本发明涉及透皮或透粘膜给药制剂,具体地说，涉及透皮或透粘的钙泊三醇、倍他米松制剂。【发明背景】活性剂穿过皮肤或粘膜的全身递送是方便、无痛、非侵入性的，并且防止与″首关效应″相关的问题发生。这样的透皮药物递送典型地局限于低分子量药物和能够穿透角质层的具有特定亲脂/亲水平衡的药物。透皮药物递送系统能够对皮肤的阻挡性进行化学修饰从而有效且经济地允许其穿透。已知的透皮递送系统的缺点是例如穿透所需的时间长度、频繁的用药方案以及透皮递送足够治疗量的活性剂所需的透皮组合物的体积大小。由于例如需要这样的大剂量体积，所以透皮施用的组合物不可避免地长时间保持在所治疗皮肤区域上，由此使要被透皮递送的活性剂暴露于降解过程并且还使受治受试者的紧邻环境(例如衣服、配偶等)暴露于该活性剂。钙泊三醇、倍他米松制剂主要用于适合局部治疗的稳定性斑块状银屑病。钙泊三醇是合成的维生素d3的类似物，能够抑制皮肤细胞（角朊细胞）增生和诱导其分化，从而使银屑病皮损的增生及分化异常得以纠正。病理生理研究表明,白癜风皮损区存在钙平衡失调。黑色素细胞上存在1,25-(oh)2d3的受体已得到证实，1,25-(oh)2d3在调节黑色素合成方面起一定作用。另外，钙泊三醇对免疫系统细胞具有免疫抑制作用,可能通过调节角朊细胞、淋巴细胞产生和释放细胞因子而发挥免疫作用。与其他局部作用皮质类固醉类似，二丙酸倍他米松具有抗炎、止痒、血管收缩和免疫抑制特性。us7,198,801公开了用于透皮或透粘膜给药活性剂的制剂，所述制剂含有链烷醇、多元醇和二甘醇的单烷基醚。据报道，在us7,198,801中公开的制剂由于在制剂中缺少长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯，所以基本上是无味且无刺激的。作为不论何时的任何技术产品，后面的制剂也不是没有它们自身的缺点并且可以进一步加以改进。仍然需要以受控方式将治疗有效量的钙泊三醇、倍他米松递送到需要其的受试者的透皮制剂，这样的制剂具有高的皮肤耐受性，有效且调控的皮肤吸收，能够使日剂量具有较小的体积并且因此具有较短的给药方案。技术实现要素：本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），以及渗透增强系统，该系统包含：c2至c4链烷醇，多元醇，二甘醇的单烷基醚和乳酸乙酯，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。上述组合物在皮肤或粘膜上可获得高浓度的钙泊三醇、倍他米松，具有更好的穿透和渗透特性和更好的耐受性优势。本发明的制剂提供受控的钙泊三醇、倍他米松血浆水平，并且还能够实现较小的给药体积成为可能，并且因此实现较短治疗给药方案。利用本发明的制剂实现的这样的受控血浆水平提供钙泊三醇、倍他米松，向其中钙泊三醇、倍他米松的血浆峰值降低或最小化的受试者的受控透皮或透粘膜递送，由此避免已知制剂的缺点和副作用。在一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），c2至c4链烷醇，多元醇，二甘醇的单烷基醚以及乳酸乙酯，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。在另一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），20-50重量％的乙醇，5-25.0重量％的丙二醇，0.5-10.0重量％的二甘醇单乙醚以及0.5-10.0重量％的乳酸乙酯，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。在另一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂包含：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），30-50重量％的乙醇，15-25.0重量％的丙二醇，0.5-10重量％的二甘醇单乙醚以及0.5-10.0重量％的乳酸乙酯，0.5-5重量％卡波姆，0.1-0.5重量％三乙醇胺，0.01-0.1重量％乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。在另一方面，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，所述透皮或透粘膜制剂由以下各项组成：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），35-50重量％的乙醇，15-25重量％的丙二醇，3-7重量％的二甘醇单乙醚，及2-7重量％的乳酸乙酯，1-2重量％卡波姆，0.2-0.5重量％三乙醇胺，0.03-0.1重量％乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)。