本发明涉及一种伏格列波糖颗粒的制备方法，属于医药生物领域。
背景技术：
：糖尿病是一种内分泌代谢紊乱疾病，是由胰岛素分泌及利用障碍引起的以高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病联盟(idf)统计，截止2015年，全球范围内糖尿病患者有4.15亿(患病率达8.8％)，糖尿病前期患者有3.18亿(患病率达6.7％)。如果不加干预，到2040年糖尿病患者将达6.42亿，糖尿病前期人群将达4.81亿。其中，在4.15亿糖尿病患者中有46.5％的人群未被诊断。每年有510万人死于糖尿病相关疾病，占总死亡人数的8.39％。根据世界卫生组织(who)预测，2016年全球用于糖尿病的医疗开支将会达到530亿美元，仅次于肿瘤位列第二。因此，糖尿病药物的研发不仅具有极高的商业价值，更对人类健康有着十分巨大的意义。糖尿病人数的不断增加主要来源于ii型糖尿病患者，其发病往往伴随着一系列来源于不良生活习惯的危险因素如吸烟、肥胖、不良饮食、缺乏锻炼等。α-糖苷酶抑制剂类药物(如已上市的代表药物有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等)对小肠内的α-糖苷酶具有抑制作用，可延缓并很大程度上降低碳水化合物在小肠内的消化从而缓解患者的餐后葡萄糖压力。小肠中的不同α-糖苷酶具有其底物特异性。如寡糖可被α-淀粉酶水解，麦芽糖可被麦芽糖酶或蔗糖酶水解，蔗糖可被蔗糖酶水解，麦芽糖可进一步水解产生葡萄糖，蔗糖可水解产生葡萄糖或果糖。由于其并非完全阻断碳水化合物的消化，因此可满足患者每日正常的能量需求。不同的α-糖苷酶具有不同的底物特异性，理想的降糖药物是同时高效阻断淀粉、麦芽糖和蔗糖水解成葡萄糖的过程，才能够产生较好的降低餐后血糖的目的。伏格列波糖为由日本武田药品工业株式会社开发研制的新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂(currmedchem,2006,13(1),109-116)，是从放线菌培养液中发现的氨基糖类似物。伏格列波糖片或分散片商品名为或1994年首次在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市，现已在多个国家上市销售。口服伏格列波糖后能竞争拮抗性的抑制肠道内双糖类水解，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖，同时还能有效地降低ii型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平(上海医药,2013(1):18-21)。它不刺激胰岛素分泌，这点不同于磺脲类，与目前临床广泛使用的双胍类不同的是：伏格列波糖延缓而不是抑制糖类的消化吸收，因此，它具有独特的降血糖作用。作为降糖药的伏格列波糖有着严格的使用方法，必须在饭前口服使用才能有效地控制饭后血糖水平。本发明是将伏格列波糖制备成具有快速崩解、快速溶出特点的颗粒，该颗粒可用于进一步制成胶囊剂、片剂、颗粒剂，其主要目的是使伏格列波糖在体内快速释放，缩短口服后到发挥药效这一段体内吸收时间，快速发挥药效，从而有效地控制餐后血糖。若要想达到上述目的，首先，所制备的颗粒体外必须具备崩解快、溶出度高的特点；其次，含量均匀度必须要符合质量要求，由于伏格列波糖剂量较小(仅0.2或0.3mg)，若含量均匀度不能得到保障，则很难有效控制餐后血糖。首先，伏格列波糖为白色结晶性粉末，虽然本身水溶性很好(水中溶解度达26.73mg/ml)，照本领域技术人员公知的常识，水溶性药物其溶出度应该很容易解决，但对于伏格列波糖而言，似乎与上述理论相左，事实证明，对于伏格列波糖普通片剂，30min的体外溶出度仅有83％左右(文献cn200710129313.7)，可能是由于原料晶形为矩阵排列的针状结构(文献cn201010100033.5)。为解决伏格列波糖的溶出问题，有专利提出了将伏格列波糖制成分散片、口腔膜剂、口腔崩解片等剂型。也有专利(如cn201410854236.1)提出将伏格列波糖微粉化处理再制备成片剂。如专利cn200710129313.7和cn200710305247.4介绍了制备伏格列波糖分散片的方法。专利cn200710129313.7的制法是先将伏格列波糖加入到极性溶液中制成溶液，然后加入到含有填充剂和崩解剂的混合物中，湿法制粒，干燥，最后外加崩解剂和润滑剂制备而得。专利cn200710305247.4是采用传统片剂的方法制备成分散片。如cn201010100033.5、cn201610516869.0和ep1561458专利提出了制备伏格列波糖膜剂的方法。cn201010100033.5是将伏格列波糖高度分散在含增塑剂、矫味剂和钛白粉的聚乙烯醇、或羟丙纤维素或聚氧乙烯水溶性高分子材料中；cn201610516869.0是在前者的基础上添加了增加通透性的如水杨酸钠、依地酸盐、脱氧胆酸钠、油酸、辛酸、水杨酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基酯、月桂氮酮等一种或多种促渗剂。ep1561458则是制备两个膜层，一层为厚度为15μm的支撑层，另一层为含有伏格列波糖的厚度为30μm的含药层。如cn99808969.9公开了伏格列波糖口崩片制备方法。该专利认为制备口崩片的关键技术在于制备关键辅料，即一种具有快速崩解性、适当的强度且无粗糙感的低取代羟丙纤维素。也有文献(现代医药卫生,2017,33(14):2107-2109)采用等量递加的方法直接将原料与辅料混合，并采用直接压片法可制得符合质量要求的伏格列波糖片。由于伏格列波糖剂量较小，普通的方法难以保证其含量均匀度，颗粒含量波动较大(如大于5％)。为了使颗粒有较好的均匀性，cn201210580191.4专利提出了先将伏格列波糖逐步与一定比例的淀粉混合，湿法制粒，干燥、整粒得到，最后制备成片剂，这种方法有别于传统的等量递加法制备伏格列波糖片(现代医药卫生,2017,33(14):2107-2109)。因此，对于伏格列波糖的口服制剂，如何解决其溶出度和含量均匀性两大问题是摆在大多数伏格列波糖制剂厂家面前的一道难题。技术实现要素：本发明目的在于提供一种伏格列波糖颗粒的制备方法，其目的是使该颗粒具有快速溶出，且含量均匀性较好的双重特点，该颗粒适宜进一步制成胶囊剂、片剂(包括口崩片、分散片)、颗粒剂。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，该颗粒采用一步造粒工艺制得，包括以下步骤：(1)将水溶性粘合剂溶在极性溶剂中，均匀分散后作为溶液a；(2)将溶液a分成两份，其中一份作为a-1，另一份加入伏格列波糖均匀分散后作为溶液a-2；(3)取稀释剂和崩解剂，加入一步造粒机中，混合；控制风机频率：20hz～30hz；混合时间：5～30min。(4)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到上述(3)中所述的一步造粒机中；控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速20～80rpm。(5)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃。