本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及一种眼用凝胶剂及其制备方法和应用。
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眼部新生血管性病变是致盲的主要原因之一，可见于多种眼底疾病，其确切的发病机制尚不完全清楚，新生血管的防治是临床治疗的关键和基础研究的核心问题。姜黄素作为姜黄发挥药理作用的一种最主要的有效活性成分,具有抗氧化作用、抗肿瘤作用、抗炎作用、抗病毒作用、抑制血管生成、保护肝肾等多种药理作用,且无明显毒副作用,具有较好的临床应用前景。对于眼部疾病而言，局部用药较之全身用药具有诸多好处。结膜下和玻璃体内注射用药可以在眼组织内达到有效的药物浓度，但眼内注射给药毕竟是一种创伤性的给药方法，多次重复注射给药会大大增加感染性眼内炎的发生率。对于姜黄素，虽然其有着良好的药物活性，但其难溶于水、且在自然状态下性质不稳定等特点，使得其生物利用度较低、需要大剂量的使用，增加了用药风险，使得其应用受到了很大的局限。对此，人们通过药物制剂技术，将姜黄素采用凝胶剂、纳米胶束等剂型，提升了生物利用度，延长了药物的释放时间，降低了用药风险。如：公开号为cn102176920a的发明专利申请文件，公开了一种姜黄素及用于治疗眼科疾病的方法，公开了一种由姜黄素、非离子表面活性剂、眼用药辅料制成的眼用凝胶剂；能够提升姜黄素适应性差、生物利用度低的特点。公开号为cn103040726a的发明专利申请文件，公开了一种姜黄素眼用多芯囊泡凝胶制剂及其制备方法，姜黄素易氧化、性质不稳定，限制了应用，采用多芯囊泡制剂技术与温敏凝胶结合，提高生物利用度、减少药物使用量、并具有环视效果。上述发明虽然解决了姜黄素眼用凝胶剂不稳定和生物利用度低的问题，但在抑制眼部新生血管及并发症方面并未披露相关的功效，同时单纯的姜黄素应用在抑制新生血管的作用方面效率有所欠缺。技术实现要素：针对现有姜黄素眼用凝胶剂在抑制新生血管应用及效率不高的问题，本发明的目的在于提供一种能够很好的抑制眼部新生血管、毒副作用小的眼用凝胶剂，同时本发明还提供该眼用凝胶剂的制备方法和应用。一种眼用凝胶剂，其制备原料包括如下组分：姜黄素、粘膜粘附性聚合物释药系统、注射用水以及药学上可接受的辅料，所述粘膜粘附性聚合物释药系统包括三七总苷和聚卡波非；其中，每100ml眼用凝胶剂中的姜黄素为0.001-0.01g，所述姜黄素、三七总苷和聚卡波非的重量份比为姜黄素：三七总苷：聚卡波非＝1：0.3-3：0.5-2。本发明还提供该眼用凝胶剂，其中所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、抑菌剂和ph值调节剂，其制备方法包括如下步骤：用适量注射用水溶解增稠剂，置冷，得到液体a；然后用适量注射用水溶解ph调节剂、抑菌剂，然后再加入姜黄素、聚卡波非和三七总苷，得到液体b；然后将液体a与液体b混合，加入剩余注射用水，即得。本发明的眼用凝胶剂，可以用于抑制眼部新生血管及抑制眼部血栓形成。本发明的眼用凝胶剂，以姜黄素为主要药效原料，以三七总苷和聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物释药系统，可以将水和活性分子姜黄素包埋在其中，形成稳定的水性凝胶状眼用凝胶剂，解决姜黄素在单纯水溶液中溶解性和稳定性差的问题；此外，三七总苷为三七的主要有效成分，具有活血祛瘀，通脉活络的功效，能抑制血小板聚集和增加脑血流量，可用于脑血管后遗症，视网膜中央静脉阻塞，眼前房出血等，将其用于制备姜黄素眼用制剂，能够增强姜黄素的抑制新生血管的效果；同时，本发明的眼用凝胶剂，眼部穿透力强，毒副作用小，用于增加视神经血流量，抑制新生血管和血栓的形成，能够用于辅助治疗白内障等眼部疾病；此外，制备方法简单，便于工业化生产应用。具体实施方式一种眼用凝胶剂，其制备原料包括如下组分：姜黄素、粘膜粘附性聚合物释药系统、注射用水以及药学上可接受的辅料，所述粘膜粘附性聚合物释药系统包括三七总苷和聚卡波非；其中，每100ml眼用凝胶剂中的姜黄素为0.001-0.01g，所述姜黄素、三七总苷和聚卡波非的重量份比为姜黄素：三七总苷：聚卡波非＝1：0.3-3：0.5-2。