另一方面，本发明提供一种制备治疗炎性的和／或高增生性和瘙痒性皮肤疾病（其选自痤疮、特应性皮炎、银屑病、酒渣鼻、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、内塞顿综合征或其它瘙痒性皮肤病，所述其它瘙痒性皮肤病选自结节性痒疹、老人的未指明的痒病以及老化的皮肤），或在上述疾病的治疗中使用的组合物/制剂的方法，所述制剂包含：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），c2至c4链烷醇，丙二醇，二甘醇的单烷基醚，乳酸乙酯，以及溶剂，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。另一方面，本发明提供一种制备治疗炎性的和／或高增生性和瘙痒性皮肤疾病（其选自痤疮、特应性皮炎、银屑病、酒渣鼻、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、内塞顿综合征或其它瘙痒性皮肤病，所述其它瘙痒性皮肤病选自结节性痒疹、老人的未指明的痒病以及老化的皮肤），或在上述疾病的治疗中使用的组合物/制剂的方法，所述制剂包含：最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），c2至c4链烷醇，丙二醇，二甘醇的单烷基醚，乳酸乙酯，胶凝剂，中和剂，螯合剂，以及溶剂，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。本发明的制剂表明提供受控的钙泊三醇、倍他米松血浆水平。本发明的制剂还证实作为其给药时间被有利地缩短的结果的有利每日一次地给药体积，留在受试者皮肤上的未吸收的钙泊三醇、倍他米松的量被最小化，环境向钙泊三醇、倍他米松的暴露被最小化，并且钙泊三醇、倍他米松向降解过程的暴露被最小化。因此，表明本发明的制剂通过方便、临床有效、使用者友好且简化的用药方案递送治疗量的钙泊三醇、倍他米松。具体实施方式在其一个方面中，本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），和渗透增强系统，所述渗透增强系统包含c2至c4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚和乳酸乙酯，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。应当注意，对除钙泊三醇、倍他米松外的存在于本发明制剂中的组分的种类和量的选择是基于若干因素，包括，尤其是：来自本发明制剂的钙泊三醇、倍他米松的皮肤渗透的潜力，容易制备，本发明制剂的各种组分之间的相容性，以及本发明制剂的稳定性。还要注意，如本文中所定义的渗透增强系统的组分以足以提供钙泊三醇、倍他米松穿过皮肤或粘膜表面的透过增强的量存在。除非另外清楚地指明，术语“包含(包括)”在本申请内容中用来表明除了明确提及的成员之外，另外的成员可以任选地存在。然而，作为本发明的一个具体实施方案，还考虑了术语“包含(包括)”涵盖没有其他成员存在的可能性。换言之，用于此实施方案的目的，“包含(包括)”被理解为具有“由……组成”的含义。以下详细描述公开了本发明个体特征的具体和/或优选变型。本发明还作为尤其优选的实施方案考虑那些实施方案，其通过组合对于本发明的两个以上特征所描述的具体和/或优选变型中的两个以上而产生。除非另外清楚地指明，在本申请中所有相对量的表示都是基于重量/重量作出的。由通称表征的组分的相对量的表示意在指由所述通称所涵盖的所有具体变体或成员的总量。如果由通称所限定的某一组分被指定以某一相对量存在，并且如果该组分被进一步表征为是由该通称所涵盖的具体变体或成员，则意图是此外不存在由该通称所涵盖的其他变体或成员，以致由该通称所涵盖的组分的总的相对量超出所指定的相对量，更优选地，在这样的情况中，根本不存在由该通称所涵盖的其他变体或成员。当提及包含″2重量％钙泊三醇或二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）″的制剂时，这样的制剂应被理解为允许在钙泊三醇或二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）的该重量％方面的药学上可接受的变化。在本发明的内容中，药学上可接受的变化范围是1.9重量％钙泊三醇或二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）至2.1重量％钙泊三醇或二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）。