本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有黄芪多糖与奥利司他的组合物。
背景技术：
：胃溃疡是临床常见的消化系统疾病，常反复发作，临床表现为嗳气、反酸、饥饿不适、中上腹胀闷、疼痛等，可发生出血、穿孔、幽门梗阻，甚至癌变等并发症。胃溃疡病因复杂，是综合因素的结果，它与遗传、精神、饮食、化学、感染、环境等因素相关。目前认为，胃溃疡的形成是胃黏膜的攻击因子与防御因子失衡所致。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体抗炎药等；防御因子包括胃黏膜、胃黏液、碳酸氢盐等。其中胃黏膜在防止胃溃疡的发生中起重要的作用。胃黏膜受化学刺激出现急性损伤时，可产生大量的氧自由基，对胃黏膜造成氧化损伤，促进胃溃疡发生，因此氧自由基也是胃溃疡形成的重要攻击因子。随着h2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂以及幽门螺杆菌根除方案在临床中的应用，大部分胃溃疡可达到近期治愈的效果，治愈率提高。但溃疡愈合后容易复发，相关文献表明，30％～50％的溃疡病在治愈后一年内复发。甚至部分患者服用西药后病情并无明显改善。中药治疗消化性溃疡在远期疗效﹑预防复发、减少不良反应等方面具有较大优势。其中，黄芪多糖的抗溃疡作用越来越受关注，比如，黄志远报道称，黄芪多糖可显著改善乙酸诱导的大鼠胃溃疡(中国医药导报,2015,12(15):16-19)。然而该项试验显示，只有高剂量的黄芪多糖(8mg/ml)对溃疡的改善效果优于阳性对照雷尼替丁，因此，黄芪多糖的抗胃溃疡作用有待进一步提高。奥利司他，英文名orlistat，又称四氢脂抑素，是由瑞士罗氏制药公司于上个世纪九十年代末推出的一款脂肪酶抑制剂类减肥药，可与胃肠道内脂肪酶的色氨酸残基以共价键相结合，使脂肪酶失活，从而使食物中的甘油三酯无法被水解成可吸收的甘油单酯与脂肪酸，直接排出体外，进而实现降低热量摄取量的目的，可用于治疗起重与肥胖症。奥利司他具有良好的安全性特征，其主要的不良反应包括油性斑点、脂肪泄等与其作用机制相关的现象，大多呈轻至中度，而一般仅持续1到3周。现有技术中未见将黄芪多糖与奥利司他组合后提高黄芪多糖抗胃溃疡的作用效果的技术启示。技术实现要素：本发明人发现，将黄芪多糖与奥利司他以特定的质量比相组合后，可显著增强黄芪多糖的抗溃疡效果。这一发现令人惊讶，因为无法预防奥利司他能提高黄芪多糖的抗溃疡效果。因此，本发明的目的在于提供一种含有黄芪多糖与奥利司他的口服组合物。为了实现这一目的，本发明提供了一种含有黄芪多糖与奥利司他的组合物，其特征在于，所述黄芪多糖的分子量在6～450kda之间，而且黄芪多糖与奥利司他的质量比在1:3～10:1之间。优选的，黄芪多糖与奥利司他的质量比是5:1。本发明另一方面提供了包含如前所述含有黄芪多糖与奥利司他的组合物的口服固体制剂，所述的口服固体制剂进一步含有稀释剂与润滑剂，并可采用本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行制备，具体的制备方法可参考但不限于崔福德主编的《药剂学》(第7版，人民卫生出版社出版)。本发明所述的口服组合物的制剂的剂型优选为选自颗粒剂、胶囊剂与片剂中的一种。其中，本发明所述的颗粒剂的制备方法为将奥利司他、黄芪多糖、稀释剂、润滑剂混合，即得到包含黄芪多糖与奥利司他的颗粒剂。本发明所述的胶囊剂的制备方法为将奥利司他、黄芪多糖、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得到包含黄芪多糖与奥利司他的胶囊剂。本发明所述的片剂的制备方法为将奥利司他、黄芪多糖、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得到包含黄芪多糖与奥利司他的片剂。本发明所述的稀释剂是选自预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；其中，最优选预胶化淀粉。本发明所述的润滑剂是选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、dl-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种；其中，优选硬脂富马酸钠。