一种盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片及其制备方法。
背景技术：
二甲双胍是治疗二型糖尿病的首选药物，也是全世界公认的一线用药及基础药物。其吸收部位主要在小肠的上端，因此如果制成普通的缓释制剂，当制剂已经通过了主要吸收部位而仍未释放完所含的药物，将使一部分药物不能充分吸收，导致生物利用度降低。而盐酸二甲双胍胃漂浮缓释制剂由于在胃内长时间漂浮，缓慢释放药物，能够使几乎全部的药物都经由小肠上部的主要吸收部位吸收，因此具有生物利用度高、缓释时间长的优点，与其他形式的盐酸二甲双胍缓释制剂相比有明显的优势。文献报道的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片主要是采用骨架片的形式，其中羟丙甲纤维素作为骨架材料以控制盐酸二甲双胍的释放，同时添加轻质辅料十八醇，并且合并使用碳酸氢钠等能产生气体的辅料，使片剂具有漂浮能力，从而制得盐酸二甲双胍胃漂浮缓释制剂。该种漂浮片通常有一个起漂时间，也就是其片剂本身不能在刚接触水(或胃内液体)时就漂浮起来，通常这个起漂时间为几分钟到十几分钟，这就造成了一个潜在的风险，即片剂在还没有起漂之前，有可能就被排除幽门进入十二指肠了，从而失去了胃漂浮的效果；该种胃漂浮片的另外一个劣势是，由于其主要成分为骨架控释材料，在释药过程中，随着骨架控释材料的溶蚀，片剂逐渐变小，漂浮能力也逐步降低，所以很多片剂在8-12个小时之后就失去了漂浮能力。cn101536989a公开了一种盐酸二甲双胍胃内漂浮缓释片，所述缓释片由以下重量比的组分组成：盐酸二甲双胍55-65％，骨架型材料25-35％，产气剂：4-8％，润滑剂：0.5-2％，粘合剂：0.5-4％，然而该缓释片只能借助产气剂在胃酸的作用下产生二氧化碳，从而使得片剂起漂，其仍然需要几秒到十几秒的起漂时间，不能立即漂浮。us06723340及us06488962中还报道了一种盐酸二甲双胍胃滞留制剂，该制剂使用具有膨胀性能的高分子材料例如聚氧乙烯等，使得所制备的盐酸二甲双胍缓释片在胃内体积膨胀，从而无法从幽门排除进入小肠，从而达到在胃内缓慢释放二甲双胍的目的。这种胃内膨胀的盐酸二甲双胍缓释片的一个缺点是有部分病人反映服药后有胃胀的感觉，这个副作用可能是由于片剂膨胀后体积过大，给患者带来不适。因此，在本领域中，需要开发一种可以在胃液中立即漂浮并且不使患者产生胃胀感觉的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片，该缓释片可在胃液中立即漂浮，并且其体积不发生膨胀，无胃胀感觉。为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：一方面，本发明提供一种盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片，所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片由片芯和包裹在片芯外的非胃溶型衣膜组成，所述片芯包含盐酸二甲双胍、漂浮材料、粘合剂及其他辅料，所述非胃溶型衣膜包含成膜材料及其他辅料。本发明通过在片芯中使用漂浮材料，并结合非胃溶型的衣膜，可以使盐酸二甲双胍缓释片剂具有优异的漂浮性能及缓释性能。优选地，所述漂浮材料为交联聚维酮、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚氧乙烯、山梨醇、微粉硅胶、微晶纤维素或低取代羟丙基纤维素中的一种或至少两种的组合。优选地，漂浮材料占片芯的重量百分比为3-50％，例如4％、5％、7％、9％、11％、13％、15％、17％、19％、21％、23％、25％、27％、29％、32％、35％、40％、45％或48％，优选5-25％。优选地，所述盐酸二甲双胍占片芯的重量百分比为25-99％，例如28％、30％、35％、38％、40％、43％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、93％、95％或98％等，优选55-95％，进一步优选60-90％。优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、乙基纤维素或优特奇中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述粘合剂占片芯的重量百分比为0.5-20％，例如0.5％、0.8％、1％、1.5％、1.8％、2％、3％、4％、5％、7％、9％、11％、13％、15％、17％或19％，优选1-15％。优选地，所述片芯的其他辅料包括润滑剂和/或助流剂等。优选地，所述片芯的其他辅料为滑石粉、二氧化硅、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或硬脂富马酸钠中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述片芯的其他辅料占片芯的重量百分比为0.1-20％，例如0.1％、0.5％、0.8％、1％、1.5％、2％、3％、4％、5％、7.5％、10％、12.5％、15％或20％。优选地，所述片芯的其他辅料占片芯的重量百分比为0.1％-10％，例如0.1％、0.5％、0.8％、1％、1.5％、2％、3％、4％、5％、6％、8％或10％。优选地，所述非胃溶型衣膜的成膜材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂或醋酸纤维素酞酸酯中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述非胃溶型衣膜的其他辅料包括抗粘剂、致孔剂、消泡剂和/或增塑剂。优选地，所述非胃溶型衣膜的其他辅料为微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、蔗糖、氯化钠、二甲基硅油、聚山梨酯、邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯中的一种或至少两种的组合。优选地，所述非胃溶型衣膜的重量为片芯重量的1-15％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％或13％，优选2-10％。优选地，所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯密度小于1g/cm3，例如1g/cm3、0.95g/cm3、0.9g/cm3、0.85g/cm3、0.8g/cm3、0.7g/cm3等。对密度的控制有利于缓释片在胃内的漂浮。另一方面，本发明提供了一种所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将盐酸二甲双胍与粘合剂混合，制粒、干燥、整粒得到药物颗粒；(2)将步骤(1)得到的药物颗粒与漂浮材料以及其他辅料进行混合，压片得到片芯；(3)对片芯进行非胃溶型衣膜包衣，得到所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。另一方面，本发明提供了所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的另一种制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将盐酸二甲双胍与粘合剂、漂浮材料以及除润滑剂之外的其他辅料进行混合，制粒、干燥、整粒得到药物颗粒；(2)将步骤(1)得到的药物颗粒与润滑剂进行混合，压片得到片芯；(3)对片芯进行非胃溶型衣膜包衣，得到所述盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片。