(6)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到(4)中所述的一步造粒机中；控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速20～80rpm。(7)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％；控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，水溶性粘合剂为聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种及其多种混合物。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，极性溶剂为水、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种及其多种混合物。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，稀释剂为过100目筛的乳糖、甘露醇、木糖醇、海藻糖、微晶纤维素中的一种及其多种混合物。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，崩解剂为过100目筛的淀粉或预胶化淀粉。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，伏格列波糖的使用量为1份，水溶性粘合剂为5～100份(重量比，下同)，优选为10～80份，更优选为15～60份；极性溶剂为100～2000份，优选为200～1500份，更优选为300～1000份；稀释剂为200～1000份，优选为250～800份，更优选为300～700份；崩解剂为10～1000份，优选为25～800份，更优选为50～500份。溶液a分成a-1和a-2两份，这两份溶液的比例为0:1或1:(0.2～5)。当a-1和a-2两份溶液的比例为0:1时，上述的工艺演变成下述的工艺：包括以下步骤：(1)将水溶性粘合剂均匀分散在极性溶剂中，混匀后作为溶液a；(2)在溶液a中加入伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(3)取稀释剂和崩解剂，加入一步造粒机中，混合。控制风机频率：20hz～30hz；混合时间：5～30min。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速20～80rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃。考虑到极性溶液为水、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种及其多种混合物，因此，需将进风温度控制在一定范围内。极性溶液的组成不同，控制的范围也应有所差异。另外，实验还发现进风温度与物料温度、出风温度有关，这三个温度需要维持一个平衡，一般情况下，物料温度控制在28～35℃较适宜，出风温度控制在25～32℃较合适。另外，考虑到颗粒内的崩解剂为淀粉或预胶化淀粉，由于崩解剂的种类和用量不同，最终物料控制的水分也应不一样。一般情况下，制得的颗粒水分控制在4％范围内。由于淀粉或预胶化淀粉强吸湿的物料，在相对湿度较大的环境条件下，物料水分较大；同时由于乳糖或甘露醇都是不易吸潮的物料，当淀粉或预胶化淀粉用量较小时，制得的颗粒水分控制应收紧，如有的控制在3％范围内，有的应控制在2.5％范围内。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，喷完a-1溶液后，待物料干燥到水分指定值后再喷a-2溶液，其目的是：(1)若喷雾速度较快，颗粒生长亦较快，很容易形成一些较大的颗粒，物料的松密度较小；在喷完a-1溶液后，将物料干燥一段时间，物料在沸腾干燥过程中由于不断运动，颗粒有粒径减少的趋势，能增加口腔崩解片剂的口感，不至于太粗糙。(2)物料先干燥一段时间后，将颗粒内部的水分蒸发出来，这样在后续包衣中不会夹杂着未蒸发的“内部水分”，这样颗粒易干透，有利于后续操作。本发明提供了一种伏格列波糖颗粒的制备方法，若进一步制备成片剂或颗粒，还需加入制得颗粒总重0.3％～1.0％的润滑剂(如0.5％硬脂酸镁)和/或0.1％～2.0％的助流剂(如0.2％的气态二氧化硅)。本发明的另一个目的是提供了一种伏格列波糖片剂的制备方法：按照所述的一种伏格列波糖颗粒的制备方法，加入制得颗粒总重0.3％～1.0％的润滑剂(如0.5％硬脂酸镁)和/或0.1％～2.0％的助流剂(如0.2％的气态二氧化硅)。本发明的另一个目的是提供了一种伏格列波糖分散片的制备方法：按照所述的一种伏格列波糖颗粒的制备方法，还需外加的10～200份的崩解剂；崩解剂一般选择崩解能力较强的低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。本发明的另一个目的是提供了一种伏格列波糖颗粒剂的制备方法：按照所述的一种伏格列波糖颗粒的制备方法，还需采用蔗糖替代其中的填充剂，制备空白颗粒，并照一定比例将空白颗粒和含药颗粒混合制成伏格列波糖颗粒剂。所述的一种伏格列波糖片剂、一种伏格列波糖分散片、一种伏格列波糖颗粒剂的制备方法是：制成片剂、分散片或颗粒剂后，每个制剂单位含有伏格列波糖为0.2mg或0.3mg。为了使伏格列波糖颗粒同时具备溶出快、溶出度高和含量均匀性好的特点，同时适宜制成片剂(包括口崩片、分散片)、胶囊或颗粒剂等多种制剂，本发明人做了大量的文献调研和处方工艺筛选工作。虽然口崩片、口腔膜剂和分散片都能解决溶出快、溶出度高的问题，但本专利提出的一步造粒法有别于专利cn200710129313.7提出的分散片工艺。即从本质上讲，这两种方法的颗粒形态是不一样的，前者的颗粒形态更具有球形，流动性更好。从制备工艺上说，后者是先将伏格列波糖加入到极性溶液中制成溶液，然后加入到含有填充剂和崩解剂的混合物中，通过湿法制粒，干燥，加入外加崩解剂和润滑剂等工艺制备而得。两专利的相同点：都将伏格列波糖溶解在含有水溶性粘合剂的极性溶剂中，都能通过有效地改善了由于伏格列波糖矩阵排列的针状结构带来的溶出度低和含量均匀性问题。但本专利还具有如下明显的优势：(1)简化了生产工艺，缩短了生产时间。本专利提出的方法不采用湿法制粒工艺，是将物料直接在一步造粒机上完成混合、制粒和干燥过程。若采用湿法制粒工艺，物料需完成混合、湿法制粒、干燥这三个独立的工艺操作，这些操作都是单独完成的，不是一体化的，分别需要使用混合机、湿法制粒机、真空上料机和沸腾干燥机等设备。而本专利提出的制备方法不需在多种设备上进行物料转移，因此缩短了整个生产时间，在单位时间内能完成更多制剂的制备过程。(2)提高了人力资源利用率，降低了人工劳动强度。由于本专利提出的方法不需使用混合机、湿法制粒机和沸腾干燥机等多个设备，三个工序的操作人员简并成了一个工序的操作人员，提高了人力资源利用率。由于含有伏格列波糖的溶液是逐渐喷雾方式加入的，而不是直接照湿法制粒方式加入的，人工劳动强度大大降低。(3)本专利得到的颗粒脆碎度较低、圆整度更好，有利于后续多种制剂的制备。照本专利提出的操作方法，颗粒是通过将含伏格列波糖的溶液徐徐喷入的方式制得的，不是沸腾干燥方式制得的，得到的颗粒形态较完整，脆碎度较低、圆整度较高。