本发明所述的固体制剂中的黄芪多糖与奥利司他的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化。与最接近的现有技术相比，本发明的有益效果在于:动物试验发现，本发明所提供的黄芪多糖与奥利司他的组合物可显著提高黄芪多糖对大鼠实验性溃疡的改善作用。具体实施方式下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1黄芪多糖与奥利司他的组合对大鼠实验性胃溃疡的影响(1)材料①药物奥利司他原料药，由湖南大邦制药有限公司提供，纯度≥99.8％，临用前用0.5％cmc-na溶液配制成浓度分别为0.2mg/ml、0.4mg/ml与6mg/ml的溶液，依次编号为奥利司他ⅰ～ⅲ液。黄芪多糖，由北京索莱宝公司提供，纯度≥99％，分子量分布在6kda～450kda之间，临用前用0.5％cmc-na溶液配制成浓度为2mg/ml的溶液，即得黄芪多糖液。取特定质量比的黄芪多糖与奥利司他，分别配制成混合ⅰ～ⅲ液，各溶液中的黄芪多糖浓度均为2mg/ml，奥利司他的浓度依次为0.2mg/ml、0.4mg/ml与6mg/ml。盐酸雷尼替丁胶囊，由石家庄以岭药业股份有限公司提供，临用前取内容物，研磨后用0.5％cmc-na溶液配制成浓度为3mg/ml的溶液，得雷尼替丁液。②动物spf级wistar健康成年雄性大鼠30只，平均体重(210±18)g，由广州中医药大学实验动物中心提供，动物合格证号：scxk(粤)2018-0002。(2)方法①动物分组与造模大鼠完全随机平均分为10组：正常组，模型组，奥利司他ⅰ～ⅲ组，黄芪多糖组，联合用药ⅰ～ⅲ组与雷尼替丁组。除正常组外，其他大鼠按照如下所述的方法制备大鼠乙酸性溃疡模型：造模前大鼠禁食不禁水24h，按3.5ml/kg剂量，腹腔注射10％水合氯醛对大鼠进行麻醉，中上腹部备皮、消毒、铺洞巾，沿剑突下腹中线剪一个2.0cm左右纵切口，暴露胃部，将浸有冰醋酸且直径5mm的圆形滤纸贴于胃窦前壁浆膜面上，避开血管，接触30s，连续2次。用棉签吸干冰醋酸，生理盐水冲洗腹腔，还纳鼠胃，逐层缝合切口、消毒；术后大鼠给予正常饮食。②给药造模3d后开始灌胃给药，各组的给药方法如表1所示。表1各组给药方法组别药物与剂量正常组生理盐水，10ml/kg/次×1次/天×2周模型组生理盐水，10ml/kg/次×1次/天×2周奥利司他组ⅰ奥利司他ⅰ液，10ml/kg/次×1次/天×2周奥利司他组ⅱ奥利司他ⅱ液，10ml/kg/次×1次/天×2周奥利司他组ⅲ奥利司他ⅲ液，10ml/kg/次×1次/天×2周黄芪多糖组黄芪多糖液，10ml/kg/次×1次/天×2周联合用药组ⅰ混合ⅰ液，10ml/kg/次×1次/天×2周联合用药组ⅱ混合ⅱ液，10ml/kg/次×1次/天×2周联合用药组ⅲ混合ⅲ液，10ml/kg/次×1次/天×2周雷尼替丁组雷尼替丁液，10ml/kg/次×1次/天×2周③指标观察与测定大鼠末次给药后，禁食不禁水24h，乙醚麻醉，打开腹腔，结扎贲门，取胃，沿胃大弯剪开，洗去胃内容物，展开于平板上，用游标卡尺测量每个溃疡的最大长径和最大宽径，将最大长径和最大宽径相乘作为胃溃疡面积(gastriculcerarea，gua)，如有多个溃疡，溃疡面积合并计算。④统计学方法采用spss13.0进行统计分析，正态分布计量资料以均数±标准差(x±s)表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用lsd-t检验。以p＜0.05为差有统计学意义。(3)结果各组大鼠的gua结果如表2所示。表2各组大鼠的gua结果从表2可以看出，在本发明所述的浓度下，奥利司他自身对大鼠实验性溃疡并无显著的改善作用，但却可显著提高黄芪多糖对大鼠实验性溃疡的改善作用。实施例2包含黄芪多糖与奥利司他的胶囊剂的制备取6g奥利司他与60g黄芪多糖，充分混合，加入60g预胶化淀粉与0.8g硬脂富马酸钠，充分混合，灌装胶囊，得100粒胶囊。实施例3包含黄芪多糖与奥利司他的片剂的制备取12g奥利司他与60g黄芪多糖，充分混合，加入40g预胶化淀粉与0.6g硬脂富马酸钠，充分混合，压片，得100粒片。实施例4包含黄芪多糖与奥利司他的颗粒剂的制备取12g奥利司他与4g黄芪多糖，充分混合，加入30g预胶化淀粉与0.5g硬脂富马酸钠，充分混合，分装，得100袋颗粒剂。当前第1页12