术语″透皮制剂″或″透粘膜制剂″应被理解为涵盖通过使钙泊三醇、倍他米松穿过皮肤或粘膜组织(或膜)，能够将钙泊三醇、倍他米松递送到用所述制剂给药的哺乳动物的本发明的制剂，所述制剂局部施用并且进入所述哺乳动物的血流。如本文中使用的，″透皮递送″应被理解为涵盖透皮、经皮和透粘膜给药，即通过使药物穿过/透过皮肤或粘膜组织而进入血流的递送。如本文中使用的，术语″皮肤″或″皮肤组织″或″皮肤膜″应被理解为涵盖任何皮肤膜(包括皮肤膜的任何表皮或真皮层)，包括任何有毛或无毛的皮肤膜。如本文中使用的，术语″粘膜″或″粘膜组织″或″粘膜″应被理解为涵盖哺乳动物上在没有吞咽下可以被透过的任何湿润的解剖学膜或表面，如口面、颊面、耳廓面、阴道面、直肠面、鼻面或眼面。如本文中使用的，术语″局部的″或″局部地″指本发明的制剂与哺乳动物上的表面区域(包括皮肤膜或粘膜的任何部分)的直接接触。如本文中使用的，术语″哺乳动物″应被理解为涵盖任何哺乳动物。在一个实施方案中，哺乳动物是人类哺乳动物。如上所述的，本发明的制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。这样的对长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯的去除提供这样的制剂，该制剂没有由包含一种以上这样的化合物的配方所引起的令人不悦的气味、刺激和/或油腻性，从而导致更大的患者依从。如本文中使用的，″长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯″应被理解为涵盖具有8个以上碳原子的具有支链或直链碳主体(carbonbody)的脂肪醇和脂肪酸，以及它们的酯，即，具有8个以上碳原子的具有支链或直链酸部分或具有8个以上碳原子的具有支链或直链醇部分的脂肪酯。如本文中使用的，″基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯″应被理解为是指包含的脂肪醇、脂肪酸和/或脂肪酯的总量少于约0.1重量％。因此本发明提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇，0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），c2至c4链烷醇，多元醇，二甘醇的单烷基醚和乳酸乙酯，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。在一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂还包含胶凝剂、中和剂、螯合剂和溶剂中的至少一种或它们的任意组合。例如，在一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇、0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）、c2至c4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、乳酸乙酯以及胶凝剂。在另一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇、0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）、c2至c4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、乳酸乙酯、胶凝剂以及中和剂。在另一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇、0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）、c2至c4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、乳酸乙酯、胶凝剂、中和剂以及螯合剂。在另一个实施方案中，本发明的透皮或透粘膜制剂包含最低有效量-0.25重量％的钙泊三醇、0-2.5重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）、c2至c4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚、乳酸乙酯、胶凝剂、中和剂、螯合剂以及溶剂。