若采用湿法制粒加上沸腾干燥的组合方式，得到的颗粒可能由于粘合剂的用量较少，虽圆整度较好，但脆碎度较高、粒度分布较宽；粘合剂的用量较高，虽粒度分布较窄、脆碎度较低，但圆整度不好。因此，本专利提出的方法可进一步制备成片剂、胶囊和颗粒剂。若选用不同的辅料种类搭配使用，更适宜制备成口崩片和分散片。如制备口崩片时，分别选用甘露醇和预胶化淀粉作为一步造粒时的填充剂和崩解剂，同时外加低取代羟丙纤维素等崩解剂和硬脂酸镁润滑剂。如制备分散片时，一步造粒时的填充剂选用甘露醇、乳糖，崩解剂选用淀粉或预胶化淀粉，同时外加低取代羟丙纤维素等崩解剂和润滑剂硬脂酸镁。这些具有创造性的优势都是因为本专利提出的伏格列波糖颗粒的制备方法具有突出的特点。由于伏格列波糖分散在极性溶剂中，且被水溶性的粘合剂隔断，溶液中伏格列波糖以分子形式存在的，喷到物料上当极性溶剂挥发后，由于失去溶剂的过程太快，伏格列波糖分子间还来不及重新聚集就已成为颗粒极小的固体状态了，由于伏格列波糖以分子态被阻隔在水溶性粘合剂中，得到的颗粒外层中伏格列波糖最终以分子态或微晶形式存在，极大地改善了伏格列波糖分散性，提高了溶出速度和溶出度。本专利不同于武田药品工业株式会社在cn99808969.9专利中提出的伏格列波糖口崩片生产工艺。在cn99808969.9专利实施例6中提出的也是一种采用流化床制粒机的生产工艺，它是将伏格列波糖、甘露醇、低取代羟丙纤维素、无水柠檬酸和天冬氨酸混合后，喷入水进行造粒，得到口腔崩解片用的颗粒，崩解时间为27秒。由于伏格列波糖的剂量较低(仅0.2mg或0.3mg)，在大量的物料中，难以混合均匀，含量均匀度得不到保证；同时由于粉碎后的伏格列波糖以针状结构排列，存在潜在的溶出度问题。本专利还不同于印度athenadrugdeliverysolutions公司在wo2014184806中提出的伏格列波糖口崩片生产工艺。在wo2014184806专利实施例1中提出的伏格列波糖口崩片生产工艺是先制备含伏格列波糖的含药颗粒。该含药颗粒的制备方法是：先将伏格列波糖溶解在纯化水中，并依次加入甘露醇、液体香蕉香精，形成的溶液加入到由甘露醇和二氧化硅预混合的物料中，搅拌、干燥。本专利除了提出颗粒可采用一次造粒的工艺外，还提出可多次造粒的工艺。如对于两次造粒，其造粒过程是：先将含水溶性粘合剂的溶液分成两部分，其中一份加入伏格列波糖，另一份则不加。接着将不含伏格列波糖的溶液先喷入到一步造粒机的填充剂和崩解剂组成的混合物料中，制成覆盖有水溶性粘合剂的空白颗粒，然后再喷入同时含伏格列波糖和水溶性粘合剂的溶液，这样得到的颗粒具备明显的三层结构，分别为由填充剂和崩解剂构成的内层，由水溶性粘合剂构成的中间层，由伏格列波糖和水溶性粘合剂两种材料构成的外层。试验发现，这种三层结构的颗粒其崩解速度比两层结构的还要快，适宜制备成快速溶出的分散片或口崩片。对于水溶性虽好但溶解速度较慢的伏格列波糖，而本发明所采用的方法，完全克服了上述溶出度、分散性和含量均匀性等看起来不可能解决的困难。这是一项富有成效的工作。本发明人惊奇地发现，先将伏格列波糖溶解在适当的极性溶液中，一步造粒后适宜制备成片剂(包括口崩片、分散片)、胶囊和颗粒剂等多种制剂，采用本发明得到的制剂在规定时间内的溶出度几乎在100％，且含量均匀度符合中国药典的质量要求。附图说明图1由实施例23～25制得的片剂和参比制剂的溶出曲线由图可见，实施例23～25的溶出度略有差异，这可能是由于处方中粘合剂型号与用量、以及填充剂和崩解剂的用量不同造成的。自制的片剂溶出行为与日本武田公司生产的伏格列波糖片参比制剂不同，具有快速溶出的特点，5min、10min、15min三个时间点的溶出度远高于参比制剂，故制得的片剂符合不仅符合片剂(30min溶出85％以上)的溶出特征，而且还符合分散片的溶出特征(15min溶出85％以上)。由于实施例23～25的片剂是由实施例1～3的颗粒制备而得，因此，实施例1～3中的颗粒同样具备快速溶出的特点。图2由实施例26～30制得的口崩片和参比制剂的溶出曲线由图可见，实施例26～30和日本武田公司生产的伏格列波糖口崩片参比制剂的溶出度在5min时溶出度均在85％以上，故制得的片剂符合口崩片的溶出特征(15min溶出85％以上)。由于实施例26～30的口崩片是由实施例4～8的颗粒制备而得，因此，实施例4～8中的颗粒同样具备快速溶出的特点。图3由实施例31～33制得的胶囊和参比制剂的溶出曲线由图可见，自制的三批胶囊在5min时溶出度都能达到50％以上，在10min时溶出度在80％以上，在15min时溶出度在85％以上，故制得的胶囊能快速溶出，具有快速崩解、快速溶出的特点。由于实施例31～33的胶囊是由实施例9～11所得的颗粒加入0.5％硬脂酸镁后可灌装胶囊制备而得，因此，实施例9～11中的颗粒同样具备快速溶出的特点。图4由实施例31～33制得的分散片和参比制剂的溶出曲线由图可见，实施例34～38和参比制剂的溶出度在5min时溶出度均在90％以上，故制得的制剂符合分散片的溶出特征(15min溶出85％以上)。由于实施例34～38的分散片是由实施例12～16所得的颗粒加入0.5％硬脂酸镁后制备而得，因此，实施例12～16中的颗粒同样具备快速溶出的特点。图5由实施例39～42制得的颗粒剂的溶出曲线由图可见，实施例39～42的溶出度在5min时溶出度均在90％以上，故制得的颗粒剂具备快速溶出的特点，而实施例39～42的颗粒剂来自实施例17～20所得的颗粒，故实施例17～20中的颗粒同样具备快速溶出的特点。具体实施方式以下详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。实施例1伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，lxf型号)溶在纯化水(自制，下同)中，均匀分散后作为溶液a；(2)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖(上海天伟生物制药有限公司，药用级，下同)，均匀分散后作为溶液b；(3)取处方量的乳糖(美国foremostfarmsusa公司，药用级，312型号，用前过100目筛，下同)和淀粉(潍坊盛泰药业有限公司，药用级，200目，下同)，加入一步造粒机(重庆科旭制药机械设备制造有限公司，lbl-30型流化床制粒包衣机，下同)中，混合30min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度45～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速25rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％(水分测定仪，ohaus公司，m1345型号，测定条件：105℃10min，下同)。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃。实施例2伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇(徐州香醅酒业有限公司，药用级，浓度为95％，v/v，下同)2.0kg，加入纯化水18.0kg，配制成10％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，exf型号)溶在10％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(3)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(4)取处方量的乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合25min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度设定55～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速50rpm。(6)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度65℃。实施例3伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇8.0kg，加入纯化水12.0kg，配制成40％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，elf型号)溶在40％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(3)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(4)取处方量的乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合15min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速80rpm。(6)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃。实施例4伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇4.5kg，加入纯化水10.5kg，配制成30％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，ef型号)溶在30％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(3)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(4)取处方量的甘露醇(法国roquette公司，25c型号，用前过100目筛，下同)和预胶化淀粉(湖州展望药业有限公司，zw-y3型号，用前过100目筛，下同)，加入一步造粒机中，混合25min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度50～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速55rpm。(6)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～85℃。实施例5伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取丙酮(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，纯度：≥99.5％，下同)7.5kg，加入纯化水7.5kg，配制成50％丙酮液(w/w)。(1)将处方量的羟丙甲纤维素(美国ashland公司，beneceltm，k100lvphprm型号)溶在50％丙酮液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(2)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(3)取处方量的甘露醇、微晶纤维素(湖州市菱湖新望化学有限公司，ph101型号，下同)和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～55℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速70rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～55℃。实施例6伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇0.6kg，加入纯化水2.4kg，配制成20％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的聚维酮(美国ashland公司，plasdonetm，k-17型号)溶在20％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(3)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(4)取处方量的甘露醇、海藻糖(日本asahichemicalindustry公司，用前过100目筛，下同)和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合15min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速40rpm。(6)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃。实施例7伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取异丙醇(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，≥99.7％，下同)0.9kg，加入纯化水2.1kg，配制成30％异丙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙甲纤维素(韩国lottefinechemical公司，anycoat-ctm，an6型号)溶在30％异丙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(3)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(4)取处方量的甘露醇、木糖醇(山东福田科技集团有限公司，用前过100目筛，下同)和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速30rpm。(6)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃。实施例8伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇2.0kg，加入纯化水18.0kg，配制成10％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙甲纤维素(韩国lottefinechemical公司，anycoat-ctm，an4型号)溶在10％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；(3)取溶液a，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(4)取处方量的甘露醇、乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速40rpm。