本发明涉及一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片及制备方法，属于糖尿病治疗药物技术领域。
背景技术
ii型糖尿病成为日益流行的疾病，其高频率的并发症(如糖尿病足，目盲，肾衰竭等)不仅影响到患者的生活质量，并且有可能导致寿命的缩短。恩格列净（empagliflozin）是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（sglt-2）的抑制剂。sglt-2是主要负责从肾小球滤液中再吸收葡萄糖进入体循环的运输者，通过抑制sglt-2，恩格列净减少了肾对滤过葡萄糖的再吸收，并降低了葡萄糖的肾阈值，从而增加了尿糖的排泄。用于ii型糖尿病成人患者的血糖控制。最初由勃林格殷格翰公司和礼来公司共同研发，已于2014年6月获得欧盟批准，2014年8月获得美国fda批准。
恩格列净的化学名称为：(1s)-1,5-脱水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇。能够直接针对葡萄糖发挥靶向作用，其作用机制不依赖于b细胞功能和胰岛素抵抗。而且，恩格列净在有效性和安全性上具有极大的优势。
但是在实际服用时，由于恩格列净极微溶于水，使得溶出速率降低。而药物的溶出度直接影响药物的吸收，溶出度低造成生物利用度低，影响药物疗效，造成药物的疗效不理想和浪费，而且大剂量服用药物容易产生许多不良反应。常规技术为改善制剂溶出度，会对原料进行微粉化。我们希望通过进一步纳米化提高溶出效果，但实际上，纳米后的恩格列净极易团聚，而且疏水，反而影响了溶出效果。
申请号为201080015987.4的发明专利公开了一种制备恩格列净片剂的方法，该发明通过专门的机械粉碎或气流粉碎设备降低恩格列净原料的粒径以提高其体外溶出速率。但是，要达到该颗粒粒度需要对药物进行微粉化，生产上比较繁琐，生产效率低，无法大规模工业化应用。
申请号为201410810900.2的发明专利公开了恩格列净片及其制备方法和用途，所述恩格列净片包括：包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自恩格列净、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为微晶纤维素。该发明通过控制微晶纤维素在一个合理的范围内，使恩格列净在0.1n盐酸、水等介质中能更好溶出，提高其生物利用度和稳定性。该发明的恩格列净片剂处方和制备工艺虽然简单易行，但是其效果绝大程度上依赖微晶纤维素，而微晶纤维素的制备较为复杂，因此，该发明的成本依旧较高，且溶出度有限，需要进一步的提高。
申请号为201510932515.x的发明专利公开了一种恩格列净片剂及其制备方法，该片剂包括：恩格列净、琥珀酸、羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸、鳄梨油、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、和水。其制备方法为先将恩格列净和琥珀酸混合，加入鳄梨油，研磨，所得混合物与羟丙基-β-环糊精、甲基丙烯酸加至1/5重量份水中，搅拌，过滤，得恩格列净包合物；然后将粘合剂加至剩余重量份水中，搅拌，得粘合剂溶液；最后将恩格列净包合物、填充剂和崩解剂混合，加入粘合剂溶液制粒，整粒、干燥，加入润滑剂，混合，压片，即得。本发明将恩格列净制成包合物后再进一步制成片剂，所得片剂质量稳定、具有良好体外溶出行为，该方法制备的恩格列净片，配料复杂种类多，虽然可以改善恩格列净的溶出，但是，溶出度有限，需要进一步的提高。
技术实现要素：
针对现有恩格列净减小粒径后容易团聚、疏水，影响溶出，其溶出率不高的缺陷，本发明提供一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片及制备方法。
本发明解决的第一个技术问题是提供一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的制备方法。
本发明用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：5～10混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉；
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为300～500w，超声时间为5～15min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散3～5min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为2～5:1；分散剂的加入量为纳米粉重量的5～10%；
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球20～40份，填充剂50～200份，崩解剂5～20份，粘合剂5～20份，润滑剂1～10份。
本发明方法，通过将恩格列净与透明质酸钠研磨至纳米级，以介孔二氧化硅为载体进行纳米组装，使得纳米恩格列净的纳米的外界面充分展露，溶出速度增加；而且克服了纳米化后易团聚的缺陷；同时，采用透明质酸钠辅助纳米恩格列净，其亲水性以及生物相容性使得纳米恩格列净更容易溶出，提高恩格列净利用率。
a步骤主要是将恩格列净磨成纳米粉的过程，其中，需要加入一定比例的透明质酸钠。透明质酸钠为从鸡冠中提取的物质，也可通过乳酸球菌发酵制得，为白色或类白色颗粒或粉末，无臭味，干燥时，氮含量为2.8～4.0%，葡糖醛酸含量为37.0～51.0%。透明质酸钠广泛存在于动物和人体的生理活性物质，在人皮肤、关节滑膜液、脐带、房水及眼玻璃体中均有分布。分子量为500000～730000道尔顿，发明人研究发现，一定量的透明质酸钠能够辅助纳米恩格列净，透明质酸钠的亲水性以及生物相容性与恩格列净相辅相成，在不影响恩格列净药效的前提下，能够使得纳米恩格列净更容易溶出，从而提高恩格列净利用率。
优选的，a步骤中，透明质酸和恩格列净粉末按质量比1:8混合。
a步骤的研磨可以采用现有技术，为了提高恩格列净的溶出，同时最大限度的减少研磨成本，优选的，研磨后的纳米粉的粒度为5～400nm。
b步骤为自组装的过程，将纳米粉与分散剂、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为300～500w，超声时间为5～15min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散3～5min，喷雾干燥得到自组装微球。该步骤主要采用介孔二氧化硅为载体进行自组装。