本发明的制剂包含的c2-c4链烷醇的量为约5-50重量％，多元醇的量为约1-30重量％，二甘醇的单烷基醚的量为约0.2-25重量％，乳酸乙酯的量为约0.2-25重量％，胶凝剂的量为约0.05-4重量％，中和剂的量为约0.05-1重量％以及螯合剂的量为约0.001-5.0重量％。如本文中使用的，″渗透增强系统″应被理解为包含c2至c4链烷醇、多元醇、二甘醇的单烷基醚和乳酸乙酯，它们一起定性地和/或定量地增强本发明制剂的钙泊三醇、倍他米松通过被给药所述制剂的哺乳动物的皮肤或粘膜的吸收和/或渗透(与在没有所述渗透增强系统的情况下钙泊三醇、倍他米松的透皮递送相比)。如本文中使用的，术语″c2至c4链烷醇″应被理解为涵盖一种或多种被羟基(-oh)取代的c2至c4烷烃。在一个实施方案中，由本发明制剂利用的链烷醇是选自由以下各项组成的组中的一种或多种：乙醇、异丙醇和正丙醇。在另一个实施方案中，所述链烷醇是乙醇。在另一个实施方案中，所述链烷醇是以约44.0重量％的量存在于本发明的制剂中的乙醇。在一些实施方案中，链烷醇(如例如乙醇)还由本发明制剂用作用于本发明制剂中的钙泊三醇、倍他米松的主要溶剂。链烷醇的量应足以至少使钙泊三醇、倍他米松完全溶解。此外，已知链烷醇如乙醇是有效的皮肤渗透增强剂，其通过萃取极性角质层脂质起作用，并且因此增加对于大量药物物质的分配(partitioning)。然而，如本文以下所证实的(见实施例1)，本发明的发明人发现，为了增强本发明制剂的渗透，所述链烷醇(例如乙醇)可以以多至50重量％的量存在于本发明的制剂中，并且在特定的实施方案中，以多至44重量％的量存在于本发明的制剂中。在一些实施方案中，本发明的制剂包含在与水的水醇混合物中的链烷醇。在本发明的内容中，如本文中使用的，术语″多元醇″应被理解为涵盖一种或多种被两个以上羟基取代的c2至c6烷烃或c2至c6烯烃。在一些实施方案中，包含在本发明制剂中的多元醇是选自由以下各项组成的组中的一种或多种：乙二醇、丙二醇、丁二醇和己二醇。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的多元醇是丙二醇。在另一个实施方案中，本发明的制剂包含的丙二醇的量为约20.0重量％。如本文中使用的，术语″二甘醇的单烷基醚″应被理解为涵盖一种或多种被c1至c6烷基醚取代的二甘醇。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的二甘醇的单烷基醚是二甘醇单乙醚(dgme)和二甘醇单甲醚中的一种或两种。在另一个实施方案，本发明的制剂包含二甘醇单乙醚。在另一个实施方案中，本发明的制剂包含的二甘醇单乙醚的量为约5.0重量％。如本文中使用的，术语″胶凝剂″应被理解为涵盖能够改变制剂粘度的任何试剂。在本发明制剂中使用的胶凝剂可以是选自包括以下各项的组中的一种或多种：卡波姆、丙烯酸或聚丙烯酸如卡波姆或卡波普(carbopol)980nf(carbopoltm980nf)或940nf、981或941nf、1382或1342nf、5984或934nf、etd2020、2050、934pnf、971pnf、974pnf、ultrez10nf、pemulentr-1nf或tr-2nf和noveonaa-1usp、纤维素衍生物如乙基纤维素(ec)、羟丙甲纤维素(hpmc)、乙基羟乙基纤维素(ehec)、羧甲基纤维素(cmc)、羟丙基纤维素(hpc)(klucel不同等级)、羟乙基纤维素(hec)(natrosol级)、hpmcp55、以及methocel级、天然树胶如阿拉伯树胶、黄原胶、瓜尔胶、以及海藻酸酯(盐)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物如kollidon级、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物如lutrolf级68和127、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、果胶、以及硅酸镁铝(veegum)级。可以包括叔胺，如三乙醇胺或三乙醇胺，以增稠和中和该系统。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的胶凝剂是卡波姆。卡波姆涉及一类具有高分子量的丙烯酸的均聚物，其用多种多元醇烯丙醚中的任一种交联。卡波姆的非限制性实例有卡波姆940、卡波姆973、卡波姆980nf以及卡波姆c981nf(其中数字指示聚合物链的平均分子量)。在特定的实施方案中，包含在本发明制剂中的胶凝剂是卡波姆c980nf。在另一个实施方案中，包含在本发明制剂中的胶凝剂是其量为1.20重量％的卡波姆c980nf。如本文中使用的，术语″中和剂″应被理解为涵盖能够中和本发明制剂中的酸性或碱性组分以便获得稳定且均质的制剂的一种或多种试剂。