(6)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃。实施例9伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，lxf型号)溶在纯化水中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成1:1两份，分别标记为a-0和a-1。(2)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2(注：溶液a-0和a-2的区别是前者不含伏格列波糖，后者含有伏格列波糖，下同)；(3)取处方量的乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合30min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度45～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速20rpm。(5)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃。(6)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速20～80rpm。(7)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～85℃。实施例10伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇2.0kg，加入纯化水18.0kg，配制成10％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，exf型号)溶在10％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成2:1两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合25min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度设定55～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速50rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度65℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度设定55～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速50rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度65℃。实施例11伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇8.0kg，加入纯化水12.0kg，配制成40％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，elf型号，下同)溶在40％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成1:2两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合15min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速80rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速80rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃。实施例12伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇4.5kg，加入纯化水10.5kg，配制成30％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，ef型号)溶在30％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成3:1两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的甘露醇和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合25min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度50～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速55rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～85℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度50～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速55rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～85℃。实施例13伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取丙酮7.5kg，加入纯化水7.5kg，配制成50％丙酮液(w/w)。(2)将处方量的羟丙甲纤维素(美国ashland公司，beneceltm，k100lvphprm型号)溶在50％丙酮液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成1:3两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的甘露醇、微晶纤维素(湖州市菱湖新望化学有限公司，ph101型号，下同)和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～55℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速70rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～60℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度40～55℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速70rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～60℃。