介孔二氧化硅是一种常见的多孔二氧化硅材料，目前，市场上常见的介孔二氧化硅材料主要由mcm-n系列、sba系列、kit系列、msu系列等。由于介孔二氧化硅具有在一定范围内可连续调节的均一介孔孔径、规则的通道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点，因此，常用作药物的载体。本发明也采用介孔二氧化硅作为载体进行自组装，使得纳米恩格列净的纳米的外界面充分展露，增加溶出速度，并且可以克服纳米化后易团聚的缺陷。
其中，介孔二氧化硅的量对自组装有一定的影响，优选的，b步骤中，纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为4:1；分散剂的加入量为纳米粉重量的8%。
作为优选方案，b步骤中，超声分散的功率为400w，超声时间为10min后加入介孔二氧化硅。
分散剂是一种在分子内同时具有亲油性和亲水性两种相反性质的界面活性剂。可均一分散那些难于溶解于液体的无机，有机颜料的固体及液体颗粒，同时也能防止颗粒的沉降和凝聚，形成安定悬浮液所需的两亲性试剂。本发明采用分散剂来分散恩格列净和透明质酸钠。本领域常用的分散剂均适用于本发明。优选的，b步骤中，所述分散剂为十二烷基硫酸钠。
c步骤为压片的过程，将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片即可。
作为优选方案，c步骤中，按重量份计，自组装微球30份，填充剂100份，崩解剂12份，粘合剂10份，润滑剂6份。
其中，填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂均为常用的药用辅料。
填充剂又名填料、填加剂、填充物。加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料的成本的固体物质。本发明的填充剂的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。优选的，所述填充剂为选自淀粉、甘露醇、山梨醇、滑石粉、磷酸钙中的至少一种。
崩解剂是指能使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现片剂的崩解。除了缓释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加有崩解剂。本发明的崩解剂的作用是消除因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，从而使片剂在水中瓦解。优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的至少一种。
粘合剂是具有粘性的物质，借助其粘性能将几种分离的材料连接在一起。优选的，所述粘合剂为糊精、乳糖中的至少一种。
润滑剂用以降低摩擦副的摩擦阻力、减缓其磨损的润滑介质。优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇中的至少一种。
本发明解决的第二个技术问题是提供一种恩格列净片剂。
本发明恩格列净片剂，采用上述方法制备得到，该片剂采用透明质酸钠辅助纳米恩格列净，以介孔二氧化硅为载体进行纳米组装，再辅以填充剂、崩解剂、粘合剂等压制成片剂，从而增加恩格列净的溶出速度，提高恩格列净利用率。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法，通过将恩格列净与透明质酸钠研磨至纳米级，以介孔二氧化硅为载体进行纳米组装，使得纳米恩格列净的纳米的外界面充分展露，溶出速度增加；而且克服了纳米化后易团聚的缺陷；同时，采用透明质酸钠辅助纳米恩格列净，其亲水性以及生物相容性使得纳米恩格列净更容易溶出，从而提高恩格列净利用率。
本发明方法简单成本低，制备得到的恩格列净片剂，其有效成分溶出速度快，恩格列净利用率高。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述方法思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包含在本发明的范围内。
实施例1
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：5混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉；保证纳米粉的粒度为5～400nm之间。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为300w，超声时间为15min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散5min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为2:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的10%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球20份，填充剂50份，崩解剂5份，粘合剂5份，润滑剂10份；其中，所述填充剂为选自淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为硬脂酸镁。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
实施例2
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：10混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉；保证纳米粉的粒度为5～400nm之间。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为500w，超声时间为5min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散3min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为5:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的5%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球40份，填充剂200份，崩解剂20份，粘合剂20份，润滑剂1份；其中，所述填充剂为选自甘露醇；所述崩解剂为交联聚维酮中；所述粘合剂为乳糖；所述润滑剂为硬脂酸钙。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
实施例3