中和剂的非限制性实例包括：二乙胺，二异丙胺，叔胺如三乙醇胺或缓血酸胺，四羟基丙基乙二胺，以及碱如koh或naoh溶液。例如，含有卡波姆聚合物的水醇凝胶的中和可以使用不同的碱来实现。卡波姆聚合物的盐必须是在溶剂系统中可溶胀的，否则它将沉淀并且将不发生增稠作用。三乙醇胺可以与多至50％醇一起用于水醇凝胶中。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的中和剂是三乙醇胺(triethanolamine)(可互换地，其也被称为三乙醇胺(trolamine))。在另一个实施方案中，包含在本发明制剂中的中和剂是其量为约0.35重量％的三乙醇胺。在本发明制剂中的三乙醇胺的这个浓度(0.35重量％)提供在约5.6至约6.8之间的ph水平。如本文中使用的，术语″螯合剂″应被理解为涵盖一种或多种这样的试剂，其络合并隔离残余的易于导致凝胶基质的物理降解(由此导致丧失粘性和制剂分解)的痕量的游离多价阳离子。螯合剂提供本发明制剂的改进的物理稳定性和鲁棒性(robustness)。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠。在另外的实施方案中，包含在本发明制剂中的螯合剂是其量为约0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠。如本文中使用的，术语″溶剂″可以涵盖适用于本发明的透皮或透粘膜制剂的任何类型的溶剂，并且可以与本发明制剂中的任何其他组分(如本文以上所详述的)相同或不同。在一个实施方案中，包含在本发明制剂中的溶剂是水。本发明还提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含：最低有效量-0.025重量％的钙泊三醇、最低有效量-0.25重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，以及5.0重量％的乳酸乙酯，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。本发明具体地提供一种透皮或透粘膜制剂，其包含：最低有效量-0.005重量％的钙泊三醇、最低有效量-0.05重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，5.0重量％的乳酸乙酯，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)，其中所述制剂基本上不含有长链脂肪醇、长链脂肪酸和长链脂肪酯。本发明还提供一种透皮或透粘膜制剂，其由以下各项组成：最低有效量-0.005重量％的钙泊三醇、最低有效量-0.05重量％的二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重），44.0重量％的乙醇，20.0重量％的丙二醇，5.0重量％的二甘醇单乙醚，5.0重量％的乳酸乙酯，1.20重量％的卡波姆，0.35重量％的三乙醇胺，0.06重量％的乙二胺四乙酸二钠以及水(足量)。在一个具体的实施方案中，卡波姆是卡波姆c980nf。在另一个具体实施方案中，卡波姆c980nf以1.20重量％的量存在于本发明的制剂中。本发明因此提供一种高级的透皮渗透增强系统，其包含被包埋在丙烯酸聚合物的水性凝胶基质中的挥发性溶剂(例如乙醇)和非挥发性助溶剂(例如丙二醇和例如二甘醇单乙醚)的组合。在一些实施方案中，本发明的制剂还包含缓冲剂、润湿剂(moisturizingagent)、保湿剂(humectant)、表面活性剂、抗氧化剂、软化剂或缓冲剂中的至少一种。在一些另外的实施方案中，本发明的制剂为以下形式：凝胶剂、洗剂、霜剂、喷雾剂、气溶胶、软膏剂、乳剂、混悬剂、脂质体系统、漆、贴剂、绷带、口含片剂、薄片、舌下片剂、栓剂、阴道剂型或封闭敷料(occlusivedressing)。在一个特别的实施方案中，制剂是凝胶剂。在其他实施方案中，本发明的制剂为以下中的至少一种的形式：透明(不可见)的制剂，可水洗制剂，有凉爽触感的(cool-to-the-touch)制剂，快干制剂，可铺展制剂和非油腻制剂(non-greasyformulation)。在一些实施方案中所述制剂为凝胶剂的形式。在其他实施方案中，所述制剂为透明不可见的凝胶剂的形式。在一些实施方案中，本发明的制剂通过例如凝胶剂、软膏剂或霜剂直接施用到皮肤，或者通过贴剂、绷带或其他封闭敷料间接施用。本发明的透皮制剂可以被局部地施用到任何身体部分，如施用到胸部、大腿、腹部、肩部、上臂，上躯干、背部、颈部、脚、手、腋窝或阴囊。在一个实施方案中，本发明的制剂被施用到腹部。