实施例14伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇0.6kg，加入纯化水2.4kg，配制成20％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的聚维酮(美国ashland公司，plasdonetm，k-17型号)溶在20％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成5:1两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的甘露醇、海藻糖(日本asahichemicalindustry公司，用前过100目筛，下同)和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合15min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速40rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速40rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃。实施例15伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取异丙醇0.9kg，加入纯化水2.1kg，配制成30％异丙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙甲纤维素(韩国lottefinechemical公司，anycoat-ctm，an6型号)溶在30％异丙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成1:5两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的甘露醇、木糖醇和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速30rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速30rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤3.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～70℃。实施例16伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)取乙醇2.0kg，加入纯化水18.0kg，配制成10％乙醇液(w/w)。(2)将处方量的羟丙甲纤维素(韩国lottefinechemical公司，anycoat-ctm，an4型号)溶在10％乙醇液(w/w)中，均匀分散后作为溶液a；将溶液分成1:2两份，分别标记为a-0和a-1。(3)在溶液a-0中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液a-2；(4)取处方量的甘露醇、乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(5)取溶液a-1以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速40rpm。(6)喷完上述溶液a-1后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃。(7)取溶液a-2以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速40rpm。(8)喷完上述溶液a-2后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度50～80℃。实施例17伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)将处方量的羟丙纤维素(美国ashland公司，kluceltm，ef型号)溶在纯化水中，均匀分散后作为溶液a；(2)在溶液a中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(3)取处方量的乳糖和淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度65～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速26rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤2.5％。控制风机频率20～30hz，进风温度65～80℃。实施例18伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)将处方量的羟丙甲纤维素(韩国lottefinechemical公司，anycoat-ctm，an3型号)溶在纯化水中，均匀分散后作为溶液a；(2)在溶液a中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(3)取处方量的甘露醇和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合30min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度45～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速25rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度40～80℃。实施例19伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)将处方量的聚维酮(美国ashland公司，plasdonetm，k-12型号)溶在纯化水中，均匀分散后作为溶液a；(2)在溶液a中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(3)取处方量的甘露醇和淀粉，加入一步造粒机中，混合20min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度45～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速25rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度45～80℃。实施例20伏格列波糖颗粒的制备处方：工艺：(1)将处方量的羟丙甲纤维素(韩国lottefinechemical公司，anycoat-ctm，an15型号)溶在纯化水中，均匀分散后作为溶液a；(2)在溶液a中加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液b；(3)取处方量的甘露醇和预胶化淀粉，加入一步造粒机中，混合15min，控制风机频率：20hz～30hz。