姜黄素，是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。对于本发明中的姜黄素，既可以从植物中提取，也可以通过工业合成获得。三七总苷，又名三七总皂苷，三七提取的活性有效成份，具有活血化瘀、通脉活络的效果。聚卡波非，cas号为9003-97-8，非具有显著的吸水能力和保水性。对于药学上可接受的辅料，可以为能够应用于眼用凝胶剂的各种药物辅料，如抑菌剂、增稠剂、ph值调节剂、渗透压调节剂，在实际中可选择一种辅料或两种以上的辅料组合。其中，所述抑菌剂与姜黄素的重量比例为抑菌剂:姜黄素＝0.02-0.5:1。抑菌剂可以为能够在眼用凝胶剂上应用的各种抑菌剂及其组合，如所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸中任何一种或所述品种的任意组合。其中，增稠剂与姜黄素的重量比表示为，增稠剂:姜黄素＝0.1-1:1。增稠剂可以为能够在眼用凝胶剂上应用的各种增稠剂及其组合；如所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或所述品种的任意组合。为了适应眼部环境，所述眼用凝胶剂的ph值为5.5-7.5；该ph值可以通过可应用于眼用凝胶剂的各种ph值调节剂及其组合进行调节，如选用氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一种或两种以上的组合。为了适应眼部环境，降低刺激和促进药物的吸收和释放，所述眼用凝胶剂的渗透压浓度为250-350mosmol/kg；该渗透压浓度可以通过可应用于眼用凝胶剂的各种渗透压浓度调节剂及其组合进行调节，如选用氯化钠和/或甘露醇。本发明还提供该眼用凝胶剂，其中所述药学上可接受的辅料包括增稠剂、抑菌剂、ph值调节剂和渗透压调节剂，其制备方法包括如下步骤：用适量注射用水溶解增稠剂，置冷，得到液体a；然后用适量注射用水溶解抑菌剂，然后再加入姜黄素、聚卡波非和三七总苷，得到液体b；然后将液体a与液体b混合，测定溶液ph值和渗透压，加入ph值调节剂和渗透压调节剂分别调节ph值至5.5-7.5和渗透压至250-350mosmol/kg，加入剩余注射用水，即得。用适量注射用水溶解增稠剂，置冷，得到液体a；然后用适量注射用水溶解ph调节剂、抑菌剂，然后再加入姜黄素、聚卡波非和三七总苷，得到液体b；然后将液体a与液体b混合，加入剩余注射用水，即得。本发明的眼用凝胶剂，可以用于抑制眼部新生血管及抑制眼部血栓形成，也可以用于辅助治疗白内障等眼部疾病。下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述：实施例1-3表1：实施例1-3眼用凝胶剂配方表按本发明技术方案，配制姜黄素眼用凝胶剂可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：按本发明技术方案，配制姜黄素眼用凝胶可选用的辅料品种不限于上表所列品种，还可以有以下多种选择：其中，抑菌剂的品种选择和用量同实施例1-3。增稠剂选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素的一种或所述品种的任意组合。使用ph调节剂调节成品眼用凝胶的ph值为5.5-7.5；所述ph调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一种或所述品种的任意组合。制备方法为：用适量注射用水溶解增稠剂，置冷，得到液体a；然后用适量注射用水溶解ph值调节剂、抑菌剂、渗透压调节剂，然后再加入姜黄素、聚卡波非和三七总苷，得到液体b；然后将液体a与液体b混合，加入剩余注射用水，即得。该方法中的适量，是指能够对加入注射用水中的物质形成溶液或混悬液即可，对量并无具体限制。