在另一个实施方案，本发明的制剂被每天一次地施用到腹部。在另一个实施方案，本发明的制剂被施用到上臂。在另一个实施方案，本发明的制剂被每天一次地施用到上臂。在一个实施方案中，凝胶剂形式的制剂被施用到从约100cm2直至约1500cm2的皮肤区域，以致钙泊三醇、二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）以例如约50微克/平方厘米的皮肤施用。当施用更替时，可以施用到身体的备用区域。这在减轻皮肤对重复暴露于制剂的组分的任何敏感性方面可以是有利的。本发明的制剂可以每天一次地施用，或每天多次地施用，这取决于患者的状况。在一些实施方案中，本发明的制剂适于按照具有选自以下各项的周期性的时间表(用药方案)的透皮或透粘膜给药：每日一至五次地用药，每周一次地用药或两周一次地用药。在一些实施方案中，所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药。在其他实施方案中，所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药至需要其的哺乳动物的腹部(或其部分)。在其他实施方案中，所述制剂适于每日一次地透皮或透粘膜给药至需要其的哺乳动物的上臂(或其部分)。在另一方面，本发明提供一种试剂盒，所述试剂盒包括至少一个包含本发明的制剂的容器，以及其使用说明书。在一些实施方案中，本发明的试剂盒包括这样的容器，所述容器适于分配预定的测定量(measuredamount)的所述制剂。【实施例】在以下实施例中进一步描述本发明，以下实施例不以任何方式限制所要求保护的发明的范围。实施例1表1成分（g/g）组合物a组合物b组合物c组合物d钙泊三醇50μg50μg50μg50μg二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）0.5mg0.5mg0.5mg0.5mg乙醇0.440.440.440.44丙二醇0.20.20.20.2二甘醇单乙醚0.050.050.050.05卡波姆9800.0120.0120.0120.012三乙醇胺0.00350.00350.00350.0035乙二胺四乙酸二钠0.00060.00060.00060.0006乳酸乙酯0.05---月桂酸乙酯-0.05--肉豆蒄酸乙酯--0.05-丙酸乙酯---0.05纯化水加至1g加至1g加至1g加至1g制备方法：二甘醇单乙醚、乳酸乙酯（或月桂酸乙酯或肉豆蒄酸乙酯或丙酸乙酯）、钙泊三醇、二丙酸倍他米松等依次溶于乙醇与丙二醇的混合液中，加入70-80量的己溶有乙二胺四乙酸二钠及卡波姆980的水，混匀，加入三乙醇胺，混匀，用5%三乙醇胺或盐酸溶液调ph值至6.8-7.2，加入余量的纯化水至全重（1g）。制备过程在受控的环境中、在持续真空和氮气覆盖下、在温度控制下在不锈钢行星式混合器中进行。实施例2表2成分（g/g）组合物e组合物f组合物g组合物h钙泊三醇50μg50μg50μg50μg二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）0.5mg0.5mg0.5mg0.5mg乙醇0.400.400.400.40丙二醇0.230.230.230.23二甘醇单乙醚0.050.050.050.05卡波姆9800.0120.0120.0120.012三乙醇胺0.00350.00350.00350.0035乙二胺四乙酸二钠0.00060.00060.00060.0006乳酸乙酯0.0050.11.515.0纯化水加至1g加至1g加至1g加至1g制备方法：同实施例1。实施例3表3成分（g/g）组合物i组合物j组合物k组合物l钙泊三醇50μg50μg50μg50μg二丙酸倍他米松（以倍他米松形式计重）0.5mg0.5mg0.5mg0.5mg乙醇0.340.440.540.24丙二醇0.320.20.120.49二甘醇单乙醚0.030.050.030.05卡波姆9800.0120.0120.0120.012三乙醇胺0.00350.00350.00350.0035乙二胺四乙酸二钠0.00060.00060.00060.0006乳酸乙酯0.030.050.010.1纯化水加至1g加至1g加至1g加至1g制备方法：同实施例1。实施例4猴腹部尸体皮肤中的体外皮肤穿透/渗透猴皮肤的制备在实验开始之前，皮肤保存在-20℃大约4个月。解冻的皮肤样品用aesculap切皮刀(aesculapag,tuttlingen,德国)切为500μm的厚度，将其剪切以使之适合扩散区域，并将其装配到扩散franz池(diffusionfranzcells)(franz1975)的供给室和接受室之间。