间体显示保护近端小管以免损伤并且促进从持续性线粒体能量不足中恢复。最近，体外研究表明浓度为0.8mm的柠檬酸盐在低血糖状态期间减少内皮炎症和功能异常。在该实验性研究中，研究了柠檬酸盐抗凝的新概念，目的是消除对最终替代所损失的钙的需要以及特别是保护患者合适的酸碱平衡。未恰当进行的钙输注代表患者的风险增加，而且治疗的复杂性和成本增加。因为由无效的抗凝所致的过滤器阻塞，或由不充分的钙取代所致的钙输注的需要，消除钙替代的先前尝试已失败。该新方法的基本原理是通过所有治疗流体中合适量的钙，在整个体外回路中保持总钙的浓度不变。此外，抗凝流体中的柠檬酸盐的浓度足以络合过量的钙，并且即便总钙水平在生理极限内，也使体外回路中离子化的钙的水平保持很低。为了在此背景下获得成功，将柠檬酸盐包括在透析和输注流体中。因此，通过省略钙的连续输注，本发明的多部件流体系统的使用显著地有助于简化柠檬酸盐抗凝。此外，这些透析流体和/或输注流体尤其获得患者酸碱平衡并且在治疗期间无回路问题发生。由于本发明的平衡的抗凝流体以及透析流体和/或输注流体，还提供以大间隔在多部件流体系统内改变不同流体的流速而不导致患者内任何酸碱不平衡的可能性。虽然已结合目前认为的最实用的实施方案描述了本发明，但应当理解，本发明不应限于所公开实施方案，而相反，旨在涵盖在所附权利要求书的精神和范围内所包括的各种修改和等同形式。参考文献：1scdbase,stabilityconstantsdatabaseiupac,academicsoftware,20012kratzaetal.；newengljmed339:1063-1067,19983amesretal.；pediatrics6:361-370,19504fenclv.,jabora.,kazdaa.,figgej.,(2000),diganosisofmetabolicacid-basedisturbancesincriticallyillpatients.am.j.respir.crit.caremed162:2246-2251.5stewartpa,(1983)modernquantitativeacid-basechemistry.canjphysiolpharmacol61:1444-14616roncoc.,criticalcarenephrology,(2009),p1296当前第1页12