(4)取溶液b以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30hz，进风温度45～85℃，喷雾压力0.15～0.25mpa，蠕动泵转速25rpm。(5)喷完上述溶液b后，干燥，直至颗粒水分≤4.0％。控制风机频率20～30hz，进风温度45～80℃。实施例21颗粒含量均匀度的测定当干燥结束后，取出一步造粒机的底锅，对于本专利实施例1～20中的颗粒，分别照含量均匀度取样的方法，取10个样品。所有的颗粒含量采用如下的方法进行测定：色谱条件与系统适用性试验照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(shodexasahipaknh2p-504e，250×4.6mm，5μm，或性能相当的色谱柱)；柱温35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水500ml使溶解，与磷酸氢二钠3.58g，加水500ml使溶解，取磷酸二氢钠溶液500ml，用磷酸氢二钠溶液调节ph值至6.5)-乙腈(37:63)为流动相；用荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm；取牛磺酸6.25g与高碘酸钠2.56g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，作为荧光反应试剂；柱后衍生；反应浴温度约100℃，聚四氟乙烯反应管长20m(内径0.5mm)；冷却浴温度约为15℃，聚四氟乙烯冷却管长2m(内径0.3mm)；流速为每分钟1ml，流动相与荧光试剂的流速相同。理论板数按伏格列波糖峰计算应不低于3000，伏格列波糖峰与辅料峰之间的分离度应符合要求，对照品溶液重复测定6次，其峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％。测定法取本品适量，研细，称取适量(约相当于伏格列波糖2mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相约40ml，充分振摇30分钟，使伏格列波糖溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液经0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品约22mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算颗粒含量(mg/g)。计算公式：式中：a样→供试品溶液中主成份峰的峰面积；a对→对照溶液的主峰面积的平均值；w对→配制对照溶液所用伏格列波糖对照品的称重(mg)；w样→制备供试品溶液的样品的称重(mg)；p→对照品含量；f→对照品溶液稀释倍数。计算得实施例1～20所制得的颗粒含量后，该值除以理论的颗粒含量，得到每个颗粒的百分含量，颗粒含量均匀度的结果见表1。表1含量均匀度测定结果(n＝10)由表可见，所有实施例中伏格列波糖颗粒的含量rsd≤0.50％；照中国药典2015年版四部0941含量均匀度检查法的要求计算a+2.2s，其结果远小于15，说明照实施例1～20所制得的颗粒含量均匀度较好。实施例22颗粒脆碎度的测定照文献(drugdevindpharm.1987,13:1-14)介绍的方法进行测定。当干燥结束后，取出一步造粒机的底锅，对于本专利实施例1～20中的颗粒，分别照含量均匀度取样的方法，取10个样品，混合后作为脆碎度测定的样品。测定方法：取实施例1～20中的颗粒适量，过35目和60目药筛，取35～60目颗粒(粒径约为250～500μm)10.0g，精密称定，置于脆碎度检查仪(ft-2000ae型号，天津天大天发科技发展有限公司)中，外加平均直径为4mm的玻璃珠约200颗，旋转时间为10min，转速为25rpm，旋转完毕后，移出玻璃珠，过60目筛，称量剩余颗粒的质量，计算脆碎度。照专利cn200710129313.7伏格列波糖分散片制备得到的颗粒为对比实施例1。实施例1～20和对比实施例1中的颗粒脆碎度结果见表2。表2脆碎度测定结果脆碎度单位％实施例128.51实施例226.72实施例316.42实施例413.25实施例528.28实施例627.48实施例712.33实施例815.57实施例927.84实施例1026.16实施例1115.64实施例1212.59实施例1327.76实施例1425.66实施例1511.39实施例1624.44实施例1726.36实施例1810.54实施例1912.25实施例2021.68对比实施例165.69由上表可见，所有实施例中伏格列波糖颗粒的脆碎度均小于30％，而对比实施例1的脆碎度大于60％，可见采用一步造粒的方法制得的颗粒脆碎度较小。另外，自制颗粒的脆碎度与加入的水溶性粘合剂用量和型号有关，水溶性粘合剂分子量越高，含量越大，制得的颗粒有脆碎度越小的趋势。实施例23～25伏格列波糖片的制备分别取本专利实施例1～3中所制得的伏格列波糖颗粒，在整粒机(yk160型摇摆式颗粒机，江苏瑰宝集团有限公司，下同)上过40目筛，在混合机(hzd-150l型方准混合机，哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司，下同)上混合10min，之后加入颗粒总重0.5％的硬脂酸镁，再混合5min。采用高速压片机(gzp-26型压片机，北京翰林航宇科技发展有限公司，下同)、浅凹圆形直径为7.0mm中间有刻痕的模具压片，控制压片的压力为4～6kn，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥2kn的药片，分别制得实施例23～25的样品。由于伏格列波糖在不同的介质中溶解速率可能有差异，因此在做溶出度实验时，伏格列波糖片在不同介质中溶出行为是不一致的。有文献(辽宁化工,2017,(3):211-213)报道：在ph5.8缓冲液中不同厂家生产的伏格列波糖片溶出曲线有较大差异，因此，以ph5.8缓冲液作为伏格列波糖片的区分性介质。以日本武田药品工业株式会社生产的伏格列波糖片为实施例23～25的参比制剂。实施例23～25制得的伏格列波糖片和参比制剂的溶出曲线照下面的测定法进行实验：色谱条件与系统适用性试验照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(shodexasahipaknh2p-504e，250×4.6mm，5μm，或性能相当的色谱柱)；柱温35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水500ml使溶解，与磷酸氢二钠3.58g，加水500ml使溶解，取磷酸二氢钠溶液500ml，用磷酸氢二钠溶液调节ph值至6.5)-乙腈(37:63)为流动相；用荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm；取牛磺酸6.25g与高碘酸钠2.56g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀，作为荧光反应试剂；柱后衍生；反应浴温度约100℃，聚四氟乙烯反应管长20m(内径0.5mm)；冷却浴温度约为15℃，聚四氟乙烯冷却管长2m(内径0.3mm)；流速为每分钟1ml，流动相与荧光试剂的流速相同。