实验例1姜黄素眼用凝胶剂的稳定性试验加速试验：采用按本发明实施例2方法制备的0.005％姜黄素眼用凝胶剂在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度40℃±2℃、相对湿度25％±5％的条件下放置，分别于第1、2、3、6个月按时取样，照质量标准草案进行测定。结果见表2：表2：加速试验数据表长期试验：采用按本发明实施例2方法制备的0.005％姜黄素眼用凝胶剂在市售包装条件下，放入恒温恒湿箱，在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％的条件下放置，分别于第3、6、9、12、18个月按时取样，照质量标准草案进行测定。测定结果与0月测定结果比较，结果见表3。表3：长期实验数据表结果表明：性状无变化，金属异物符合规定；有关物质检查中，有关物质含量无明显增长的趋势，未出现其他杂质，含量测定、ph值检查结果均无明显变化，无菌进行考察，均无菌生长，说明本发明提供的姜黄素眼用凝胶稳定性好。本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同趋势的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。实验例2姜黄素眼用凝胶剂的药代动力学试验采用按本发明实施例2方法制备的0.005％姜黄素眼用凝胶剂做眼部应用的药代动力学试验，同时制备不含三七总苷的姜黄素眼用凝胶剂(其他成分及含量与例2相同)，以及三七总苷眼用凝胶剂(除不含姜黄素，其他成分及含量与例2相同)。以健康新西兰兔(雌雄各半)为实验动物，分别在单次给药后和多次给药后进行房水检测。单次给药：分别于给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测；多次给药为连续给药7天，每天给药4次，每6小时一次。分别在第6天最后1次给药前、第7天第1次和第2次给药前取房水30μl检测；分别于第7天第3次给药后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl检测，房水样品经lc-ms测定。表4：新西兰兔眼部单剂量给予姜黄素眼用凝胶剂(含缓释剂)、姜黄素眼用凝胶剂(不含缓释剂)主要药代动力学参数(以姜黄素计)单剂量给药后用气体栓塞方法处死动物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理盐水冲洗结膜囊，抽取房水，用棉签吸干结膜囊的水分，用显微剪取部分球结膜、角膜、虹膜、视网膜、玻璃体和巩膜，然后用生理盐水冲洗，滤纸吸干水分后放在1.5ml试管中，盖上盖子，尽快放在电子天平称重，然后转移到8ml玻璃试管中，加二氯甲烷5ml，用显微剪充分粉碎组织。用离心机离心10分钟后，取底层二氯甲烷4.5ml于另一试管中，用氮气吹干。封闭试管口，于4℃保存。对照眼用同样的方法处理。实验表明，姜黄素广泛分布于眼内各主要组织，以结膜、角膜及虹膜中浓度最高。姜黄素眼用凝胶单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度见表5。表5：新西兰兔给予姜黄素眼用凝胶剂(含缓释剂)单剂量给药后眼部主要组织的分布浓度组织60min120min240min结膜(μg/g)323.17±97.21287.45±75.64269.15±52.12角膜(μg/g)298.35±102.45287.23±97.54219.63±87.21虹膜(μg/g)192.20±75.12126.51±62.1482.13±49.62视网膜(μg/g)102.31±47.1561.01±30.1432.41±14.25玻璃体(μg/g)8.12±3.186.37±2.023.87±1.53巩膜(μg/g)82.45±20.1466.12±20.7542.35±15.69表6：新西兰兔给予姜黄素眼用凝胶剂(不含缓释剂)单剂量给药后眼部主要组织姜黄素的分布浓度组织60min120min240min结膜(μg/g)182.51±52.34125.21±45.6779.23±35.12角膜(μg/g)128