皮肤完整性的测定皮肤的完整性通过对渗透通过皮肤的氚标记的水(3h2o)进行评价而确定；将400μl3h2o(0.1mbq/ml)应用到皮肤表面。经过30分钟的平衡，用棉签把3h2o从皮肤移除；取2ml接受相(下文描述的接受液的组合物)，以测量渗透过皮肤的3h2o的分数。接受相中的放射性强度在液体闪烁系统2500tr(liquidscintillationsystems2500tr)(packardinstr.co.,meriden,ct,usa)中用液体闪烁计数测量。采用外标法进行猝灭校正。用密封的标准品(packardinstr)建立淬灭校正曲线。体外的通过皮肤的皮肤渗透和进入皮肤的穿透的确定将皮肤用作分隔手动静态franz池(大约7.3ml的体积，16mm的内部直径)的供给室和接受室的膜。接受室充满接受液(0.5%的brij78[volpo20]的水溶液)，以模拟人类的生理条件和药物从皮肤的系统性的移除。接受液还另外含有100u/ml1%的青霉素/链霉素混合物，以防止微生物污染。用于扩散的有效皮肤区域和接受室的体积分别在1.78至2.14cm2(平均2.01cm2)的范围内和6.98至7.54ml的范围内。采用34±1℃的循环水浴使池的温度保持恒定。在整个实验期间持续使用磁力搅拌棒，以保证接受的均一性。样品的收集和处理将243-305mg的量的实施例1组合物a-d制剂作为单次剂量应用到安装在扩散franz池上的皮肤样品上(对应于采样时间=0h，每个制剂对应3-4个池)。制剂被留在皮肤上48小时。为了避免制剂的蒸发和干燥，将franz池的供给室用含孔的石蜡膜(m)半封闭。对于渗透穿过皮肤的活性剂的测定，在应用之后4、7、20、25.5、28、31、44和48小时，从接受室收集200μl的接受液等分试样。从接受室取出的体积每次都用相同体积的新鲜接受液替换，以保持在整个测定期间总接受液的体积恒定。在治疗期(应用后48h)结束时，将每个皮肤样品表面的残留制剂用棉球棍小心地移除，将应用区域用含水的棉洗涤，并新的卷棉子温柔地干燥。该过程重复三次。然后用市售的粘胶带(scotch550,3m)经21条胶带剥离条带将角质层从皮肤中分离出来。弃去第一条剥离条带以避免来自制剂的潜在污染，并将其余的20条剥离条带放入小瓶中(号码2-6、7-11、12-16、17-21的剥离条带汇集在一起)。剥离的皮肤的治疗区域的活组织标本用1.2cm直径打孔器采集并称重。在分析前将接受液、胶带剥离条带和剥离的皮肤样品冷冻并于-20℃保存。样品中的他克莫司的浓度用经过验证的lc-ms/ms分析确定；定量下限为0.5ng/ml(接受液和剥离条带)或5ng/g(皮肤样品)。表4-1结果(均数±sd[范围],n=1-4)制剂/钙泊三醇组合物a组合物b1%在丙二醇／乙醇7:3(v/v)中在角质层中的浓度：第2-21条剥离条带pg/cm2)1038±764693±47275±5248hr后的皮肤中的浓度(pg/cm2)89±4252±441161±822滞后时闯(lagtime)(hr)12.816.221.3表4-2结果(均数±sd[范围],n=1-4)制剂/钙泊三醇组合物a组合物c1%在丙二醇／乙醇7:3(v/v)中在角质层中的浓度：第2-21条剥离条带(pg/cm2)1132±811736±57368±4148hr后的皮肤中的浓度(pg/cm2)92±6959±431097±753滞后时闯(lagtime)(hr)12.217.521.2表4-3结果(均数±sd[范围],n=1-4)制剂/钙泊三醇组合物a组合物d1%在丙二醇／乙醇7:3(v/v)中在角质层中的浓度：第2-21条剥离条带(pg/cm2)1257±845732±53272±4648hr后的皮肤中的浓度(pg/cm2)87±4952±421297±783滞后时闯(lagtime)(hr)12.519.721.8表4-4结果(均数±sd[范围],n=1-4)制剂/二丙酸倍他米松组合物a组合物b1%在丙二醇／乙醇7:3(v/v)中在角质层中的浓度：第2-21条剥离条带(pg/cm2)8657±47875493±3468153±7448hr后的皮肤中的浓度(pg/cm2)212±126138±689134±6326滞后时闯(lagtime)(hr)13.417.322.3表4-5结果(均数±sd[范围],n=1-4)制剂/二丙酸倍他米松组合物a组合物c1%在丙二醇／乙醇7:3(v/v)中在角质层中的浓度：第2-21条剥离条带(pg/cm2)9137±64316173±4056149±8348hr后的皮肤中的浓度(pg/cm2)197±84121±779538±6257滞后时闯(lagtime)(hr)13.818.622.4表4-6结果(均数±sd[范围],n=1-4)制剂/二丙酸倍他米松组合物a组合物d1%在丙二醇／乙醇7:3(v/v)中在角质层中的浓度：第2-21条剥离条带(pg/cm2)9324±62575568±3075175±8448hr后的皮肤中的浓度(pg/cm2)213±95122±789537±6632滞后时闯(lagtime)(hr)13.720.922.7结果显示，组合物a体外皮肤穿透/渗透效果显著高于组合物b/c/d。