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：6混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为250w，超声时间为8min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散4min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为4:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的6%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球25份，填充剂80份，崩解剂8份，粘合剂14份，润滑剂8份；其中，所述填充剂为选自山梨醇；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为硬脂酸镁。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
实施例4
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：9混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉；保证纳米粉的粒度为5～400nm之间。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为350w，超声时间为11min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散4min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为2.5:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的9%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球35份，填充剂180份，崩解剂18份，粘合剂8份，润滑剂3份；其中，所述填充剂为选滑石粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为硬脂酸。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
实施例5
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：7混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为400w，超声时间为12min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散4min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为3.5:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的7%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球28份，填充剂120份，崩解剂12份，粘合剂14份，润滑剂6份；其中，所述填充剂为选自磷酸钙；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为聚乙二醇。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
实施例6
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将透明质酸钠和恩格列净粉末按质量比1：8混合均匀，然后置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉；保证纳米粉的粒度为5～400nm之间。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为400w，超声时间为10min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散4min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为4:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的8%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球30份，填充剂100份，崩解剂12份，粘合剂10份，润滑剂6份；其中，所述填充剂为选自淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为硬脂酸镁。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
对比例1
一种用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，采用如下方法制备得到：
a、研磨：将恩格列净粉末置于研磨机中研磨，研磨至纳米级，得到纳米粉；保证纳米粉的粒度为5～400nm之间。
b、制备自组装微球：将纳米粉与分散剂十二烷基硫酸钠、蒸馏水混合，得到纳米胶状物；采用超声分散，功率为400w，超声时间为10min；然后加入介孔二氧化硅，继续超声分散4min，喷雾干燥得到自组装微球；其中，保证纳米粉与介孔二氧化硅的质量比为4:1；分散剂十二烷基硫酸钠的加入量为纳米粉重量的8%。
c、压片：将自组装微球与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀，压制成片，得到用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片，其中，按重量份计，自组装微球30份，填充剂100份，崩解剂12份，粘合剂10份，润滑剂6份；其中，所述填充剂为选自淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为糊精；所述润滑剂为硬脂酸镁。
对比例1为采用透明质酸钠辅助恩格列净研磨分散,影响溶出效率。
按照2010版中国药典二部规定的方法，取该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片6片，置于250ml烧杯中，加入约20℃的水100ml，震荡，测得分散时限，其结果见表1。
按照2010版中国药典二部规定的溶出度测定法，进行该用于糖尿病的纳米组装恩格列净药片的溶出度测定实验，采用紫外可见分光光度法测定每片溶出量，计算其溶出率，结果见表2。
表1
表2