.32±49.8798.53±42.1368.21±25.16虹膜(μg/g)62.57±27.5448.21±20.1928.46±16.82视网膜(μg/g)25.46±12.2119.51±10.208.21±3.56玻璃体(μg/g)4.82±2.132.94±1.572.03±1.64巩膜(μg/g)40.32±15.3229.51±14.2322.13±10.52研究结果表明，应用按本发明方法制备的含缓释剂的姜黄素眼用凝胶剂，眼内各主要组织内的姜黄素浓度都比较高，尤其以结膜、角膜及虹膜中浓度最高，均优于不含缓释剂的姜黄素眼用凝胶剂，说明缓释剂的添加提高了姜黄素的眼内浓度，使药物能迅速抵达眼底达到有效浓度，抑制新生血管，辅助治疗白内障等眼部疾病。实验例3姜黄素眼用凝胶对氧诱导小鼠视网膜病新生血管抑制作用的试验研究采用按本发明实施例1-3方法制备的0.001％、0.005％、0.01％姜黄素眼用凝胶做眼部应用的药效学研究试验，同时制备不含缓释剂的姜黄素眼用凝胶(其他成分及含量与实施例2相同)进行要药效学实验。c57bl/6j新生小鼠60只，随机分为6组，每组10只。分别为正常组、模型对照组、实施例1～3组，姜黄素眼用凝胶组(不含眼用凝胶)。c57bl/6j新生小鼠在生后(p)第7天至12天日龄(p7-p12)吸入75％高氧后，返回空气中，制备氧诱导视网膜病(oir)小鼠模型。造模后，正常组及模型对照组大鼠用纯化水滴眼，一天3次，每次2滴；各眼用凝胶组用眼用凝胶滴眼一天3次，每次2滴。滴入时间均为p12～p16连续5d，每天一次。各组在p17取材做视网膜铺片和切片，对视网膜新生血管进行形态观察和新生血管内皮细胞核计数的定量研究。病理检查：末次取下角膜组织用甲醛液固定，免疫组织化学染色检测血管内皮生长因子的表达。表7姜黄素眼用凝胶对新生血管内皮细胞核数目(个)与正常组比较，**p<0.01，*p<0.05；与模型组比较，##p<0.01，#p<0.05正常对照组无明显血管新生，oir组可见视网膜内界膜不完整光滑，可见有团簇状细胞核突破视网膜内界膜，有明显血管新生。空气组视网膜内界膜完整光滑。实施列1-3组呈剂量依赖性关系，新生血管增生程度均低于oir组。正常对照组、模型对照组角膜上皮全层血管内皮生长因子阳性表达，基质层及新生血管内皮细胞胞浆中有血管内皮生长因子表达，炎症细胞胞核周围有血管内皮生长因子表达。实施列1-3组呈剂量依赖性关系，均可见上皮表达均减弱，基质层及小血管周围表达减弱。结果表明，本发明所制备的姜黄素眼用凝胶能抑制角膜新生血管的发生。本发明其他实例产品也进行了相同的试验，并得到相同的试验结果，受篇幅所限不再一一列举。实验例4不同浓度的姜黄素眼用凝胶眼部刺激性测试采用本发明实施例1-3方法制备的0.001％、0.005％、0.01％进行眼部刺激性试验。健康新西兰兔(雌雄各半)24只，实验前24h检查动物双眼，选取眼部正常，无炎症、无缺陷、无陈旧性的角膜损伤动物进行试验。采用同体左右测自身对比法，左眼分别滴入各实施例0.1ml，阴性组左眼给予等体积0.9％氯化钠注射液，右眼均滴入等体积的0.9％氯化钠注射液。每日4次，连续给药7天。每天第一次给药前及第7天末次给药后1、2、4、24、48和72小时均对兔双眼进行荧光素钠染色，观察眼角膜、虹膜和结膜刺激反应情况，每个观察时间点的评分均值为动物左眼的角膜、虹膜、结膜的总积分除以6例动物数所得。按眼刺激分值标准表进行评分，见表8、9。表8眼刺激反应评分表9眼刺激性评价标准分值评价0-3无刺激性4-8轻度刺激性9-12中度刺激性13-16重度刺激性结论：眼刺激试验结果表明，实施例1-3连续用药7天未见明显刺激性反应，停药后未见明显异常改变。根据眼刺激性评价标准，实施例1眼刺激性综合平均分值最高为0.73(d7)，实施例2眼刺激性综合平均分值最高为0.69(d7)，实施例3眼刺激性综合平均分值最高为0.50(d7)，均属于无刺激性。结果表明本发明的眼用凝胶连续用药没有明显刺激性。对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12