实施例5组合物的生物学活性抗菌肽是在人角质细胞中表达的抗微生物肽。在感染的皮肤或者破坏的皮肤屏障上，抗菌肽的表达被强烈诱导。在银屑病中，抗菌肽的水平在银屑病患者的病变皮肤中是增加的。已经发现，维生素d3或维生素d类似物如钙泊三醇通过与维生素d受体结合，可诱导编码抗菌肽的基因的表达(参见ttwang等人，j.immunol.173(5)，2004，第2909-2912页；jschauber等人，immunology118(4)，2006，第509-519页；schauber和gallo，j.allergyclinimmunol122，2008，第261-266页；m.peric等人，plosone4(7)，2009年7月22日，e6340)。已经将该发现应用于开发一种测定法，其中通过测量编码抗茵肽的基因的诱导水平，已经确定了来自测试组合物的钙泊三醇在人角质细胞中的摄取和生物学活性。在该测定法中，将如上文实施例2所述制备的组合物以10μl的量一式三份局部应用于重构人表皮，所述重构人表皮由在0.5em2聚碳酸酯滤器(可得自laboratories，nice，法国)上培养12天的正常人角质细胞组成。在细胞因子il-17a(20ng/ml)、il-22(20ng/ml)和tnf-α(5ng/ml)存在下处理该组织1或2天，然后从聚碳酸酯滤器中分离表皮，并速冻在液氮中。通过常规方法从细胞中提取rna并合成cdna。然后使用以下来自appliedbiosystems的试验camphs0018038_m1和gapdhhs99999905_m1进行实时定量pcr(qpcr)。将抗菌肽的表达水平经gapdh归一化，并通过与组合物h比较，进行相对定量。结果显示于下表5中。表5活化第1天活化第2天组合物h2.95.8组合物g3.56.7组合物f1.73.5组合物e1.02.6结果显示：组合物g的应用产生了高于其他组合物的活化效果。将如上文实施例3所述制备的组合物以10μl的量一式三份局部应用用于重构的人表皮上，所述重构的人表皮由在0.5cm2聚碳酸酯滤器(可得自laboratories，nice，法国)上培养12天的正常人角质细胞组成。处理该组织1或2天，然后从聚碳酸酯滤器中分离表皮，并速冻在液氮中。通过常规方法从细胞中提取rna并合成cdna。然后使用以下来自appliedbiosystems的试验camphs0018038_m1和gapdhhs99999905_m1进行qpcr。将抗菌肽的表达水平经gapdh归一化，并通过与组合物k比较，进行相对定量。结果显示于下表6中。表6活化第1天活化第2天组合物l3.87.7组合物j2.55.1组合物i1.53.1组合物k1.02.2结果显示：组合物l的应用产生了高于用其他组合物的活化效果。将如上文实施例1所述制备的组合物以10μl的量一式三份局部应用用于重构的人表皮上，所述重构的人表皮由在0.5cm2聚碳酸酯滤器(可得自laboratories，nice，法国)上培养12天的正常人角质细胞组成。处理该组织1或2天，然后从聚碳酸酯滤器中分离表皮，并速冻在液氮中。通过常规方法从细胞中提取rna并合成cdna。然后使用以下来自appliedbiosystems的试验camphs0018038_m1和gapdhhs99999905_m1进行qpcr。将抗菌肽的表达水平经gapdh归一化，并通过与组合物d比较，进行相对定量。结果显示于下表7中。表7活化第1天活化第2天组合物a3.16.3组合物b1.42.9组合物c1.32.7组合物d1.02.1结果显示：组合物a的应用产生了显著高于其他组合物的活化效果。实施例7在小型猪中的局部耐受研究通过皮肤应用，每日施用给小型猪4周，评估实施例1的组合物a、b、c和d的局部耐受性。将软膏用于比较。动物每天暴露于测试物品8小时。spf小型猪中进行该研究。每只动物具有6个应用位点，在10只雌性每一应用位点接受250mg量的测试制剂。在给药开始之前以及在尸体剖检当天，每天记录临床指征，并有关红斑和水肿每天一次评分应用位点的皮肤反应。每天记录食物消耗，并每周记录体重。在处理期的最后，对全部动物进行总尸体剖检，并收集皮肤样品，用于组织病理学检查。结果显示：在研究期间组合物a没有观察到不良治疗相关临床指征，但是组合物b、c、d观察到1-2级的皮肤反应（红斑）。结果显示：组合物a软膏可以在人类患者中更好耐受。当前第1页12