相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：通过利用上述材料配合制备得到片芯，配合片芯外的非胃溶型衣膜，并控制片芯密度小于1g/cm3，可以使得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在水中或胃液中立即漂浮，降低了片剂从胃中被排出进入十二指肠的可能，延长了盐酸二甲双胍缓释片在胃内漂浮的时间，其可以一直漂浮直至胃的内容物排空，从而保证药物在胃内释放；本发明的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在水中或胃液中体积膨胀比较小，仅为1.0-1.2倍，这就减小了患者发生腹胀感的可能性。附图说明图1是本发明实施例1制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图2是本发明实施例2制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图3是本发明实施例3制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图4是本发明实施例4制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图5是本发明实施例5制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图6是本发明实施例6制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图7是本发明实施例7制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。图8是本发明实施例8制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的释放曲线。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例1在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表1所示：表1成分重量(mg)比例(％)盐酸二甲双胍100080.00羟丙甲基纤维素e5504.00交联聚维酮19015.20山嵛酸甘油酯100.80片芯外的包衣处方如表2所示：表2成分重量(mg)尤特奇rl10050尤特奇rs10050滑石粉50柠檬酸三乙酯1095％乙醇950制备方法为：将盐酸二甲双胍与羟丙甲纤维素溶液制粒，干燥，整粒后和交联聚维酮及山嵛酸甘油酯混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在ph6.8的磷酸缓冲盐介质中，100转/分钟条件下通过232nm处紫外分光光度检测得到的不同取样时间点溶出度曲线(美国药典篮法的溶出曲线)如图1所示。实施例2在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表3所示：表3片芯外的包衣处方如表4所示：表4成分重量(mg)尤特奇ne30d100二氧化钛0.9滑石粉30羟丙甲基纤维素e59纯化水170制备方法为：将盐酸二甲双胍与羟丙基纤维素溶液制粒，干燥，整粒后和交联聚维酮及山嵛酸甘油酯混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图2所示。实施例3在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表5所示：表5片芯外的包衣处方如表6所示：表6成分重量(mg)乙基纤维素70聚乙二醇3090％乙醇900制备方法为：将盐酸二甲双胍与聚乙烯醇溶液制粒，干燥，整粒后和交联聚维酮、二氧化硅、山嵛酸甘油酯混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图3所示。实施例4在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表7所示：表7片芯外的包衣处方如表8所示：表8成分重量(mg)醋酸纤维素398-1050丙酮930纯化水20制备方法为：将盐酸二甲双胍、交联聚维酮、聚氧乙烯n10、羟丙甲纤维素k100m与羟丙纤维素溶液制粒，干燥，整粒后和硬脂酸镁混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图4所示。实施例5在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表9所示：表9成分重量(mg)比例(％)盐酸二甲双胍100080.00聚维酮504.00聚乙烯醇1008.00羧甲基纤维素钠907.20硬脂酸镁100.80片芯外的包衣处方如表10所示：表10成分重量(mg)尤特奇ne30d100二氧化钛0.9滑石粉30羟丙甲基纤维素e59纯化水170制备方法为：将盐酸二甲双胍、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠与聚维酮溶液制粒，干燥，整粒后和硬脂酸镁混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图5所示。实施例6在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表11所示：表11成分重量(mg)比例(％)盐酸二甲双胍100080.00微晶纤维素453.60羧甲基淀粉钠504.00聚乙烯醇15012.00硬脂酸镁50.40片芯外的包衣处方如表12所示：表12成分重量(mg)尤特奇rl10050尤特奇rs10050聚乙二醇5滑石粉5095％乙醇950制备方法为：将盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠与水制粒，干燥，整粒后和硬脂酸镁混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图6所示。实施例7在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表13所示：表13成分重量(mg)比例(％)盐酸二甲双胍50080.00羟丙纤维素hpcef504.00交联聚维酮xl42.515.20山嵛酸甘油酯7.50.80片芯外的包衣处方如表14所示：表14制备方法为：将盐酸二甲双胍与羟丙基纤维素溶液制粒，干燥，整粒后和交联聚维酮及山嵛酸甘油酯混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图7所示。实施例8在本实施例中，盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的片芯处方如表15所示：表15成分重量(mg)比例(％)盐酸二甲双胍50080.00微晶纤维素22.53.60羧甲基淀粉钠254.00聚乙烯醇7512.00硬脂酸镁2.50.40片芯外的包衣处方如表16所示：表16制备方法为：将盐酸二甲双胍、微晶纤维素、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠与水制粒，干燥，整粒后和硬脂酸镁混合，压片，使片芯密度小于1.0g/cm3，包衣。盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片在与实施例1所述相同的溶出度曲线测定条件下的测定的溶出度曲线如图8所示。由如上对于实施例1-8制备得到的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片的溶出度测试可以看出本申请的二甲双胍胃漂浮缓释片具有良好的缓释效果。申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的盐酸二甲双胍胃漂浮缓释片及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页12