理论板数按伏格列波糖峰计算应不低于3000，伏格列波糖峰与辅料峰之间的分离度应符合要求，对照品溶液重复测定6次，其峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％。测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以ph5.8磷酸缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20和30分钟时，取溶液适量，经0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品约22mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml，置200ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取3ml，置10ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。本专利实施例23～25制得的伏格列波糖片和参比制剂的溶出度结果见表3和图1。表3实施例23～25伏格列波糖片和参比制剂的溶出度结果实施例23实施例24实施例25参比制剂对应的实施例实施例1实施例2实施例3——单位％％％％5min70.2564.2556.7032.7510min99.4295.7790.2665.2915min99.2499.5299.1482.2820min99.6299.2398.3894.2130min99.3899.2498.9699.23实施例26～30伏格列波糖口崩片的制备分别取本专利实施例4～8中所制得的伏格列波糖颗粒，在整粒机上过40目筛，在混合机上混合10min，依次加入表4中崩解剂(该数值为伏格列波糖批用量的倍数)，在混合机上混合10min，再加入颗粒重量的0.5％的硬脂酸镁混合5min。在高速压片机上采用浅凹圆形直径为7.0mm中间有刻痕的模具压片，控制压片的压力为4～6kn，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥2kn的药片。表4实施例26～30中加入的崩解剂及其崩解测定结果实施例26实施例27实施例28实施例29实施例30对应的实施例实施例4实施例5实施例6实施例7实施例8低取代羟丙纤维素1050——————交聚维酮————100————交联羧甲基纤维素钠——————150——羧甲基淀粉钠————————200口腔内崩解时间40秒36秒18秒26秒24秒注：各崩解剂加入的量为伏格列波糖重量的倍数。如对于实施例26，取实施例4制得的颗粒，该实施例中伏格列波糖用量为0.02kg，则外加的低取代羟丙纤维素为0.2kg。硬脂酸镁用量为颗粒总重的0.5％，如对于实施例26，颗粒总重为17.02kg，则加入硬脂酸镁0.851kg。其他实施例采用相同的方法加入崩解剂和硬脂酸镁。低取代羟丙纤维素选用日本shinetsu公司的lh-32型号(平均粒径20μm)的低取代羟丙纤维素(下同)；交聚维酮选用德国basf公司的cl-sf(10～30μm)型号的交聚维酮(下同)。交联羧甲基纤维素钠选用荷兰def公司的交联羧甲基纤维素钠(下同)。羧甲基淀粉钠德国jrs公司的羧甲基淀粉钠(下同)。选用日本武田药品工业株式会社生产的伏格列波糖口腔崩解片(ベイスンod錠0.2)作为实施例26～30的参比制剂。照实施例23～25中溶出度的方法，以柠檬酸-磷酸缓冲液(稀mcilvaine缓冲液，ph5.0)为溶出介质，对实施例26～30制得的伏格列波糖口崩片和参比制剂进行测定，结果见图2。由图2可见，所有制剂在5min时溶出度都能达到90％以上，在10min时溶出度在95％以上，符合口崩片快速溶出的特点。实施例31～33伏格列波糖胶囊的制备分别取本专利实施例9～11中所制得的伏格列波糖颗粒，在整粒机上过40目筛，在混合机上混合10min，之后加入颗粒重量的0.5％的硬脂酸镁，再混合5min，采用全自动胶囊充填机(浙江飞云科技有限公司，njp7500型)填充胶囊，分别制得实施例31～33的样品。照实施例23～25中溶出度的方法，以柠檬酸-磷酸缓冲液(稀mcilvaine缓冲液，ph5.0)为溶出介质，对实施例31～33制得的伏格列波糖胶囊和参比制剂(伏格列波糖片，0.2mg，日本武田药品工业株式会社)进行测定。结果见图3。由图3可见，所有制剂在5min时溶出度都能达到50％以上，在10min时溶出度在80％以上，在15min时溶出度在85％以上，制得的胶囊能快速溶出。实施例34～38伏格列波糖分散片的制备分别取本专利实施例12～16中所制得的伏格列波糖颗粒，在整粒机上过40目筛，在混合机上混合10min，依次加入表5中的崩解剂(该数值为伏格列波糖批用量的倍数)，在混合机上混合10min，再加入颗粒重量的0.5％的硬脂酸镁混合5min。在高速压片机上采用浅凹圆形直径为7.0mm中间有刻痕的模具压片，控制压片的压力为4～6kn，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥2kn的药片。对实施例34～38的样品采用崩解仪(天津天大天发科技有限公司，zb-1e型)进行崩解性能测定(37℃±0.5℃，800ml纯化水)，结果见表5。表5实施例34～38中加入的崩解剂及其崩解测定结果上表表明，实施例34～38制得的分散片符合分散片一般对崩解时限的要求(3min之内)。由于实施例34～38的分散片是由实施例12～16的颗粒制备而得，因此，实施例12～16的颗粒具备快速崩解的特点。选用日本武田药品工业株式会社生产的伏格列波糖口腔崩解片(ベイスンod錠0.2mg)作为实施例34～38分散片的参比制剂。照实施例23～25中溶出度的方法，以柠檬酸-磷酸缓冲液(稀mcilvaine缓冲液，ph5.0)为溶出介质，对实施例34～38制得的伏格列波糖分散片和参比制剂进行测定。结果见图4。由图4可见，所有制剂在5min时溶出度都能达到90％以上，在10min时溶出度在95％以上，符合分散片快速溶出的特点。由于实施例34～38的分散片是由实施例12～16所得的颗粒加入0.5％硬脂酸镁后制备而得，因此，实施例12～16中的颗粒同样具备快速溶出的特点。实施例39～42伏格列波糖颗粒剂的制备分别照上述实施例17～20的方法制备空白颗粒，并将处方中乳糖或甘露醇替换成蔗糖(漳州市漳福糖业有限公司，用前粉碎并过100目筛)。分别取照实施例17～20制备的含药颗粒和空白颗粒，将两种颗粒照下面表6的比例混合10min，制得实施例39～42伏格列波糖颗粒剂(每袋1.0g)。表6伏格列波糖颗粒剂的制备实施例39实施例40实施例41实施例42颗粒的制备方法实施例17实施例18实施例19实施例20含药颗粒157.2194.9212.9166.5空白颗粒842.8805.1787.1833.5伏格列波糖含量0.3mg/袋0.3mg/袋0.3mg/袋0.3mg/袋照实施例23～25中溶出度的方法，以柠檬酸-磷酸缓冲液(稀mcilvaine缓冲液，ph5.0)为溶出介质，对实施例39～42制得的伏格列波糖颗粒剂进行测定。结果见图5。由图5可见，所有制剂在5min时溶出度都能达到90％以上，在10min时溶出度在95％以上，符合颗粒剂快速溶出的特点。当前第1页12